Способ многоточечной 3-D тонкоигольной аспирационной биопсии в картированном сторожевом лимфатическом узле у больных раком молочной железы Российский патент 2025 года по МПК A61B8/08 A61B10/02 

Изобретение относится к медицине, а именно к диагностике, в частности к предоперационной лучевой диагностике сторожевых лимфатических узлов (СЛУ) у больных раком молочной железы.

На сегодняшний день деэскалация хирургического лечения вошла в рутинную хирургическую практику, где одной из проблем, при отказе от рутинных лимфодиссекций, является точность диагностики поражения регионарных лимфоузлов.

Концепция биопсии сторожевого лимфатического узла (БСЛУ) основывается на предположении об определённой последовательности метастатического распространения в регионарные лимфатические узлы и анатомических особенностях лимфатического оттока от того или иного органа. БСЛУ является золотым стандартом диагностики, позволяющая сократить количество удаляемых лимфатических узлов и снизить количество послеоперационных осложнений, таких как лимфедема, нарушение двигательной активности, чувствительности верхней конечности.

В настоящее время показаниями БСЛУ при инвазивном РМЖ являются T_0-3N₀ (после точной оценки ЛУ с помощью ультразвукового исследования (УЗИ) с/без пункции и цитологического исследования), а также, опционально, DCIS.

Основой БСЛУ является контрастирование лимфооттока: с использованием радиоизотопа (99mTc) или контраста, например индоцианин зеленый (ICG), суперпарамагнитный оксид железа (SPIO) и микропузырьки (CEUS).

В последние годы ультразвуковое исследование с контрастным усилением с использованием микропузырьков сочетает все плюсы УЗИ. Ультразвуковое исследование, усиленное контрастом (далее КУУЗИ), подразумевает использование контрастного препарата и ультразвукового аппарата со специальным режимом. Динамические изображения, полученные во время исследования, способствуют определению локализации сторожевого лимфатического узла, по аналогии с предыдущими методами. Это неионизирующий метод, он безопасен, у него практически нулевая частота анафилактических реакций, нет нефротоксического эффекта, может использоваться для пациентов с аллергией на йод. Контрастирующий препарат при таком исследовании полностью выводится из организма через дыхательные пути в течение 15 минут. Пузырьки колеблются при воздействии ультразвукового луча (они сжимаются под действием положительного давления, создаваемого ультразвуковыми волнами, и они расширяются в фазе отрицательного давления). Сжатие газа больше, чем расширение, которое создает нелинейный отклик (эхо). Это сильно влияет на обратное рассеяние ультразвука и увеличивает контраст сосудов аналогично внутривенным контрастным веществам, используемым в КТ и МРТ. Таким образом, КУУЗИ позволяет выявить сторожевые лимфатические узлы и выполнить их тонкоигольную аспирационную биопсию (ТАБ) на этапе диагностики.

Согласно недавним исследованиям, 7,8-16,2% пациенток с метастазами в подмышечные лимфатические узлы были успешно диагностированы до операции с помощью ТАБ под УЗИ навигацией. В ряде недавних исследований, таких как BOOG 2013-08, NCT 01821768 и SOUND, пациентки с диагностированным раком молочной железы и отрицательными результатами УЗИ/ТАБ были случайным образом распределены на БСЛУ и ее отсутствие. В результате у пациенток с отрицательным результатом ТАБ подозрительных лимфатических узлов под УЗИ навигацией рекомендована БСЛУ. С целью оценки эффективности методов предоперационной диагностики N статуса в Китае выполнено проспективное исследование, определившее чувствительность, специфичность и точность УЗИ аксиллярной зоны и ТАБ у пациенток с ранним раком молочной железы. Из 214 больных ранним раком молочной железы у 93 пациенток была I стадия, у 121 – II стадия соответственно. У 44,4% (76 из 171) пациенток с инвазивной протоковой карциномой были пораженные лимфатические узлы. При морфологическом исследовании у 76 из 214 пациентов (35,5%) были обнаружены метастазы в подмышечные лимфатические узлы. Чувствительность и специфичность УЗИ аксилярных зон у пациенток с морфологически пораженными и не пораженными лимфатическими узлами составила 59,2% (45/76) и 78,3% (108/138) соответственно. ТАБ с УЗИ навигацией выявила 32 пациентки с положительными метастазами в лимфатические узлы и повысила чувствительность и специфичность до 71,1% (32/45) и 100,0% (30/30) соответственно. В сочетании с ТАБ положительная и отрицательная прогностическая ценность УЗИ составила 100,0% (32/32) и 69,8% (30/43) соответственно. Таким образом, УЗИ аксиллярных зон в комбинации с ТАБ имеет высокую точность и удовлетворительный результат, однако в сочетании с КУУЗИ повышается прицельность диагностики поражения регионарных лимфатических узлов, что в свою очередь позволит избежать БСЛУ у значительного числа пациенток.

Помимо метода выполнения исследования СЛУ большое значение имеет микроанатомическое расположение метастатических отложений внутри каждого сторожевого узла. Лимфа попадает сначала в подкапсульный синус, затем в синусы коркового и мозгового вещества и, наконец, в воротный синус. Из воротного синуса берут начало выносящие лимфатические сосуды. Существует четыре типа распределения опухолевых клеток внутри СЛУ: субкапсулярное, комбинированное субкапсулярно-паренхиматозное, паренхиматозное и обширное. Обширное поражение СЛУ представляет собой их отложение >5 мм в диаметре (Фиг. 1).

Задачей изобретения является разработка способа многоточечной 3-D тонкоигольной аспирационной биопсии в картированном сторожевом лимфатическом узле.

Особенностью заявляемого способа является то, что после обезболивания внутрикожно периареолярно вводят 1 мл суспензии Sonovue, после чего, в положении пациентки лежа, датчик УЗИ перемещают снизу вверх – от образования в молочной железе до аксиллярной области, в В-режиме визуализируют лимфатический узел и на 2-3 минуте, после введения контрастного препарата, в режиме контрастирования регистрируют появление микропузырьков в лимфатическом узле в виде усиления рисунка, определяют сторожевой лимфатический узел и выполняют его тонкоигольную аспирационную биопсию: вводят 5 мл шприц в направлениях, как на фиг. 2, и производят взятие биопсийного материала.

Предложенный способ позволит избежать выполнения биопсии сторожевого лимфатического узла путем повышения вероятности выявления метастатически пораженных лимфатических узлов.

Изобретение поясняется подробным описанием, примерами и фигурами, на которых изображено:

Фиг. 1 – разновидности расположения метастатических клеток в сторожевом лимфатическом узле: а) субкапсулярное; б) субкапсулярное и паренхимальное; в) паренхимальное; г) обширное.

Фиг. 2 – многоточечная 3-D тонкоигольная аспирационная биопсия сторожевого лимфатического узла: а – перпендикулярная линия; б – продольная; в – под углом 90°.

Фиг. 3 – фотоиллюстрация внутрикожного введения контрастного усиления в периареолярную область молочной железы.

Фиг. 4 – УЗИ пациентки А., картина сторожевого лимфатического узла справа: а) режим контрастного усиления, нет патологического накопления контрастного препарата; б) В-режим: архитектоника лимфатического узла сохранена.

Фиг. 5 – Микроскопическая картина цитологического препарата сторожевого лимфатического узла справа; лимфоидные элементы разной степени зрелости, эритроциты.

Фиг. 6 – УЗИ пациентки С., картина сторожевого лимфатического узла справа: а) режим контрастного усиления, отмечается накопление патологического контрастного препарата по корковому слою; б) В-режим: архитектоника лимфатического узла изменена, отмечается разряжение ткани медуллярного слоя лимфатического узла.

Фиг. 7 – Микроскопическая картина цитологического препарата сторожевого лимфатического узла справа. Среди эритроцитов, лимфоидных элементов скопления клеток умеренного дифференциированного аденогенного рака.

Фиг. 8 – фотоиллюстрация макроскипичекой картины сторожевого лимфатического узла на разрезе, диаметром 0,5 см.

Способ осуществляют следующим образом.

Для выполнения 3-D тонкоигольной аспирационной биопсии сторожевого лимфатического узла применяют ультразвуковое исследование с контрастным усилением на аппарате Panasonic.

Приготавливают суспензию для инъекций 8 мкл/мл: разводят лиофилизат фл. 25 мг в комплектации с растворителем. Суспензию микропузырьков готовят перед применением путем добавления к содержимому флакона через пробку 5 мл растворителя CEUS. После чего флакон осторожно встряхивают до тех пор, пока лиофилизат полностью не растворится.

Введение осуществляют поэтапно: в периареолярную область, сначала внутрикожно вводят 1 мл 0,75% раствора ропивакаина с целью обезболивания, после чего, также внутрикожно, производят введение 1 мл (5 мг/мл) суспензии Sonovue (Фиг. 3).

В положении пациентки лежа датчик УЗИ перемещают снизу вверх (от образования в молочной железе до аксиллярной области). На аппарате Philips Epiq 7G линейным датчиком L 12-5 в В-режиме визуализируют лимфатический узел. После введения контрастного усиления на 3-й минуте в режиме контрастирования регистрируют появление микропузырьков в лимфатическом узле в виде усиления рисунка. Оценку рисунка осуществляют без учета количественных параметров контрастирования (анализы кривых, время поступления). Производят сравнение поступления и вымывания контрастного вещества в лимфатическом узле относительно окружающих тканей (не измененная подкожно-жировая клетчатка). При оценке рисунка учитывают следующие критерии: однородность контрастирования, интенсивность контрастирования относительно окружающих тканей, время поступления контраста в кортикальный слой и время вымывания контраста из ворот лимфатического узла.

В соответствии с различными особенностями перфузии СЛУ их визуализация методом усиленного ультразвукового контрастирования подразделяют на следующие четыре типа:

Тип 1 – общее равномерное усиление;

Тип 2 – неравномерное усиление со смесью высокого и низкого усиления;

Тип 3 – периферическое полное или неполное кольцевое усиление с усилением нижнего полюса или без него;

Тип 4 – отсутствие усиление или слабое усиление узла, связанного с лимфатическим сосудом.

Среди них СЛУ 1-го типа считается отрицательным узлом (N0), тогда как остальные три типа СЛУ метастатически пораженными лимфатическими узлами (N+).

На коже пациентки, согласно визуализированной сосудистой картине по данным КУУЗИ, по заданным под оптическим датчиком координатам, определяют сторожевой лимфатический узел, выполняют его тонкоигольную аспирационную биопсию. При этом 5 мл шприц располагают перпендикулярно и под углом 90°, а также горизонтально параллельно коже молочной железы к СЛУ и производят взятие биопсийного материала.

Клинические примеры

Пример 1

Пациентка А., 45 лет, C50.8 Рак правой молочной железы IIA ст., сТ2(m)N0M0G2, yсT1aN0M0(PR). Люминальный тип B, Her/2neu-позитивный. Состояние после неоадъювантной химиотерапии (НАХТ).

Из анамнеза известно, что в марте 2024 года обнаружила образование в правой молочной железе. Обратилась в поликлинику по месту жительства (г. Долгопрудный). Выполнена маммография, УЗИ молочных желез, по результатам которых в правой молочной железе выявлено 2 солидных образования размерами до 15 мм и 22 мм. Заподозрено злокачественное новообразование.

Выполнена трепан-биопсия из обоих узлов, по результатам которой выявлен инвазивный протоковый рак молочной железы II степени злокачественности.

Самостоятельно обратилась в МНИОИ им. П.А. Герцена для дообследования и выработки тактики лечения. Морфологический материал пересмотрен. Согласно пересмотру подтвержден инвазивный протоковый рак молочной железы II степени злокачественности.

Иммунногистохимическое заключение: Люминальный тип B, Her/2neu-позитивный. Комплексно дообследована в объеме: сцинтиграфия костей скелета, КТ органов грудной клетки, брюшной полости, малого таза с в/в контрастированием, УЗИ молочных желез и регионарных лимфатических узлов (подмышечные, подключичные, надключичные, парастернальные), МРТ головного мозга с в/в контрастированием. Данных за поражение лимфатических узлов, другую очаговую патологию не получено.

На онкологическом консилиуме рекомендовано на I этапе проведение НАХТ по схеме 6DC + Трастузумаб + Пертузумаб (Доцетаксел 75 мг/м² в/в в 1-й день 1 раз в 3 нед. + карбоплатин AUC6 в/в в 1-й день 1 раз в 3 нед. + трастузумаб 6 мг/кг (нагрузочная доза 8 мг/кг) в/в в 1-й день 1 раз в 3 нед. + пертузумаб 420 мг (нагрузочная доза 840 мг) в/в в 1-й день 1 раз в 3 нед).

Рекомендованный объем химиотерапевтического лечения проведен полностью с 20.05.2024 по 28.08.2024 г. с частичным ответом по данным повторного комплексного обследования в виде исчезновения одного опухолевого узла в молочной железе (ранее 15 мм), уменьшения размеров другого опухолевого узла до 4 мм (ранее 22 мм). Данных за вторично измененные лимфатические узлы не получено.

На II этапе рекомендовано проведение хирургического лечения в объеме мастэктомии справа с определением «сторожевого» лимфатического узла.

Для проведения КУУЗИ за 1 день до операции готовили суспензию CEUS по описанной методике. Далее в периареолярную область правой молочной железы со стороны верхне-наружного квадранта внутрикожно вводили 1 мл 0,75% раствора ропивакаина, с целью обезболивания, после чего, также внутрикожно, производилось введение 1 мл (5 мг/мл) суспензии CEUS. С помощью контрастного усиления в режиме контрастирования в подмышечной области через 3 минуты визуализирован 1 сторожевой лимфатический узел (Фиг. 4 а, б). По данным КУУЗИ, по заданным под оптическим датчиком координатам, определив сторожевой лимфатический узел, выполнена его тонкоигольная аспирационная биопсия в трёх плоскостях. При этом 5мл шприц располагали перпендикулярно и под углом 90°, а также горизонтально параллельно коже молочной железы к сторожевому лимфатическому узлу.

По данным цитологического заключения: выявлена гиперплазия лимфоидной ткани (Фиг. 5). Атипичные клетки в полученном материале не обнаружены. Во время операции проведено определение «сторожевого» лимфатического узла радиоизотопным методом. С помощью датчика Gamma Finder (Германия) в аксиллярной области выявлен 1 сторожевой лимфатический узел. После удаления направлен на срочное цитологическое исследование. В лимфатическом узле, на разрезе, выявлена постбиопсийная гематома. Согласно срочному цитологическому исследованию – без атипичных клеток. Объем хирургического вмешательства в подмышечной области был ограничен 1 «сторожевым» лимфатическим узлом. При плановом морфологическом исследовании в лимфатическом узле признаков опухолевого роста не обнаружено. Подтверждались явления липоматоза и гистиоцитоза синусов.

Пример 2

Пациентка С., 42 г., C50.4 Рак правой молочной железы IA ст., сT1сN0M0G2. Люминальный тип B, Her/2neu-негативный.

Из анамнеза известно, что в августе 2024 года обнаружила образование в правой молочной железе. Обратилась в поликлинику по месту жительства (г. Дмитров). Выполнена маммография, УЗИ молочных желез, по результатам которых в правой молочной железе выявлено солидное образование размерами до 18 мм. Заподозрено злокачественное новообразование. Выполнена трепан-биопсия, по результатам которой выявлен инвазивный протоковый рак молочной железы II степени злокачественности. Самостоятельно обратилась в МНИОИ им. П.А. Герцена для дообследования и выработки тактики лечения. Морфологический материал пересмотрен. Согласно пересмотру подтвержден инвазивный протоковый рак молочной железы II степени злокачественности.

Иммунногистохимическое заключение: Люминальный тип B, Her/2neu-негативный. Комплексно дообследована в объеме: сцинтиграфия костей скелета, КТ органов грудной клетки, брюшной полости, малого таза с в/в контрастированием, УЗИ молочных желез и регионарных лимфатических узлов (подмышечные, подключичные, надключичные, парастернальные), МРТ головного мозга с в/в контрастированием. Данных за поражение лимфатических узлов, другую очаговую патологию не получено.

На онкологическом консилиуме рекомендовано на I этапе проведение хирургического лечения в объеме резекции правой молочной железы с определением «сторожевого» лимфатическрого узла. Методика КУУЗИ выполнялась на аппарате Panasonic за 1 день до операции тем же специалистом ультразвуковой диагностики, что и в рамках комплексного обследования. Суспензию CEUS готовили по описанной методике.

Далее в периареолярную область правой молочной железы со стороны границы нижних квадрантов внутрикожно вводили 1 мл 0,75% раствора ропивакаина, с целью обезболивания, после чего, также внутрикожно производилось введение 1 мл (5 мг/мл) суспензии CEUS. С помощью контрастного усиления в режиме контрастирования в подмышечной области через 3 минуты визуализирован 1 сторожевой лимфатический узел (Фиг. 6 а, б). По данным КУУЗИ, по заданным под оптическим датчиком координатам, определив сторожевой лимфатический узел, выполнена его тонкоигольная аспирационная биопсия в трёх плоскостях. При этом 5 мл шприц располагали перпендикулярно и под углом 90, а также горизонтально параллельно коже молочной железы к сторожевому лимфатическому узлу. По данным цитологического заключения: выявлен метастаз умереннодифференцированного аденогенного рака (Фиг. 7).

Во время операции проведено определение «сторожевого» лимфатического узла радиоизотопным методом. С помощью датчика Gamma Finder (Германия) в аксиллярной области выявлен 1 сторожевой лимфатический узел. После удаления направлен на срочное цитологическое исследование. В лимфатическом узле, на разрезе, выявлена постбиопсийная гематома. Согласно срочному цитологическому исследованию – подтверждено наличие атипичных клеток. Объем хирургического вмешательства в подмышечной области был расширен до подмышечно-подлопаточной лимфодиссекции.

При плановом морфологическом исследовании в сторожевом лимфатическом узле выявлен макрометастаз рака молочной железы диаметром 3 мм без инвазии капсулы лимфатического узла, по структуре аналогичного опухолевому узлу в секторе правой молочной железы (Фиг. 8). В 1 из 12 лимфатических узлов подмышечно-подлопаточной клетчатки выявлен макрометастаз аналогичного рака молочной железы диаметром 2,5 мм, без инвазии капсулы лимфатического узла.

На онкологическом консилиуме в связи с поражением 2 из 13 регионарных лимфатических узлов пациентке рекомендовано проведение дистанционной лучевой терапии на область резецированной правой молочной железы и зоны регионарного лимфооттока.

Предложенный способ позволил на диагностическом этапе точно определить вовлеченность регионарных лимфатических узлов. В результате было выполнено прецизионное исследование сторожевого лимфатического узла методом контрастно усиленного ультразвукового исследования и его 3-х мерная тонкоигольная аспирационная биопсия.

Данный способ позволяет выявить сторожевые лимфатические узлы на дооперационном этапе, максимально повысить вероятность выявления метастатически пораженных лимфатических узлов и избежать выполнения биопсии сторожевого лимфатического узла, таким образом, сократить время оперативного вмешательства, длительность анестезиологического пособия и избежать возможные осложнения у пациента.

Изобретение относится к медицине, а именно к предоперационной лучевой диагностике, и может быть использовано для многоточечной 3-D тонкоигольной аспирационной биопсии сторожевых лимфатических узлов (СЛУ) у больных раком молочной железы. После обезболивания внутрикожно периареолярно вводят 1 мл суспензии Sonovue. После чего, в положении пациентки лежа, датчик УЗИ перемещают снизу вверх - от образования в молочной железе до аксиллярной области. В В-режиме визуализируют лимфатический узел и на 2-3 минуте, после введения контрастного препарата, в режиме контрастирования регистрируют появление микропузырьков в лимфатическом узле в виде усиления рисунка. Определяют сторожевой лимфатический узел и выполняют его тонкоигольную аспирационную биопсию: вводят 5 мл шприц в направлениях, как на фиг. 2, и производят взятие биопсийного материала. Способ позволяет избежать выполнения биопсии сторожевого лимфатического узла путем повышения вероятности выявления метастатически пораженных лимфатических узлов за счёт усиленного ультразвукового контрастирования. 8 ил., 2 пр.

Способ многоточечной 3-D тонкоигольной аспирационной биопсии в картированном сторожевом лимфатическом узле у больных раком молочной железы, включающий ультразвуковое исследование с контрастным усилением, отличающийся тем, что после обезболивания внутрикожно периареолярно вводят 1 мл суспензии Sonovue, после чего, в положении пациентки лежа, датчик УЗИ перемещают снизу вверх - от образования в молочной железе до аксиллярной области, в В-режиме визуализируют лимфатический узел и на 2-3 минуте, после введения контрастного препарата, в режиме контрастирования регистрируют появление микропузырьков в лимфатическом узле в виде усиления рисунка, определяют сторожевой лимфатический узел и выполняют его тонкоигольную аспирационную биопсию: вводят 5 мл шприц в направлениях, как на фиг. 2, и производят взятие биопсийного материала.