ЛЕЧЕНИЕ БОЯЗНИ ПУБЛИЧНОГО ВЫСТУПЛЕНИЯ АГОНИСТОМ АЛЬФА-7 НИКОТИНОВОГО АЦЕТИЛХОЛИНОВОГО РЕЦЕПТОРА Российский патент 2025 года по МПК A61K31/439 A61K9/10 A61P25/22 

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

Данная патентная заявка испрашивает приоритет для Предварительной патентной заявки США №63/118,121, поданной 25 ноября 2020 г., Предварительной патентной заявки США №63/118,132, поданной 25 ноября 2020 г., и Предварительной патентной заявки США №63/158,449, поданной 9 марта 2021 г.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Изобретение касается способа лечения боязни публичного выступления (PSA), включая боязнь публичного выступления, представляющую симптом социального тревожного расстройства (SAD) или социального тревожного расстройства подтипа, касающегося только выступления (SAD-PO), или связанную с ними. Изобретение, в частности, касается способа лечения страха, связанного с публичным произнесением речи или выступлением, как описано авторами, с применением агониста альфа-7 никотинового ацетилхолинового рецептора (α7 nAChR), в частности (R)-3-(6-р-толил-пиридин-3-илокси)-1-аза-бицикло[2.2.2]октана.

Боязнь публичного выступления (PSA), также известная как боязнь выступления на публике, классифицируется в выпущенном Американской психиатрической ассоциации «Руководстве по диагностике и статистике психических расстройств, 5-е издание» (DSM-5) (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 5^th edition (DSM-5)) (2013) как социальное тревожное расстройство (SAD). Согласно сообщениям, распространенность PSA достигает показателя от 15% до 30% от общего населения, причем до 10% людей с наличием PSA сообщают, что это состояние влияет на их повседневную деятельность, включая работу и образование (Vickram Tejwani, MD, et al., Public Speaking Anxiety in Graduate Medical Education - A Matter of Interpersonal and Communication Skills?, Journal of Graduate Medical Education, p. 111 (Feb. 01, 2016)).

Социальное тревожное расстройство (SAD), включая PSA, характеризуется чрезмерным страхом, дискомфортом и чувством неловкости в различных социальных ситуациях, включая, например, выступление перед другими и произнесение речи. SAD является хроническим состоянием с типичным началом в позднем детском и раннем подростковом возрасте, и оно часто бывает связано с последующим нарастанием сопутствующих проблем, касающихся психического здоровья, таких как большая депрессия расстройство, вызываемое употреблением психоактивных веществ. SAD представляет собой многофакторное заболевание с факторами внешней среды и генетическими факторами, а также с их взаимодействием. Генерализованное SAD является особенно тяжелой формой SAD, включающей всеохватывающую боязнь социальных ситуаций. Социальное тревожное расстройство, связанное только с выступлением (SAD-PO), указывает на SAD на основе критериев согласно Диагностическому и статистическому руководству по психическим расстройствам 5-го издания (DSM-5) (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 5^th edition (DSM-5)). Этот конкретный тип SAD, как правило, не связан с сопутствующими психиатрическими состояниями или врожденным поведенческим подавлением и обычно имеет более позднее начало. SAD-PO возникает при более узких обстоятельствах, то есть, тогда, когда страдающий от расстройства должен выступать перед публикой. PSA и его симптомы могут возникать у субъектов, отвечающих диагностическим критериям SAD, SAD-PO, как SAD, так и SAD-PO, или ни SAD, ни SAD-PO.

Применяют шкалу боязни публичного выступления (PSAS) для оценки трехкомпонентной модели боязни. PSAS состоит из семнадцати пунктов в трех подшкалах: 1) когнитивной (восемь пунктов), 2) поведенческой (четыре пункта) и 3) физиологической (пять пунктов). Каждый пункт имеет показатель в баллах от 1 ("полное отсутствие") до 5 ("чрезвычайный"), причем пять пунктов на шкале имеют обратный код. Общий балл PSAS может составлять от 17 до 85 и считается высоконадежной и всеохватывающей мерой оценки боязни публичного выступления.

Симптомы PSA, SAD и SAD-PO могут включать физиологические биомаркеры, связанные с острой реакцией на стресс, такой как повышение частоты сердцебиений, кровяного давления, температуры тела или повышенная потливость, и другие физические, когнитивные и эмоциональные симптомы, например, дрожь или тремор, покраснение, ускоренное или затрудненное дыхание, головокружение, тошнота, беспокойство, мышечное напряжение, нарушения сна, чрезмерная руминация или беспокойство, трудности с концентрацией за пределами того, что вызывает боязнь, ощущение опустошенности сознания, боязнь принятия решения, боязнь совершения ошибки, боязнь нарушения душевного равновесия, боязнь ситуации, когда люди смотрят на больного, боязнь определенных ситуаций, например, заказа в ресторане или выступления с речью перед толпой, вступление в негативный внутренний диалог с самим собой и другие симптомы, известные специалистам в данной области. Эмоциональные, когнитивные и физические симптомы часто ведут субъектов, страдающих от такой боязни, к изменению своего поведения, включая отказ от приглашений, тяготение к знакомым людям в групповых ситуациях и избегание ситуаций, событий или обстоятельств, которые вызывают у них боязнь. Симптомы часто могут проявляться в боязни публичного выступления или попадания в ситуации, в которых субъект должен оказываться лицом к лицу с другими людьми. Субъекты, страдающие от PSA, SAD и SAD-PO, также могут быть подвержены риску развития нездоровых механизмов психологической адаптации, включая употребление наркотиков и алкоголя в качестве средств расслабления в провоцирующих боязнь ситуациях.

Применяемые в настоящее время способы лечения от SAD и SAD-PO включают психологическую и фармакологическую терапию и их комбинацию. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (SSRI) пароксетин, сертралин и флувоксамин и ингибитор обратного захвата серотонина-норэпинефрина (SNRI) венлафаксин были утверждены Управлением США по надзору за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств (FDA) для лечения SAD в США. Другие медикаментозные средства, включая ингибиторы моноаминоксидазы (MAOI) и бензодиазепины (BZD), продемонстрировали свою эффективность в плацебо-контролируемых клинических исследованиях с малым объемом выборки. SSRI повышают синаптический уровень серотонина и считаются средствами терапии первого ряда при SAD, но с медленным началом действия. Кроме того, приблизительно у 40% пациентов, которых лечили с применением SSRI, отмечалась половая дисфункция, связанная с применением SSRI. BZD являются положительными на гамма-аминомасляную кислоту (ГАМК-положительными) аллостерическими модуляторами с неблагоприятными эффектами, такими как сонливость, нарушения памяти, успокоение и потенциал злоупотребления. Кроме того, сохраняются высокие показатели частичного ответа и низкие показатели долговременной ремиссии.

Многие пациенты с SAD, включая SAD-PO, испытывают значительное расстройство лишь в нечастых случаях (например, при публичных выступлениях или общественных мероприятиях), или психологическая и фармакологическая терапия лишь частично является для них благоприятной. Таким образом, существует неудовлетворенная медицинская потребность в более эффективных анксиолитических средствах с улучшенными профилями безопасности, включая те, которые могут быть использованы по мере необходимости, например, для лечения боязни публичного произнесения речи или выступления у пациентов с наличием или отсутствием диагностированного SAD или SAD-PO.

Альфа-7 никотиновый ацетилхолиновый рецептор (α7-nAChR) является лиганд-управляемым ионным каналом и участвует во многих физиологических и патологических процессах. Уникальной особенностью α7-nAChR является высокая проницаемость Са²⁺ и быстрая десенсибилизация. Рецептор α7-nAChR на высоком уровне экспрессируется в нервной системе, особенно на участках, вовлеченных в познание и память, и его дисфункция связана с несколькими нервно-психиатрическими и неврологическими нарушениями, включая шизофрению и болезнь Альцгеймера (AD).

Соединение (R)-3-(6-р-толил-пиридин-3-илокси)-1-аза-бицикло[2.2.2]октан, показанное ниже:

является сильным и селективным агонистом α7 nAChR, раскрываемым в Патенте США 7,579,362. Соединение также известно как (R)-3-((6-(р-толил)пиридин-3-ил)окси)хинуклидин, AQW-051, VQW-765 и, согласно наименованию ИЮПАК (IUPAC), (3R)-3-{[6-(4-метилфенил)пиридин-3-ил]окси}-1-азабицикло[2.2.2]октан. VQW-765 имеет молекулярную массу 294,39 г/моль, константу диссоциации pKa (прогнозируемую) 9,09±0,33 и показатель LogP (прогнозируемый) 3,447±0,402. Фармацевтически приемлемые кислые аддитивные соли (R)-3-(6-р-толил-пиридин-3-илокси)-1-аза-бицикло[2.2.2]октана, в частности, монофумаратная соль, раскрываются в Патенте США 9,365,565.

В документе US 7,579,362 описывается VQW-765 как агонист α7 nAChR, применяемый для профилактики и лечения психотических нарушений, таких как шизофрения, мания, депрессия и боязнь, и для профилактики и лечения нейродегенеративных нарушений, таких как старческая деменция, болезнь Альцгеймера и другие связанные с умственным расстройством нарушения, такие как синдром дефицита внимания при гиперактивности (СДВГ); болезнь Паркинсона, хорея Гентингтона, амиотрофический латеральный склероз, рассеянный склероз, эпилепсия, конвульсии, синдром Туретта, ОКР (обсессивно-компульсивное расстройство), невропатическая, послеоперационная и воспалительная боль, фантомная боль в ампутированных конечностях, познание, прекращение курения, дефицит и дисфункция памяти, дефицит научения, панические расстройства, нарколепсия, ноцицепция, СПИД-деменция, старческая деменция, аутизм, поздняя дискинезия, социофобия, псевдодеменция.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Первый аспект раскрытия изобретения обеспечивает способ лечения субъекта, страдающего от боязни публичного выступления или ее симптома, причем способ включает: введение субъекту (R)-3-(6-р-толил-пиридин-3-илокси)-1-аза-бицикло[2.2.2]октана или его фармацевтически приемлемой соли в дозе, эффективной для лечения боязни публичного выступления или ее симптома. В некоторый вариантах осуществления субъект может страдать от боязни публичного выступления, представляющей симптом социального тревожного расстройства (SAD) или SAD, касающегося только выступления (SAD-PO), и с наличием или отсутствием диагностированного SAD или SAD-PO.

Второй аспект раскрытия изобретения обеспечивает способ лечения социального тревожного расстройства (SAD) или его симптома у субъекта, причем способ включает: введение субъекту (R)-3-(6-р-толил-пиридин-3-илокси)-1-аза-бицикло[2.2.2]октан или его фармацевтически приемлемой соли в дозе, эффективной для лечения SAD или его симптома. Субъект в некоторых вариантах осуществления может страдать от социального тревожного расстройства подтипа, касающегося только выступления (SAD-PO), и с наличием или отсутствием диагностированного SAD или SAD-PO.

Третий аспект раскрытия изобретения обеспечивает способ профилактики проявления одного или нескольких симптомов боязни публичного выступления у субъекта. В соответствии с этим аспектом, способ может включать введение субъекту соединения перед возникновением ситуации, такой как, например, публичное произнесение речи или публичное выступление, которое может спровоцировать или вызвать боязнь или один или несколько симптомов боязни. Соединение может быть (R)-3-(6-р-толил-пиридин-3-илокси)-1-аза-бицикло[2.2.2]октаном или его фармацевтически приемлемой солью, и его вводят в дозе, эффективной для предотвращения такого проявления.

Четвертый аспект раскрытия изобретения обеспечивает соединение, которым является (R)-3-(6-р-толил-пиридин-3-илокси)-1-аза-бицикло[2.2.2]октан или его фармацевтически приемлемая соль, для применения в лечении боязни публичного выступления или ее симптома. В разных вариантах осуществления субъект может страдать от боязни публичного выступления, представляющей симптом социального тревожного расстройства (SAD) или SAD, касающегося только выступления (SAD-PO), и с наличием или отсутствием диагностированного SAD или SAD-PO.

Пятый аспект раскрытия изобретения обеспечивает соединение, которым является (R)-3-(6-р-толил-пиридин-3-илокси)-1-аза-бицикло[2.2.2]октан или его фармацевтически приемлемая соль, для применения в лечении социального тревожного расстройства (SAD) или его симптома. Субъект в некоторых вариантах осуществления может страдать от социального тревожного расстройства подтипа, касающегося только выступления (SAD-PO), и с наличием или отсутствием диагностированного SAD или SAD-PO.

Шестой аспект раскрытия изобретения обеспечивает фармацевтическую композицию, включающую соединение, которым является (R)-3-(6-р-толил-пиридин-3-илокси)-1-аза-бицикло[2.2.2]октан или его фармацевтически приемлемая соль, для применения в лечении боязни публичного выступления или его симптома. В разных вариантах осуществления субъект может страдать от боязни публичного выступления, представляющей симптом социального тревожного расстройства (SAD) или SAD, касающегося только выступления (SAD-PO), и с наличием или отсутствием диагностированного SAD или SAD-PO.

Седьмой аспект раскрытия изобретения обеспечивает фармацевтическую композицию, которой является (R)-3-(6-р-толил-пиридин-3-илокси)-1-аза-бицикло[2.2.2]октан или его фармацевтически приемлемая соль, для применения в лечении социального тревожного расстройства или его симптома. Субъект в некоторых вариантах осуществления может страдать от социального тревожного расстройства подтипа, касающегося только выступления (SAD-PO), и с наличием или отсутствием диагностированного SAD или SAD-PO.

Восьмой аспект раскрытия изобретения обеспечивает соединение, которым является (R)-3-(6-р-толил-пиридин-3-илокси)-1-аза-бицикло[2.2.2]октан или его фармацевтически приемлемая соль, для применения в производстве фармацевтической композиции, включающей соединение для применения в лечении боязни публичного выступления. В разных вариантах осуществления субъект может страдать от боязни публичного выступления, представляющей симптом социального тревожного расстройства (SAD) или SAD, касающегося только выступления (SAD-PO), и с наличием или отсутствием диагностированного SAD или SAD-PO.

Девятый аспект раскрытия изобретения обеспечивает соединение, которым является (R)-3-(6-р-толил-пиридин-3-илокси)-1-аза-бицикло[2.2.2]октан или его фармацевтически приемлемая соль, для применения в производстве фармацевтической композиции, включающей соединение для применения в лечении социального тревожного расстройства (SAD). Субъект в некоторых вариантах осуществления может страдать от социального тревожного расстройства подтипа, касающегося только выступления (SAD-PO), и с наличием или отсутствием диагностированного SAD или SAD-PO.

Эти и другие аспекты, преимущества и характерные особенности изобретения станут очевидными по ознакомлении с представленным далее подробным описанием, в котором более детально описываются различные варианты осуществления изобретения.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В различных вариантах осуществления изобретения описанные авторами способы включают способы лечения субъекта, страдающего от боязни публичного выступления, причем субъект страдает от социального тревожного расстройства (SAD) или по меньшей мере одного его симптома, или субъект страдает от связанного только с выступлением подтипа социального тревожного расстройства (SAD-PO). Такие субъекты могут испытывать боязнь публичного выступления или произнесения речи в качестве присутствующего симптома.

В контексте данного описания ссылки на субъекта, страдающего от социального тревожного расстройства, следует рассматривать как охватывающую субъектов, отвечающих диагностическим критериям для социального тревожного расстройства (SAD) в понимании специалистов в данной области. Например, такие субъекты могут отвечать диагностическим критериям для социального тревожного расстройства, изложенным в выпущенном Американской психиатрической ассоциации «Руководстве по диагностике и статистике психических расстройств, 5-е издание» (DSM-5) (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 5^th edition (DSM-5)), стр. 202-208 (2013). Такие ссылки рассматриваются как охватывающие как субъектов с диагностированным SAD, так и тех, кто может отвечать диагностическим критериям, но кому не был поставлен диагноз по любым из многих причин, включая, например, отсутствие клинической работы при SAD или его симптомах.

Ссылки на субъекта, страдающего от социального тревожного расстройства, касающегося только выступления (SAD-PO), могут рассматриваться как включающие субъектов, отвечающих диагностическим критериям для подтипа SAD-PO в понимании специалистов в данной области. Например, такие субъекты могут отвечать диагностическим критериям для определения социального тревожного расстройства, касающегося только выступления, изложенного в DSM-5. Такие ссылки рассматриваются как охватывающие как субъектов с диагностированным SAD-PO, так и тех, кто может отвечать диагностическим критериям, но кому не был поставлен диагноз по любым из многих причин, включая, например, отсутствие клинической работы при SAD-PO или его симптомах.

Ссылки на субъекта, страдающего от боязни публичного выступления (PSA, также известной как боязнь публичного произнесения речи, или боязнь выступления с речью на публике), могут охватывать субъектов, испытывающих симптомы боязни, связанной с публичным произнесением речи или выступлением. Такая боязнь может указываться как "страх перед сценой" и может быть вызвана любым из многих типов публичного выступления, например, музыкального выступления, спортивного выступления, театральных выступлений и публичного произнесения речи, или ожиданием такого публичного выступления. Такие субъекты могут отвечать многим всем из диагностических критериев SAD, включая, например, выраженную боязнь или страх в связи с выступлением перед другими (например, произнесением речи). К субъектам, страдающим от PSA, относятся субъекты, у которых не диагностирован SAD, но которые тем не менее испытывают PSA. Например, согласно DSM-5, субъект, который боится выступать с речью на публике, не получит диагноз социального тревожного расстройства, если это явление не будет регулярно встречаться в рабочей обстановке или в классе, и если оно не приносит субъекту значительных страданий. Тем не менее, такие субъекты могут рассматриваться как страдающие от PSA, и описанное авторами лечение может быть для них благоприятным. Такие субъекты также могут быть распознаны через объективные показатели, такие как, например, шкала боязни публичного выступления (PSAS), на которой балл 60 или больше соответствует распознаванию субъекта как имеющего значительную боязнь публичного выступления.

В контексте данного описания ссылки на лечение субъекта с одним или несколькими нарушениями, к которым относятся PSA, SAD или SAD-PO, могут рассматриваться как включающие снижение тяжести симптомов у субъекта, предотвращение или ослабление прогрессирования PSA, SAD или SAD-PO у субъекта, предотвращение или ослабление симптомов у субъекта в ответ на ситуацию или раздражитель, или полное устранение одного или нескольких симптомов PSA, SAD или SAD-PO у субъекта после проявления такого симптома или таких симптомов у субъекта.

В одном варианте осуществления обеспечивается способ лечения субъекта, страдающего от PSA, страдающего от SAD, страдающего от SAD-PO или страдающего от одного или нескольких симптомов любого из вышеупомянутых нарушений. У такого субъекта может быть или не быть формально диагностировано любое из вышеупомянутых состояний. В частности, к таким субъектам могут относиться страдающие от боязни публичного произнесения речи или боязни публичного выступления. В этом аспекте способ включает процесс введения субъекту соединения, которым является (R)-3-(6-р-толил-пиридин-3-илокси)-1-аза-бицикло[2.2.2]октан или его фармацевтически приемлемая соль, в количестве, т.е. в дозе, эффективной для обеспечения нужного терапевтического ответа. В некоторый вариантах осуществления соединение может быть {2-(R)-3-[[6-(4-метилфенил)-3-пиридинил]окси]-1-азабицикло[2.2.2]октан фумаратом.

Согласно описанным авторами способам лечения субъекта с PSA, SAD или SAD-PO или их проявлений или симптомов у такого субъекта доза, эффективная для обеспечения нужного терапевтического ответа, является количеством или дозой, которая эффективна для лечения симптомов или обусловливающих их PSA, SAD или SAD-PO у субъекта, для сокращения протекания или уменьшения тяжести проявления состояния или нарушения, или для предотвращения, ослабления или улучшения симптомов состояния или нарушение. Доза для человека может быть количеством от приблизительно 0,5 мг до приблизительно 700 мг, как описывается в Таблице 1, например, приблизительно 0,5 мг, приблизительно 2 мг, приблизительно 2,5 мг, приблизительно 10 мг, приблизительно 15 мг, приблизительно 75 мг, приблизительно 100 мг, приблизительно 200 мг или приблизительно 700 мг.

Дозу активного агента согласно настоящему изобретению регулируют с целью введения количества активного агента, эффективного для достижения нужного терапевтического ответа для конкретного субъекта без токсичности для субъекта. Выбранная доза зависит от различных фармакокинетических факторов, включая путь введения, время введения, скорость выведения, длительность лечения, другие медикаменты, соединения или материалы, используемые в комбинации с конкретными применяемыми композициями, возраст, пол, массу тела, состояние, общее состояние здоровья и анамнез подвергаемого лечению субъекта, а также другие подобные факторы, хорошо известные в медицине.

В другом варианте осуществления обеспечивается способ лечения PSA, SAD, SAD-PO или по меньшей мере одного их симптома у субъекта путем введения субъекту соединения, которым является (R)-3-(6-р-толил-пиридин-3-илокси)-1-аза-бицикло[2.2.2]октан или его фармацевтически приемлемая соль. Соединение вводят в дозе, описанной авторами как терапевтически эффективная.

В другом варианте осуществления обеспечивается способ лечения, включающий введение соединения, которое является (R)-3-(6-р-толил-пиридин-3-илокси)-1-аза-бицикло[2.2.2]октаном или его фармацевтически приемлемой солью, человеку, страдающему от PSA, SAD или SAD-PO или симптомов одного из них. В разных вариантах осуществления у субъекта может быть или не быть формально диагностирован SAD или SAD-PO. Согласно такому способу, соединение вводят в терапевтически эффективном количестве, т.е., в количестве, эффективном для облегчения по меньшей мере одного симптома SAD или SAD-PO. Такие симптомы PSA, SAD и SAD-PO могут включать физические, когнитивные и эмоциональные симптомы, например, дрожь или тремор, покраснение, учащенное сердцебиение, повышенное кровяное давление, повышенная температура тела или потливость, ускоренное или затрудненное дыхание, головокружение, тошнота, беспокойство, мышечное напряжение, нарушения сна, чрезмерная руминация или беспокойство, трудности с концентрацией за пределами того, что вызывает боязнь, ощущение опустошенности сознания, боязнь принятия решения, боязнь совершения ошибки, боязнь нарушения душевного равновесия, боязнь ситуации, когда люди смотрят на больного, боязнь определенных ситуаций, например, заказа в ресторане или выступления с речью перед толпой, вступление в негативный внутренний диалог с самим собой и другие симптомы, известные специалистам в данной области. Эмоциональные, когнитивные и физические симптомы также могут рассматриваться как включающие изменения в поведении, включая отказ от приглашений, тяготение к знакомым людям в групповых ситуациях и избегание ситуаций, событий или обстоятельств, которые вызывают у них боязнь, а также нездоровые механизмы психологической адаптации, включая употребление алкоголя и наркотиков.

В еще одном варианте осуществления обеспечивается способ профилактики острого проявления одного или нескольких симптомов PSA, SAD или SAD-PO у субъекта. Профилактика в этом контексте может включать полную или частичную профилактику, такую как снижение тяжести. В таком варианте осуществления способ включает введение субъекту соединения, которое является (R)-3-(6-р-толил-пиридин-3-илокси)-1-аза-бицикло[2.2.2]октаном или его фармацевтически приемлемой солью, до наступления ситуации, которая может спровоцировать боязнь, например, перед участием в публичном произнесении речи, и в количестве, эффективном для предотвращения симптома(-ов). В разных вариантах осуществления ситуацией, могущей спровоцировать боязнь, может быть, например, выступление перед одним или несколькими другими людьми или публичное произнесение речи, и симптомом SAD или, в частности, SAD-PO, проявление которого следует предотвратить, может быть, например, дрожь или тремор, покраснение, учащенное сердцебиение, ускоренное или затрудненное дыхание, головокружение, тошнота, беспокойство, потливость, мышечное напряжение, нарушения сна, чрезмерная руминация или беспокойство, трудности с концентрацией за пределами того, что вызывает боязнь, ощущение опустошенности сознания, боязнь принятия решения, боязнь совершения ошибки, боязнь нарушения душевного равновесия, боязнь ситуации, когда люди смотрят на больного, боязнь определенных ситуаций, например, заказа в ресторане или выступления с речью перед толпой и вступление в негативный внутренний диалог с самим собой.

Согласно любому из вышеупомянутых способов, соединение может быть (R)-3-(6-р-толил-пиридин-3-илокси)-1-аза-бицикло[2.2.2]октаном, либо в форме чистого основания, либо в форме фармацевтически приемлемой кислой аддитивной соли. Фармацевтически приемлемая соль в контексте данного описания означает соль чистой формы, которая не является токсичной, биологически непереносимой или с другой точки зрения биологически нежелательной. Предпочтительными фармацевтически приемлемыми солями являются те, которые фармакологически эффективны и приемлемы для контакта с тканями субъектов без вызывания излишней токсичности, раздражения или аллергической реакции. Особенно предпочтительные фармацевтически приемлемые кислые аддитивные соли данного соединения описаны в Патенте США 9,365,565, и к ним относятся фумаратные, малеатные, хлоридные, фосфатные, сукцинатные или малонатные формы кислых аддитивных солей. В частности, соединение может быть (R)-3-(6-р-толил-пиридин-3-илокси)-1-аза-бицикло[2.2.2]октаном в форме монофумаратной кислой аддитивной соли, т.е. {2-(R)-3-[[6-(4-Метилфенил)-3-пиридинил]окси]- 1-азабицикло[2.2.2]октан фумарата.

Соединение согласно настоящему изобретению вводят одним или несколькими путями введения с применением одного или нескольких разных способов, известных специалистам в данной области. Как станет понятно специалистам в данной области, путь и режим введения могут быть разными и зависят от желаемых результатов. Пути введения могут включать внутривенный, внутримышечный, внутрикожный, внутрибрюшинный, подкожный, спинальный или другие парентеральные пути введения, например, путем инъекции или инфузии. Фраза "парентеральное введение" в контексте данного описания означает режимы введения, отличные от энтерального и местного введения, как правило, путем инъекции, и охватывает, помимо прочих, внутривенный, внутримышечную, внутриартериальную, интратекальную, внутрисуставную, интраорбитальную, внутрисердечную, внутрикожную, внутрибрюшинную, транстрахеальную, подкожную, субкутикулярную, внутрисуставную, субкапсулярную, субарахноидальную, интраспинальную, эпидуральную и интрастернальную инъекцию и инфузию. В альтернативном варианте композицию вводят непарентеральным путем, таким как местный, эпидермальный или мукозальный путь введения, например, интраназально, перорально, вагинально, ректально, сублингвально или по месту.

Активные соединения приготавливают в твердой форме с немедленным высвобождением, включающей соединение и одно или несколько фармацевтически приемлемых формообразующих. В альтернативном варианте активные соединения приготавливают с носителями, которые должны защищать соединение от быстрого высвобождения, такие как композиции с контролируемым высвобождением, включая имплантаты, трансдермальные пластыри и микроинкапсулированные системы доставки. Применяют биоразлагаемые, биологически совместимые полимеры, такие как этиленвинилацетат, полиангидриды, полигликолевая кислота, коллаген, полиортоэстеры и полимолочная кислота. Многие способы приготовления таких композиций запатентованы или являются общеизвестными среди специалистов в данной области.

Предпочтительными терапевтическими композициями являются композиции для перорального или трансдермального введения. Композиция для энтерального или парентерального введения представляет собой, например, а единичную дозированную форму, такую как таблетка с сахарным покрытием, таблетка, капсула, суппозиторий или ампула. Единичное содержание активных ингредиентов в отдельной дозе само по себе не обязательно составляет терапевтически эффективное количество, поскольку такое количество может достигаться путем введения множества единичных доз. Композиция согласно изобретению может содержать, например, от приблизительно 10% до приблизительно 100%, предпочтительно от приблизительно 20% до приблизительно 60% активных ингредиентов.

Если не указано иного, фармацевтическую композицию согласно изобретению приготавливают само собой разумеющимся способом, например, путем традиционного смешивания, гранулирования, покрытия сахаром, с применением процессов растворения или лиофилизации. При приготовлении композиции для пероральной дозированной формы применяют любые из традиционных фармацевтических сред, например, воду, гликоли, масла, спирты, носители, такие как крахмалы, сахара или микрокристаллическая целлюлоза, растворители, гранулирующие агенты, лубриканты, связующие, вещества для улучшения распадаемости таблеток и т.п. Благодаря легкости их введения, таблетки и капсулы представляют наиболее выгодные пероральные единичные дозированные формы, в которых, безусловно, применяют твердые фармацевтические носители.

В частности, существует возможность перорального введения соединения в твердой форме с немедленным высвобождением, например, в форме таблетки или капсулы, включающей VQW-765 в количестве, например, приблизительно 0,5 мг, приблизительно 2 мг, приблизительно 2,5 мг, приблизительно 10 мг, приблизительно 15 мг, приблизительно 75 мг, приблизительно 100 мг, приблизительно 200 мг или приблизительно 700 мг соединения, вместе с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми формообразующими.

В альтернативном варианте соединение перорально вводят в твердой форме с контролируемым высвобождением, включающей соединение и одно или несколько фармацевтически приемлемых формообразующих. Формы с контролируемым высвобождением могут содержать большие дозы с меньшей биодоступностью по сравнению с формами с немедленным высвобождением. В других вариантах осуществления соединение перорально вводят в форме жидкой суспензии или внутривенно вводят в форме жидкой суспензии в дневной дозе, обеспечивающей сравнимое действие соединения.

В другом аспекте обеспечивается соединение, которое является (R)-3-(6-p-толил-пиридин-3-илокси)-1-аза-бицикло[2.2.2]октаном или его фармацевтически приемлемой солью, для применения согласно любому из описываемых авторами способов лечения.

В другом аспекте обеспечивается фармацевтическая композиция, причем фармацевтическая композиция включает соединение, которое является (R)-3-(6-р-толил-пиридин-3-илокси)-1-аза-бицикло[2.2.2]октаном или его фармацевтически приемлемой солью, для применения согласно любому из описываемых авторами способов.

В другом аспекте обеспечивается соединение, которое является (R)-3-(6-p-толил-пиридин-3-илокси)-1-аза-бицикло[2.2.2]октаном или его фармацевтически приемлемой солью, для применения в производстве фармацевтической композиции, включающей соединение для применения согласно любому из описываемых авторами способов.

Специалисту в данной области станет понятно, что существует возможность выбора дополнительных вариантов осуществления путем комбинирования вышеупомянутых вариантов осуществления или со ссылкой на приведенные авторами примеры.

Пример 1: Социальное тревожное расстройство, связанное только с выступлением (SAD-PO); единичная доза

Многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование выполняют для оценки эффективности и безопасности VQW-765 у пациентов со значительной боязнью публичного выступления в соответствии с планом, представленным в Таблице 2. В этом исследовании 220 пациентов рандомизированно зачисляют в одну из двух групп в соотношении 1:1. Пациенты в одной группе получают капсулы, содержащие 10 мг VQW-765 ({2-(R)-3-[[6-(4-Метилфенил)-3-пиридинил]окси]-1-азабицикло[2.2.2]октан фумарата), тогда как пациенты в другой группе получают плацебо. Капсулы VQW-765 имеют размер 3 и представляют собой белые непрозрачные твердые желатиновые капсулы с дозой 10 мг, также содержащие моногидрат лактозы, микрокристаллическую целлюлозу, метилцеллюлозу, кроскармеллозу натрия, коллоидный диоксид кремния и стеарат магния. Капсулы плацебо предусмотрены в размере и с внешним видом, которые идентичны размеру и виду капсул, содержащих VQW-765.

Во время фазы отбора (Таблица 2, визит 1) применяют Шкалу боязни публичного выступления (PSAS) для определения пациентов со значительной боязнью публичного выступления, определяемой по показателю PSAS, который равняется или превышает 60. Клинические и лабораторные оценки выполняют для оценки пригодности каждого пациента. Пригодные пациенты проходят обучение самооценке с использованием Субъективной шкалы единиц расстройства (SUDS). Кроме того, применяют Шкалу социальной тревоги Лейбовица (LSAS) и берут образцы крови для фармакогенетического анализа. LSAS представляет собой управляемую клиницистом шкалу оценки, применяемую для оценки роли социальной боязни в повседневной жизни по разным ситуациям. LSAS применяют для изучения результатов в клинических испытаниях, и она включает 24 пункта для оценки как социальной боязни в определенных ситуациях, так и избегания этих ситуаций. Каждый пункт оценивается в баллах как 0 отсутствие; 1 низкий; 2 умеренный; или 3 тяжелый. Максимальный балл составляет 144.

Во время фазы лечения (Таблица 2, визит 2) отвечающих критериям пригодности пациентов рандомизированно распределяют по группам и применяют модифицированный социальный стресс-тест Триера (TSST), включающий испытание с публичным произнесением речи приблизительно через 2 часа после введения исследуемого медикамента. Перед рандомизацией пациентов подвергают опросу для определения показателя SUDS на исходном уровне.

Пациентам вводят капсулу с единичной дозой 10 мг VQW-765 или плацебо. Через два часа пациент получает задание подготовить 5-минутную речь для собеседования при приеме на работу и опрашивают для определения показателя SUDS (фаза покоя). Затем пациенту предоставляется 3 минуты для мысленной подготовки. Показатели SUDS собирают каждую минуту (фаза ожидания). Затем пациент произносит 5-минутную речь перед аудиторией из двух ранее не знакомых пациенту сотрудников клиники, одетых в белые халаты. Показатели SUDS собирают непосредственно перед речью, а затем каждую минуту во время произнесения речи (фаза выступления). Речь записывают на видео, и пациент видит видеокамеру. Если пациент останавливается раньше 5 минут и сохраняет молчание в течение приблизительно 20 секунд, ведущий сотрудник клиники говорит "у вас еще есть время". Если пациент не продолжает, сотрудники клиники начинают задавать вопросы до завершения фазы выступления. Физиологические биомаркеры, связанные с боязнью или острой реакцией на стресс, включая частоту сердцебиений, кровяное давление, температуру тела и потливость, отслеживают непрерывно при помощи медицинских устройств в течение всего испытания с публичным произнесением речи.

По завершении TSST, устройства для измерения биомаркеров убирают и применяют шкалу общего клинического впечатления об изменениях (CGI-C) и общего впечатления пациента об изменениях (PGI-C). Затем получают основные показатели состояния организма, лабораторный данные безопасности, сбор фармакокинетических (РК) образцов и данные электрокардиограммы (ECG).

Эффективность одной пероральной дозы 10 мг VQW-765 оценивают по сравнению с плацебо в отношении степени боязни, измеряемой по следующим показателям: SUDS от исходного уровня до фазы выступления во время TSST; шкала CGI-C; шкала PGI-C; и изменения биомаркеров боязни во время TSST. Кроме того, оценивают безопасность и переносимость одной пероральной дозы 10 мг VQW-765, а также производят фармакогенетические оценки для определения генетических факторов, связанных с клиническими фенотипами и ответом на лечение. В целом во время TSST собирают десять показателей SUDS: один при постановке задачи, три во время фазы ожидания и шесть во время фазы выступления. На основе двустороннего t-критерия с уровнем значимости 5% запланированный размер выборки 110 пациентов на группу (всего 220 пациентов) дает мощность критерия около 85% для обнаружения средне разницы в 12 пунктов по среднему показателю SUDS при условии стандартного отклонения 28 в каждой получающей лечение группе.

Хотя авторами описаны разные варианты осуществления, из описания специалисту в данной области станет понятной возможность различных комбинаций элементов, видоизменений или усовершенствований, которые охватываются объемом изобретения. Кроме того, существует возможность многих модификаций для адаптации конкретной ситуации или материала к идее изобретения без отклонения от его существенного объема. Таким образом, предусмотрено, что изобретение не ограничивается конкретным раскрываемым вариантом осуществления, а включает все варианты осуществления, охватываемые объемом прилагаемой формулы изобретения.

Группа изобретений относится к области фармацевтики, а именно к способу лечения или профилактики проявления боязни публичного выступления или ее симптома у субъекта, нуждающегося в этом, к применению (R)-3-(6-р-толил-пиридин-3-илокси)-1-аза-бицикло[2.2.2]октана или его фармацевтически приемлемой соли в лечении или профилактики проявления боязни публичного выступления или ее симптома у субъекта, а также к применению указанного соединения или его фармацевтически приемлемой соли для производства медикамента для лечения или профилактики проявления боязни публичного выступления или ее симптома. Способ лечения или профилактики проявления боязни публичного выступления или ее симптома у субъекта, нуждающегося в этом, причем способ включает введение субъекту соединения, которым является (R)-3-(6-р-толил-пиридин-3-илокси)-1-аза-бицикло[2.2.2]октан или его фармацевтически приемлемая соль в дозе, эффективной для лечения или профилактики проявления боязни публичного выступления или ее симптома. Применение указанного соединения в лечении или профилактики проявления боязни публичного выступления или ее симптома у субъекта, в котором такое применение включает введение соединения субъекту в дозе, составляющей 10 мг. Применение указанного соединения для производства медикамента для лечения или профилактики проявления боязни публичного выступления или ее симптома. Указанная группа изобретений позволяет получить и использовать средство для лечения боязни публичного выступления, обладающее улучшенным профилем безопасности и эффективности. 3 н. и 31 з.п. ф-лы, 2 табл., 1 пр.

1. Способ лечения или профилактики проявления боязни публичного выступления или ее симптома у субъекта, нуждающегося в этом, причем способ включает:

введение субъекту соединения, которым является (R)-3-(6-р-толил-пиридин-3-илокси)-1-аза-бицикло[2.2.2]октан или его фармацевтически приемлемая соль в дозе, эффективной для лечения или профилактики проявления боязни публичного выступления или ее симптома.

2. Способ по п. 1, причем субъект страдает от боязни публичного выступления, представляющей симптом социального тревожного расстройства (SAD).

3. Способ по п. 2, причем у субъекта присутствует диагностированное SAD.

4. Способ по п. 2, причем субъект страдает от боязни публичного выступления, представляющей симптом социального тревожного расстройства, касающегося только выступления (SAD-PO).

5. Способ по п. 4, причем у субъекта присутствует диагностированное SAD-PO.

6. Способ по одному из пп. 1-5, причем симптом проявляется у субъекта на физическом уровне.

7. Способ по п. 6, причем симптом выбирают из группы, включающей: дрожь, тремор, покраснение, учащенное сердцебиение, повышенное кровяное давление, повышенную температуру тела, ускоренное дыхание, затрудненное дыхание, головокружение, тошноту, беспокойство, повышенную потливость, мышечное напряжение и нарушение сна.

8. Способ по одному из пп. 1-5, причем симптом проявляется у субъекта на когнитивном или эмоциональном уровне.

9. Способ по п. 8, причем симптом выбирают из группы, включающей: чрезмерную руминацию или обеспокоенность, трудности с концентрацией за пределами того, что вызывает боязнь, ощущение опустошенности сознания, боязнь осуждения, боязнь совершения ошибки, боязнь нарушения душевного равновесия, боязнь ситуации, когда люди смотрят на больного, боязнь определенных ситуаций и вступление в негативный внутренний диалог с самим собой.

10. Способ по п. 1, дополнительно включающий:

введение соединения субъекту перед участием в публичном произнесении речи, в котором доза, является эффективной для предотвращения вышеупомянутого проявления.

11. Способ по любому из пп. 1-10, причем доза составляет 10 мг.

12. Способ по любому из пунктов 1-11, причем соединение является фармацевтически приемлемой солью (R)-3-(6-р-толил-пиридин-3-илокси)-1-аза-бицикло[2.2.2]октана.

13. Способ по любому из пп. 1-12, причем соединение является (R)-3-(6-р-толил-пиридин-3-илокси)-1-аза-бицикло[2.2.2]октаном в форме монофумаратной кислой аддитивной соли.

14. Способ по любому из пп. 1-13, дополнительно включающий:

пероральное введение соединения в твердой форме с немедленным высвобождением, включающей соединение и одно или несколько фармацевтически приемлемых формообразующих.

15. Способ по любому из пп. 1-13, дополнительно включающий:

пероральное введение соединения в твердой форме с контролируемым высвобождением, включающей соединение и одно или несколько фармацевтически приемлемых формообразующих.

16. Способ по любому из пп. 1-13, дополнительно включающий:

пероральное введение соединения в форме жидкой суспензии.

17. Применение соединения, которым является (R)-3-(6-р-толил-пиридин-3-илокси)-1-аза-бицикло[2.2.2]октан или его фармацевтически приемлемая соль, в лечении или профилактики проявления боязни публичного выступления или ее симптома у субъекта, в котором такое применение включает:

введение соединения субъекту в дозе, составляющей 10 мг.

18. Применение по п. 17, в котором субъект страдает от боязни публичного выступления, представляющей симптом социального тревожного расстройства (SAD).

19. Применение по п. 18, в котором у субъекта присутствует диагностированное SAD.

20. Применение по п. 18, в котором субъект страдает от боязни публичного выступления, представляющей симптом социального тревожного расстройства, касающегося только выступления (SAD-PO).

21. Применение по п. 20, в котором у субъекта присутствует диагностированное SAD-PO.

22. Применение по одному из пп. 17-21, в котором симптом проявляется у субъекта на физическом уровне.

23. Применение по п. 22, в котором симптом выбирают из группы, включающей: дрожь, тремор, покраснение, учащенное сердцебиение, повышенное кровяное давление, повышенную температуру тела, ускоренное дыхание, затрудненное дыхание, головокружение, тошноту, беспокойство, повышенную потливость, мышечное напряжение и нарушение сна.

24. Применение по одному из пунктов 17-21, в котором симптом проявляется у субъекта на когнитивном или эмоциональном уровне.

25. Применение по п. 24, в котором симптом выбирают из группы, включающей: чрезмерную руминацию или обеспокоенность, трудности с концентрацией за пределами того, что вызывает боязнь, ощущение опустошенности сознания, боязнь осуждения, боязнь совершения ошибки, боязнь нарушения душевного равновесия, боязнь ситуации, когда люди смотрят на больного, боязнь определенных ситуаций и вступление в негативный внутренний диалог с самим собой.

26. Применение соединения, которым является (R)-3-(6-р-толил-пиридин-3-илокси)-1-аза-бицикло[2.2.2]октан или его фармацевтически приемлемая соль, для производства медикамента, для лечения или профилактики проявления боязни публичного выступления или ее симптома.

27. Применение по п. 26, в котором субъект страдает от боязни публичного выступления, представляющей симптом социального тревожного расстройства (SAD).

28. Применение по п. 27, в котором у субъекта присутствует диагностированное SAD.

29. Применение по п. 26, в котором субъект страдает от боязни публичного выступления, представляющей симптом социального тревожного расстройства, касающегося только выступления (SAD-PO).

30. Применение по п. 29, в котором у субъекта присутствует диагностированное SAD-PO.

31. Применение по одному из пп. 26-30, в котором симптом проявляется у субъекта на физическом уровне.

32. Применение по п. 31, в котором симптом выбирают из группы, включающей: дрожь, тремор, покраснение, учащенное сердцебиение, повышенное кровяное давление, повышенную температуру тела, ускоренное дыхание, затрудненное дыхание, головокружение, тошноту, беспокойство, повышенную потливость, мышечное напряжение и нарушение сна.

33. Применение по одному из пп. 26-30, в котором симптом проявляется у субъекта на когнитивном или эмоциональном уровне.

34. Применение по п. 33, в котором симптом выбирают из группы, включающей: чрезмерную руминацию или обеспокоенность, трудности с концентрацией за пределами того, что вызывает боязнь, ощущение опустошенности сознания, боязнь осуждения, боязнь совершения ошибки, боязнь нарушения душевного равновесия, боязнь ситуации, когда люди смотрят на больного, боязнь определенных ситуаций и вступление в негативный внутренний диалог с самим собой.