[2.2.2]-бициклические производные и способы применения Российский патент 2019 года по МПК A61K31/19 A61P25/08 

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится в целом к области органической химии, разработки лекарственных средств, фармакологии и медицины. Более конкретно, изобретение относится к модулированию физиологии человека посредством введения одного или более [2.2.2] бициклических производных.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Разработка новых лекарственных средств для лечения заболеваний человека часто основана на идентификации химических соединений, которые оказывают благоприятное воздействие на один или более чем один физиологический процесс человека. Перспективными кандидатами в лекарственные средства являются такие соединения, которые предотвращают или ослабляют связанные с заболеванием процессы, не проявляя при этом существенной токсичности. В обычных фармацевтических разработках, новые или уже известные соединения, которые могут быть пригодны для применения в качестве лекарственных средств, сначала испытывают с помощью тестов in vitro и/или на животных моделях для определения благоприятных воздействий, так и побочных реакций. На этой стадии подавляющее большинство проверяемых соединений отбрасывают как неэффективные или как непригодные для введения людям (например, вследствие токсичности, нестабильности или плохой фармакокинетики). Среди немногих кандидатов, которые преодолевают этот первый барьер, только малая доля в конце концов допускается к применению в качестве лекарственных средств для человека, так как большинство из них не удовлетворяет требованиям безопасности и эффективности, установленным правительственными контролирующими органами. Вследствие этого выпуск нового лекарственного средства на рынок в настоящее время занимает несколько лет и стоит около 800 миллионов долларов США. Соответственно ценность соединений, имеющих перспективы стать лекарственными средствами, существенно возрастает после того, как на ранних этапах клинических испытаний на людях показано, что они безопасны и эффективны.

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Изобретение основано на открытии того факта, что соль бицикло-[2.2.2]-октан-2-карбоновой кислоты проявляет многочисленные благоприятные воздействия на человека при незначительном количестве существенных побочных эффектов. В частности, как описано подробнее ниже, клинические испытания бицикло-[2.2.2]-октан-2-карбоксилата натрия на людях показали его эффективность для ослабления дисфории у субъектов, страдающих дисфорическим расстройством, уменьшения пристрастия к алкоголю у алкоголиков, снижения скорости оседания эритроцитов и уровня маркеров функции печени (ACT (аспартатаминотрансфераза), АЛТ (аланинаминотрансфераза) и билирубин) у субъектов и снижения числа или силы эпилептических припадков у больных эпилепсией при отсутствии во всех этих случаях каких-либо серьезных побочных эффектов. Таким образом соли бицикло-[2.2.2]-октан-2-карбоновой кислоты и их производные обладают многообещающими потенциальными возможностями в качестве новых лекарственных средств.

Соответственно, в изобретении предложен способ лечения и/или предупреждения дисфории у субъекта человека путем введения субъекту количества бицикло-[2.2.2]-октан-2-карбоксилата натрия, эффективного для ослабления дисфории у данного субъекта.

В другом аспекте, в изобретении предложен способ лечения алкогольной зависимости у субъекта человека путем введения субъекту количества бицикло-[2.2.2]-октан-2-карбоксилата натрия, эффективного для уменьшения пристрастия к алкоголю у данного субъекта.

Кроме того, в изобретении предложен способ снижения уровня маркера функции печени, такого как ACT, АПТ и билирубин, у субъекта человека путем введения субъекту количества бицикло-[2.2.2]-октан-2-карбоксилата натрия, эффективного для снижения уровня этого маркера у данного субъекта.

В изобретении также предложен способ снижения скорости оседания эритроцитов у субъекта человека путем введения субъекту количества бицикло-[2.2.2]-октан-2-карбоксилата натрия, эффективного для снижения скорости оседания эритроцитов у данного субъекта.

Более того, в изобретении предложен способ снижения числа или силы припадков и/или предупреждения припадков у субъекта человека, страдающего эпилепсией, путем введения субъекту количества бицикло-[2.2.2]-октан-2-карбоксилата натрия, эффективного для снижения числа или силы припадков у данного субъекта.

В вышеупомянутых способах бицикло-[2.2.2]-октан-2-карбоксилат натрия может быть введен субъекту в дозе по меньшей мере 400 или 600 мг в сутки, перорально в форме таблетки, и/или по меньшей мере до тех пор, пока не будет достигнут желаемый эффект (например, состояние дисфории ослаблено, в течение по меньшей мере 60 суток, по меньшей мере один из симптомов эпилепсии ослаблен, пристрастие к алкоголю уменьшено, уровень маркера функции печени снижен, скорость оседания эритроцитов снижена и/или число или сила припадков снижены).

В вышеупомянутых способах субъекта можно лечить по меньшей мере одним противосудорожным лекарственным средством, отличным от бицикло-[2.2.2]-октан-2-карбоксилата натрия (например, Депакином, Карбамазепином, Ламикталом, Бензоналом, Финлепсином, Клоназепамом, Паглюфералом, Финлепсином Ретард, Гексамидином, Тегретолом, Топамаксом, Дифенином, Глицином, Биотредином и/или комбинациями вышеупомянутых лекарственных средств.

В другом аспекте в изобретении предложено применение других [2.2.2]-бициклических производных для модулирования физиологических процессов у субъекта (животного или человека).

Если не указано иначе, все используемые здесь технические термины имеют такое же значение, которое обычно подразумевается специалистом в области, к которой принадлежит это изобретение. Общепринятые определения химических терминов могут быть найдены в Oxford Dictionary of Chemistry, John Daintith, ed., Oxford University Press, 2008 и R.T. Morrisson et al., Organic Chemistry, 6th edition, Addison-Wesley Publishing Co.: Boston, Mass., 1992.

Соединения, используемые в способах по настоящему изобретению, могут существовать в форме «пролекарств». Этот термин, при использовании здесь, относится к неактивной в обычных условиях форме лекарственного средства, которое становится активным в результате метаболических процессов в организме, преобразующих ее в пригодную для применения форму. В настоящем изобретении пролекарства могут включать сложные эфиры карбоновых, сульфоновых и фосфоновых кислот формулы (1), но не ограничены ими.

При использовании здесь термин «алкил» относится к молекулярным группам, которые в основном состоят из углерода и водорода. Алкильная группа может быть линейной или разветвленной цепью, содержащей от 1 до 12 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 6 атомов углерода, или более предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода. Простыми алкильными группами являются метил, этил, пропил, бутил, вместе с разветвленными изомерами, таким как изопропил, изобутил и трет-бутил. Отдельно в определение «алкила» включены такие углеводородные цепи, которые могут быть возможно замещены. Подходящие заместители включают такие функциональные группы, как гидроксил, алкокси, алкиламино и галогены, наиболее предпочтительно фторо.

При использовании здесь в определениях, число атомов углерода относится к углеродному скелету и углеродным ветвям, но не включает углеродные атомы заместителей, таких как алкокси-заместители и тому подобные группы.

При использовании здесь, термины "галогено" и "галоген" относятся к фторо, хлоро, бромо или йодо.

Если какая-либо переменная встречается более одного раза в любом заместителе или в любой формуле, ее определение в каждом случае не зависит от ее определения для других случаев. Комбинации заместителей и/или переменных допустимы только в том случае, если такие комбинации образуют стабильные соединения.

При использовании здесь, термин "стереоизомер" относится к соединениям, которые имеют одну и ту же молекулярную формулу, но отличаются по расположению в пространстве. Конкретными формами стереоизомеров являются энантиомеры и диастереомеры.

При использовании здесь, термин "N-оксид" относится к соединениям, в которых исходный атом азота гетероароматического кольца или третичного амина окислен до образования четвертичного азота, формально несущего положительный заряд, с присоединенным атомом кислорода, формально несущим отрицательный заряд.

При использовании здесь, термин "фармацевтически приемлемая соль" относится к таким солям соединений по изобретению, которые эффективны с медицинской точки зрения и безопасны для применения человеком. Подходящие соли присоединения основания включают соли алюминия, лития, натрия, калия, магния, кальция, цинка и некоторые соли аммония, но не ограничены ими. Обзор фармацевтически приемлемых солей присоединения основания можно найти в P.H. Stahl, С.G. Wermuth, Handbook of Pharmaceutical Salts (2008), который включен в данный документ путем ссылки.

Термин "фармацевтически приемлемый" относится к таким соединениям, веществам, композициям и/или лекарственным формам, которые в рамках тщательной медицинской оценки признаны пригодными для контакта с тканями человека и животных при разумном соотношении пользы и риска без чрезмерной токсичности, раздражения и аллергической реакции или других проблем или осложнений.

При использовании здесь термины "вводить", "при введении" или "введение" относятся либо к непосредственному введению пациенту соединения или композиции, либо к введению пациенту пролекарственного производного или аналога соединения, которое будет образовывать эквивалентное количество активного соединения или вещества в организме пациента.

"Субъект" или "пациент" относятся к животным, включая млекопитающих, предпочтительно людям.

"Эффективное количество" или "количество, эффективное для" означают количество, достаточное для излечения или по меньшей мере облегчения симптомов заболевания или его осложнений.

Подходящие способы и вещества описаны ниже, хотя при практическом применении или испытании настоящего изобретения могут быть использованы сходные с ними или эквивалентные им способы и вещества. Все упомянутые здесь публикации включены в данный документ в полном объеме путем ссылки. В случае противоречий, преимущество имеет настоящее описание, включая определения. Кроме того, рассмотренные ниже частные воплощения приведены только для пояснения и не носят ограничительный характер.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ

Изобретение охватывает [2.2.2]-бициклические производные и способы применения таких производных для регулирования физиологических процессов у субъекта (животного или человека). В предпочтительном воплощении изобретение относится к способам применения соли бицикло-[2.2.2]-октан-2-карбоновой кислоты для оказания благоприятного воздействия на человека без существенных побочных эффектов. Благоприятные воздействия включают ослабление дисфории у субъектов, страдающих дисфорическим расстройством, уменьшение пристрастия к алкоголю у алкоголиков, снижение скорости оседания эритроцитов и уровня маркеров функции печени (ACT, АЛТ и билирубина) у субъектов и снижение числа или силы припадков у больных эпилепсией. Описанные ниже предпочтительные воплощения иллюстрируют адаптации этих способов. Однако, несмотря на описание этих воплощений, могут быть реализованы и/или осуществлены на практике другие аспекты изобретения, основанные на представленном ниже описании.

Общие способы

Здесь описаны способы, включающие общепринятые методы органической химии, медицинской химии, фармацевтики и разработки лекарственных средств. Такие способы описаны в Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Lippincott Williams & Wilkins, 21st edition (2005), Drug Discovery and Development, Mukund S. Chorghade (Editor) Wiley-Interscience, 1st edition (2007), The Practice of Medicinal Chemistry, 3rd Edition, Camille Georges Wermuth (Editor) Academic Press, 3rd edition (2008) и Clayden et al., Organic Chemistry, Oxford University Press, 1st edition (2000).

[2.2.2]-Бициклические производные

В настоящем изобретении предложены [2.2.2]-бициклические производные и способы применения таких производных для модулирования физиологических процессов у субъекта (животного или человека). В одном воплощении изобретение относится к соединениям формулы (1):

,

где:

R¹-R⁸ независимо выбраны из группы, состоящей из Н, линейного или разветвленного С₁-С₆алкила, С₂-С₆алкенила, С₂-С₆алкинила, С₂-С₈циклоалкила, где указанные алкил, алкенил и алкинил каждый возможно замещен заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогенов, гидроксила, С₁-С₄алкокси и С₁-С₄алкилсульфида; все бинарные комбинации R¹-R⁸, которые присоединены либо к одному и тому же атому углерода, либо к соседним атомам углерода бициклического скелета формулы (1), как, например, R¹ и R² или R¹ и R³, и т.д., образуют С₃-С₈ циклоалкил; R¹-R⁸ независимо выбраны из группы, состоящей из галогенов, гидроксила, OR⁹, SR⁹, NHR⁹, NR⁹R¹⁰, ONHR⁹ или ONR⁹R¹⁰; R¹-R⁸ представляют собой олигоэфирные линкеры вида O-[(CH₂)_mO]_nR⁹, где m равно от 2 до 6, и n равно от 1 до 6; X¹ и X² представляют собой H, (CR⁹R¹⁰)_nCO₂R⁹, (CR⁹R¹⁰)_nC(O)SR⁹, (CR⁹R¹⁰)_nSO₂R⁹, (CR⁹R¹⁰)_nP(O)(OR⁹)(OR¹⁰), где n равно от 0 до 6, отрицательно заряженные группы, которые образуют фармацевтически приемлемые соли, которые могут включать, оксалаты, нитраты, (CR⁹R¹⁰)_nCO₂^-, (CR⁹R¹⁰)_nSO₃^-, (CR⁹R¹⁰)_nPO₃^-, где n равно от 1 до 6, но не ограничиваются ими; или (CR⁹R¹⁰)_nAr¹; X³ и X⁴ представляют собой О, S, N-оксид, карбонил, сульфонил, сульфоксил, фосфинил, фосфанил, NR¹¹ или CR¹¹R¹²; R⁹ и R¹⁰ независимо выбраны из группы, состоящей из Н, арила, гетероарила, групп арил-CR¹¹R¹², гетероарил-CR¹¹R¹², линейного или разветвленного C₁-С₆алкила, С₂-С₈циклоалкила, где указанные алкил и циклоалкил каждый возможно замещен заместителями выбранными из группы, состоящей из галогенов, арила, гетероарила, гидроксила, С₁-С₄алкокси и С₁-С₄алкилсульфида; Ar¹ независимо выбран из группы, состоящей из орто-, мета-, паразамещенных арильных групп, включая бензоат, бензолсульфонат, бензолфосфонат, салицилат, 2-никотинат, 3-никотинат или пара-циннамат; R¹¹ и R¹² независимо выбраны из группы, состоящей из Н, линейного или разветвленного С₁-С₆алкила, С₂-С₆алкенила, С₂-С₆алкинила, С₂-С₈циклоалкила, где указанные алкил, алкенил и алкинил каждый возможно замещены заместителями выбранными из группы, состоящей из галогенов, гидроксила, С₁-С₄алкокси и С₁-С₄алкилсульфида.

В другом воплощении изобретение относится к композициям, содержащим соединение формулы (1) и один или более чем один фармацевтически приемлемый носитель. В частности, настоящее изобретение предлагает применение соединений формулы (1), где один из X¹ и X² представляет собой водород, а другой представляет собой карбоксилат; X³ и X⁴ представляют собой СН₂.

Соединения формулы (1) могут включать один или несколько хиральных центров, обуславливающих образование стереоизомерных форм. Формула (1) охватывает все возможные стереоизомерные формы, и в особенности те, которые обладают рассматриваемой здесь активностью. Эти формы включают отдельные энантиомеры, смеси энантиомеров и смеси диастереомеров. Соединения, используемые в настоящих способах, могут быть выделены в оптически активной или рацемической форме. Таким образом, если специально не указана конкретная стереохимическая или изомерная форма, то имеются в виду все хиральные, диастереомерные, рацемические формы и все геометрические изомерные формы структуры. Стереоизомеры соединений формулы (1) могут быть избирательно синтезированы с помощью стерео- и энантиоселективных реакций, известных специалистам в данной области. Альтернативно, отдельные изомеры могут быть выделены в чистом виде с помощью общеизвестных методов, которые включают, но не ограничены, перекристаллизацию с хиральными и ахиральными солями и хроматографией на различных носителях, включая хиральные.

Настоящее изобретение также включает все фармацевтически приемлемые, меченые изотопами соединения формулы (1), где один или более чем один атом замещен своим менее распространенным изотопом. Примеры изотопов, пригодных для введения в соединения по изобретению, включают изотопы водорода, такие как дейтерий и тритий, углерода, такие как ¹¹С, ¹³С и ¹⁴С, азота, такие как ¹³N и ¹⁵N, кислорода, такие как ¹⁵O, ¹⁷O и ¹⁸O, фтора, такие как ¹⁸F, йода, такие как ¹²³I и ¹²⁵I, и фосфора, такие как ³²Р.

Некоторые меченые изотопами соединения формулы (1), например, включающие радиоактивные изотопы, полезны для изучения метаболизма лекарственных средств и их распределения в тканях. Для этой цели особенно полезны радиоактивные изотопы тритий и углерод-14, так как они обычно просты в получении и могут быть легко обнаружены в организме в низких концентрациях. Замещение водорода в соединениях формулы (1) дейтерием также включено в настоящее изобретение. Такое замещение может способствовать большей метаболической стабильности терапевтических соединений по изобретению, возможно повышая их терапевтический потенциал. Замещение позитрон-излучающими изотопами, такими как ¹¹С, ¹⁵O, ¹³N, и особенно ¹⁸F, может быть полезно в медицинских исследованиях с применением позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ). Такие исследования обычно проводятся для изучения метаболизма лекарственных средств и распределения в тканях терапевтических соединений.

Соединения формулы (1) могут быть получены способами, известными специалистам в области органической химии, включая обычные пути синтеза, обозначенные ниже. Конкретные условия, такие как температура, реагенты, растворители и другие переменные параметры, представляют собой такие условия, которые подходят для реакций, перечисленных ниже, и являются очевидными для специалистов в данной области. Соединения формулы (1) могут быть получены с помощью реакций, приведенных на Схеме 1. Бициклический алкен формулы (4) может быть получен реакцией Дильса-Альдера или аналогичной реакцией присоединения [4+2] диена (2) и диенофила (3) обычно при нагревании и под давлением. Часто эти реакции проводятся без растворителя. Последующее присоединение соединения (5) по двойной связи соединения (4) приводит к образованию соединения формулы (1). Если R⁵ и R⁷ представляют собой водород, такое присоединение известно как реакция гидрогенизации, и обычно проводится в присутствии катализатора, такого как палладий или платина.

Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (1) могут быть получены обработкой соответствующей свободной кислоты одним молярным эквивалентом фармацевтически приемлемого основания. В частности, для соединений формулы (1), в случае когда X¹ представляет собой CO₂R⁹, возможен гидролиз до карбоновой кислоты, как показано на Схеме 2. Эти реакции гидролиза обычно проводят воздействием гидроксида металла с последующей обработкой кислотой. Дальнейшая обработка карбоновой кислоты основанием, таким как гидроксид металла, приводит к образованию соли карбоновой кислоты (X¹=CO₂M).

Реагенты и исходные вещества, описанные в вышеупомянутых методиках и схемах, имеются в продаже или могут быть легко получены из известных соединений способами, очевидными для специалистов в органической химии.

Промежуточные соединения при получении соединений формулы (1) могут быть очищены обычными методиками, такими как хроматография на силикагеле, дистилляция, перекристаллизация или препаративная ВЭЖХ с использованием хиральных, обращенно-фазовых или нормально-фазовых колонок.

Бицикло-[2.2.2]-октан-2-карбоксилаты

Особенно предпочтительными примерами вышеуказанных соединений являются два энантиомерных изомера формулы (1):

,

где М независимо выбран из группы, состоящей из монокатионов Li, Na, и K; или дикатионов Са, Mg, и Zn.

Конкретные воплощения настоящего изобретения включают следующие соединения формулы (1), все их фармацевтически приемлемые соли, их комплексы и их производные, которые превращаются в фармацевтически активное соединение после введения:

(S)-бицикло-[2.2.2]-октан-2-карбоксилат лития;

(R)-бицикло-[2.2.2]-октан-2-карбоксилат лития;

(S)-бицикло-[2.2.2]-октан-2-карбоксилат натрия;

(R)-бицикло-[2.2.2]-октан-2-карбоксилат натрия;

(S)-бицикло-[2.2.2]-октан-2-карбоксилат калия;

(R)-бицикло-[2.2.2]-октан-2-карбоксилат калия;

(S)-бицикло-[2.2.2]-октан-2-карбоксилат кальция (II);

(R)-бицикло-[2.2.2]-октан-2-карбоксилат кальция (II);

(S)-бицикло-[2.2.2]-октан-2-карбоксилат магния (II);

(R)-бицикло-[2.2.2]-октан-2-карбоксилат магния (II);

(S)-бицикло-[2.2.2]-октан-2-карбоксилат цинка (II);

(R)-бицикло-[2.2.2]-октан-2-карбоксилат цинка (II).

Бицикло-[2.2.2]-октан-2-карбоксилат натрия может быть получен добавлением 0,2 моль бицикло-[2.2.2]-октан-2-карбоновой кислоты (т.пл. 84-86°С) к раствору 0,18 моль NaOH или NaHCO₃, или 0,9 моль Na₂CO₃ в воде. После перемешивания смеси в течение 1 часа при комнатной температуре, избыток кислоты отфильтровывают или экстрагируют органическим растворителем, а водный раствор выпаривают досуха под вакуумом при 120-140°С, получая соль натрия. Выход составляет 93%, т.пл. 440-450°C с разложением. Соль имеет вид белых слоистых кристаллов, слабо гигроскопична и не образует устойчивых кристаллогидратов. Водные растворы имеют нейтральную реакцию. Использование в синтезе чистой кислоты и основания приводит к получению соли с чистотой 98-99% и позволяет обойтись без дополнительной очистки на заключительном этапе синтеза. Полноту высушивания контролируют по отсутствию 3430 см^-1 полосы в инфракрасном спектре соли. Чистоту подтверждает отсутствие поглощения около 3040 см^-1 в инфракрасном спектре и сигналов при 6,5-7,0 млн^-1 в спектре ядерного магнитного резонанса. Структурными характеристиками являются валентные колебания карбоксильного аниона - дуплеты 1570-1554 см^-1 и 1420-1411 см^-1 в ИК спектре (вазелиновое масло); мультиплет при 2.42 млн^-1, относящийся к α-протону, в спектре ЯМР (200,13 МГц, D₂O); девять сигналов при 21.72, 23.71 (С₄), 24.75, 24.96, 26.03, 27.71 (C₁), 29.03, 44.22 и 185.65 (COO^-) млн^-1 в спектре углеродного ЯМР (50,31 МГц, D₂O). Полученная с помощью этого способа соль не является оптически активной.

Бицикло-[2.2.2]-октан-2-карбоксилат магния может быть получен растворением 0,05 г активированного магния при нагревании в 50 мл безводного метанола в инертной атмосфере. Полученный раствор порциями смешивают с раствором 0,1 моль бицикло-[2.2.2]-октан-2-карбоновой кислоты в 50 мл метанола. После перемешивания смеси в течение 1 часа при комнатной температуре образующийся осадок отфильтровывают и высушивают под вакуумом, получая соль магния с выходом примерно 99%. Соль имеет вид белых пластин, т.пл. 432-436°C с разложением. Полученная с помощью этого способа соль не является оптически активной.

Следует принять во внимание, что там, где приведены типичные или предпочтительные условия способа получения (т.е. температуры реакции, продолжительность, молярные соотношения реагентов, растворители, давление и т.д.), также можно использовать и другие условия, если не оговорено иное. Оптимальные условия реакций могут изменяться в зависимости от используемых реагентов или растворителей, однако специалист в данной области может определить эти условия с помощью общепринятых способов оптимизации.

Кроме того, для специалистов в данной области очевидно, что для предотвращения вступления определенных функциональных групп в нежелательные реакции могут быть использованы общеизвестные защитные группы. Подходящие защитные группы для различных функциональных групп, а также подходящие условия для введения и снятия защитных групп общеизвестны в данной области, см., например, Т.W. Greene and G.M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley, New York, 1999 и цитируемые там источники.

Если необходимо, соединения, содержащие один или более чем один хиральный центр могут быть получены или выделены в виде чистых стереоизомеров, т.е. в виде индивидуальных энантиомеров или диастереомеров, или в виде обогащенных стереоизомерами смесей. Если не оговорено иное, все такие стереоизомеры (и обогащенные смеси) включены в объем изобретения. Чистые стереоизомеры (или обогащенные смеси) могут быть получены с помощью, например, оптически активных исходных веществ или стереоселективных реагентов, общеизвестных в данной области. Альтернативно, рацемические смеси таких соединений могут быть разделены с помощью, например, хиральной колоночной хроматографии, хиральных разделяющих агентов и тому подобных способов.

Исходные вещества для вышеуказанных реакций представляют собой общеизвестные соединения или могут быть получены общеизвестными способами или очевидными модификациями этих способов. Например, многие исходные вещества могут быть приобретены у коммерческих поставщиков, таких как Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wis., USA), Bachem (Torrance, Calif., USA), Emka-Chemce или Sigma (St. Louis, Mo., USA). Другие вещества могут быть получены способами или их очевидными модификациями, описанными в известных справочниках, таких как Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-15 (John Wiley and Sons, 1991), Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 and Supplemental (Elsevier Science Publishers, 1989), Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991), March's Advanced Organic Chemistry (John Wiley and Sons, 4.sup.th Edition) и Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989).

Фармацевтические композиции

Соединение формулы (1) и его производные могут быть объединены вместе с одним или более чем одним фармацевтически приемлемым носителем или эксципиентом для получения фармацевтических композиций, которые могут быть введены различными способами, включая пероральный, ректальный, трансдермальный, подкожный, внутривенный, внутримышечный и интраназальный. Примеры подходящих композиций для применения по настоящему изобретению можно найти в Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Company, Philadelphia, Pa., (1985).

Как правило активный ингредиент смешивают с эксципиентом, разбавляют эксципиентом и/или заключают в носитель, который может иметь форму капсулы, саше, бумажного пакета или другого контейнера. Когда эксципиент служит разбавителем, он может быть твердым, полутвердым или жидким веществом, выступающим в качестве наполнителя, носителя или среды для активного ингредиента. Таким образом, композиции могут быть в форме таблеток, пилюль, порошков, леденцов, саше, облаток, эликсиров, суспензий, эмульсий, растворов, сиропов, аэрозолей (в твердом виде или в жидкой среде), мазей, мягких и твердых желатиновых капсул, суппозиториев, стерильных инъекционных растворов, стерильных жидкостей для интраназального введения (например, в виде спрея) и стерильных упакованных порошков. При изготовлении композиции может потребоваться измельчение активного соединения для получения частиц подходящего размер перед объединением с другими ингредиентами. Некоторые примеры подходящих эксципиентов включают лактозу, декстрозу, сахарозу, сорбит, маннит, крахмалы, гуммиарабик, фосфат кальция, альгинаты, трагакант, желатин, силикат кальция, микрокристаллическую целлюлозу, поливинилпирролидон, целлюлозу, воду, очищенную патоку и метил целлюлозу. Дополнительно препараты могут включать смазывающие агенты, такие как тальк, стеарат магния и минеральное масло; увлажнители; эмульгаторы и суспендирующие агенты; консерванты, такие как метил- и пропилгидроксибензоаты; подсластители и корригенты. При использовании общеизвестных в данной области способов, композиции по изобретению могут быть приготовлены таким образом, чтобы обеспечивать быстрое, непрерывное или отсроченное высвобождение активного ингредиента после введения пациенту.

Композиции предпочтительно изготавливают в виде стандартных лекарственных форм, каждая из которых содержит от 25 до примерно 1200 мг активного ингредиента (например, стандартные лекарственные формы, содержащие 25, 50, 75, 100, 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300, 325, 350, 375, 400, 425, 450, 475, 500, 525, 550, 575, 600, 625, 650, 675, 700, 725, 750, 775, 800, 825, 850, 875, 900, 925, 950, 975, 1000, 1100 и 1200 мг активного ингредиента).

Активное соединение эффективно в определенном диапазоне дозировок и обычно вводится в фармацевтически эффективном количестве (например, от 50 до 1200 мг в сутки пациенту или примерно 1-20 мг/кг в сутки; или предпочтительно от 400 до 600 мг в сутки пациенту или около 5-8 мг/кг в сутки). Следует понимать, однако, что фактически вводимое количество соединения будет определяться врачом с учетом важных обстоятельств, включая болезненное состояние, которое лечат, выбранный способ введения, конкретное вводимое соединение, возраст, массу тела и реакцию данного пациента, серьезность симптомов у пациента и тому подобные факторы.

Для изготовления твердых композиций, таких как таблетки, основной активный ингредиент смешивают с фармацевтическим эксципиентом для получения твердой предварительной композиции, содержащей гомогенную смесь соединения. Таблетки или пилюли могут быть покрыты оболочкой или изготовлены иным образом для получения лекарственной формы, обладающей преимуществами пролонгированного действия. Например, таблетки или пилюли могут включать внутренний и внешний компонент дозы таким образом, что последний образует оболочку вокруг первого. Два компонента могут быть разделены кишечнорастворимым слоем, который служит для защиты от разрушения в желудке, позволяя внутреннему компоненту в целости достигать двенадцатиперстной кишки, или для отсроченного высвобождения. Для таких кишечнорастворимых слоев или оболочек могут быть использованы различные вещества, эти вещества включают ряд полимерных кислот и смесей полимерных кислот с такими веществами как шеллак, цетиловый спирт и ацетат целлюлозы.

Жидкие формы, которые можно изготавливать для перорального, буккального, интраназального или инъекционного введения, включают водные растворы, подходящим образом ароматизированные сиропы, водные или масляные суспензии и ароматизированные эмульсии с пищевыми маслами, такими как хлопковое масло, кунжутное масло, кокосовое масло или арахисовое масло, а также эликсиры и сходные фармацевтические среды. Для увеличения периода полувыведения из сыворотки крови, соединения могут быть инкапсулированы, введены в полость липосом, изготовлены в виде коллоидного раствора, или могут быть использованы другие общеизвестные способы, которые обеспечивают увеличение периода полувыведения соединений из сыворотки крови. Для изготовления липосом доступен ряд способов, таких как описаны, например, в Szoka, et al., Патенты США №4235871, №4501728 и №4837028, каждый из которых включен в данный документ по ссылке.

Количество, вводимое пациенту, будет варьироваться в зависимости от того, какое конкретно соединение вводят, цели введения, например, профилактики или лечения, состояния пациента, способа введения и тому подобных факторов, которые полностью находятся в компетенции квалифицированного врача или фармацевта. При терапевтическом применении композиции вводят пациенту, уже страдающему заболеванием, в количестве, достаточном для лечения или, по меньшей мере, частичного купирования симптомов заболевания и его осложнений. Количества, эффективные для такого применения, будут зависеть от болезненного состояния, которое лечат, а также от заключения лечащего врача, зависящего от таких факторов, как серьезность симптомов, возраст, масса тела, общее состояние пациента и тому подобных обстоятельств.

Также в фармацевтическую композицию могут быть включены другие активные ингредиенты, например, другие неврологически активные лекарственные средства.

Способы применения

В изобретении предложены способы лечения пациента (например, человека или животного, такого как собака или кошка), страдающего неврологическим, психологическим или другим заболеванием или расстройством, путем введения субъекту соединения формулы (1) или его производного в количестве, эффективном для ослабления симптомов заболевания или расстройства. Например, дисфорию можно ослабить путем введения субъекту количества соединения формулы (1) или его производного, эффективного для ослабления дисфории у данного субъекта. Пристрастие к алкоголю можно лечить путем введения субъекту количества соединения формулы (1) или его производного, эффективного для уменьшения пристрастия к алкоголю у данного субъекта. Эпилепсию можно лечить путем введения субъекту количества соединения формулы (1) или его производного, эффективного для снижения числа или силы припадков у данного субъекта.

Кроме того, в изобретении предложен способ для связанных с заболеванием состояний у субъекта. Например, уровень маркера функции печени, такого как ACT, АЛТ и билирубин, может быть снижен путем введения субъекту количества соединения формулы (1) или его производного, эффективного для снижения уровня этого маркера функции печени у данного субъекта. Аналогичным образом, скорость оседания эритроцитов у субъекта может быть снижена путем введения субъекту количества соединения формулы (1) или его производного, эффективного для снижения скорости оседания эритроцитов у данного субъекта.

В вышеупомянутых способах бицикло-[2.2.2]-октан-2-карбоксилат натрия можно вводить субъекту в дозе по меньшей мере 400 или 600 мг в сутки, перорально в форме таблеток и/или по меньшей мере до тех пор, пока не будет достигнут желаемый эффект (например, дисфория ослаблена, по меньшей мере в течение 60 суток, по меньшей мере один из симптомов эпилепсии ослаблен, пристрастие к алкоголю уменьшено, уровень маркера функции печени снижен, скорость оседания эритроцитов снижена и/или число или сила припадков снижены).

ПРИМЕРЫ

Пример 1. Клинические испытания бицикло-[2.2.2]-октан-2-карбоксилата натрия

При проведении клинических испытаний с участием людей было выявлено, что бицикло-[2.2.2]-октан-2-карбоксилат натрия проявляет отличную ассимиляцию без существенных отрицательных побочных эффектов. Клинические испытания, включающие введение бицикло-[2.2.2]-октан-2-карбоксилата натрия, были проведены с участием 30 пациентов, страдающих эпилепсией, и 20 добровольцев в двух клиниках в Москве. Группа пациентов, страдающих эпилепсией, характеризовалась множеством форм заболевания различного происхождения. В соответствии с Международной классификацией эпилепсии и эпилептических синдромов (ILAE, 1989) была проведена классификация пациентов. Некоторые пациенты также страдали от заболеваний, вызывающих привыкание (алкоголизм, наркомания). У 73% испытуемых пациентов введение бицикло-[2.2.2]-октан-2-карбоксилата натрия снижало частоту, интенсивность и длительность эпилептических припадков. Бицикло-[2.2.2]-октан-2-карбоксилат натрия оказал исключительно антиспазматическое влияние на пациентов с острой формой частичной эпилепсии. Он нормализовал циркуляцию крови в мозге и повышал симпатический тонус пациентов. Он также подавлял вторичную генерализацию эпилептических припадков и улучшал настроение пациентов, работоспособность и общее состояние здоровья.

Для оценки испытуемых использовали следующее:

- Визуальный осмотр

- ЭЭГ (Электроэнцефалограмму)

- КТ (Компьютерную томографию)

- МРТ (Магнитно-резонансную томографию)

- Клинические анализы крови и мочи

- общий анализ крови

- биохимический анализ крови

- общий анализ мочи

- Обследование и осмотр органов и систем:

- дыхательной системы

- сердечно-сосудистой системы

- пищеварительной системы

- мочевыделительной системы

- Неврологический статус

- Статус конкурирующих заболеваний.

Пример 2. Рандомизированное открытое контролируемое исследование безопасности, переносимости и последствий введения бицикло-[2.2.2]-октан-2-карбоксилата натрия

Исследование бицикло-[2.2.2]-октан-2-карбоксилата натрия как дополнения к базовой терапии проводили в группе взрослых пациентов, страдающих эпилепсией. Бицикло-[2.2.2]-октан-2-карбоксилат натрия вводили в течение 10 недель. В исследованиях участвовали 30 пациентов (26 мужчин и 4 женщины) из обеих больниц.

Базовую терапию проводили в соответствии с рекомендациями Международной Противоэпилептической Лиги (1989). В ходе исследования пациенты продолжали получать патогенетическое лечение. Названия лекарственных препаратов, дозы и продолжительность любого лечения регистрировали в медицинских картах пациентов. Пациенты продолжали получать их обычные прописанные лекарственные препараты и ни разу в течение исследования не переходили на другие лекарственные средства.

Базовая терапия на этапе до введения бицикло-[2.2.2]-октан-2-карбоксилата натрия включала следующие лекарственные средства, взятые по отдельности или в комбинации:

1) Депакин (вальпроевая кислота)

2) Карбамазепин (Финлепсин, Тегретол)

3) Ламиктал (ламотриджин) + Клоназепам

4) Депакин + Бензонал (бензонал)

5) Депакин + Финлепсин

6) Карбамазепин + Клоназепам

7) Карбамазепин + Паглюферал

8) Финлепсин + Бензонал

9) Финлепсин Ретард + Гексамидин

10) Тегретол + Топамакс (топирамат)

11) Дифенин (фенитоин) + Глицин

12) Гексамидин + Финлепсин

13) Биотредин + Глицин

14) Глицин + Карбамазепин.

В течение предварительного периода от 7 до 10 суток проводили осмотр пациентов; завершали и заносили в стандартный протокол базовую схему терапии. Согласно протоколу проводили скрининг пациентов на соответствие критериям включения/исключения. В исследование включали только тех пациентов, которые подписали информированное согласие и которые соответствовали критериям включения. Частота эпилептических припадков у пациентов получавших базовую терапию до введения бицикло-[2.2.2]-октан-2-карбоксилата натрия, варьировалась от 1 до 16 раз в месяц.

В начале протокола испытаний бицикло-[2.2.2]-октан-2-карбоксилата натрия все пациенты начали получать по 100 мг бицикло-[2.2.2]-октан-2-карбоксилат натрия четыре раза в сутки. Если на 14 сутки клинический эффект отсутствовал, дозу бицикло-[2.2.2]-октан-2-карбоксилата натрия увеличивали до 150 мг. Для исследования были выбраны пациенты с различными формами эпилепсии (Таблица 2).

Как видно из Таблицы 2, у пяти пациентов диагностировали идиопатическую генерализованную эпилепсию с единичными генерализованными припадками. Остальные пациенты страдали парциальной эпилепсией с простыми и комплексными синдромами. В этой группе у четырех пациентов диагностировали простые и вторично-генерализованные припадки, двенадцать пациентов имели комплексные парциальные вторично-генерализованные припадки, и девять пациентов страдали полиморфными припадками.

У некоторых пациентов имелась очевидная связь между припадками и перенесенной ранее черепно-мозговой травмой, которая была подтверждена визуализацией (АКТ (аксиальная компьютерная томографии), МРТ (магнитно-резонансная томография)). У одного из пациентов началу припадков предшествовала открытая черепно-мозговая травма (перелом лобной кости с сопутствующим повреждением лобных пазух). Пациент перенес пластическую операцию.

На АКТ и МРТ томограммах были обнаружены различные посттравматические изменения (посттравматические кисты, посттравматические атрофические изменения, признаки посттравматической энцефалопатии и гипертонического синдрома). У четырех пациентов началу припадков предшествовала нейроинфекция. У двух пациентов диагностировали парциальную эпилепсию смешанного и комплексного происхождения с бессудорожными пароксизмами. У остальных пациентов комплексные парциальные и вторично-генерализованные припадки развивались на фоне хронической токсической полиневропатии и токсической дегенерации нервной системы.

Структура группы пациентов с парциальной эпилепсией обобщена ниже.

Для обеспечения режима терапии лекарственные препараты передавали пациентам непосредственно врачи-исследователи, и даты введения и дозы заносили в документацию по исследованию и медицинские карты пациентов. Всестороннюю информацию о пациентах и их текущем состоянии записывали в медицинские карты пациентов независимо от значимости этой информации для исследования.

Во время каждого планового посещения и по завершению исследования проводили полный медицинский осмотр каждого пациента. Медицинский осмотр включал общее состояние пациента, обследование кожи, ЛОР-органов, легких, сердца, желудка, лимфоузлов, центральной нервной системы и т.д. Достоверные данные, полученные перед началом лечения бицикло-[2.2.2]-октан-2-карбоксилатом натрия, заносили в соответствующие разделы медицинских карт пациентов. Данные, собранные в ходе лечения (включая наблюдаемые побочные эффекты), заносили в раздел Краткое Описание медицинских карт пациентов.

Основные параметры исследования включали критерий эффективности, такие как число и тяжесть припадков, и критерии безопасности, такие как клинические и лабораторные анализы. Полное обследование включало:

1) Неврологические обследования.

2) Компьютерную томографию (АКТ).

3) МРТ мозга.

4) Общий анализ крови: базовый уровень перед лечением бицикло-[2.2.2]-октан-2-карбоксилатом натрия, через 2 недели и через 1,5 месяца после начала лечения.

5) Общий анализ мочи.

6) Биохимический анализ крови.

7) Электрокардиограмму (ЭКГ).

8) Электроэнцефалограмму (ЭЭГ) и фармако-ЭЭГ.

Результаты медицинского осмотра и анализов врачи-исследователи регистрировали в медицинских картах пациентов и анализировали статистическими методами.

Исследуемое лекарственное средство представляло собой бицикло-[2.2.2]-октан-2-карбоксилат натрия в дозе 50 мг в форме белых таблеток весом 0,2 г. Максимально допустимый срок хранения составлял 3 года. Лекарственное средство хранили в сухом, прохладном месте, защищенном от прямого света, при максимальной температуре 25°С.

Анализ результатов показал, что бицикло-[2.2.2]-октан-2-карбоксилат натрия является эффективным противоэпилептическим лекарственным средством, не проявляющим серьезных побочных эффектов. Эффективную терапевтическую дозу определили в количестве 400 мг в сутки для 60% пациентов и 600 мг в сутки для остальных 40% пациентов. Аспекты безопасности бицикло-[2.2.2]-октан-2-карбоксилата натрия оценивали в ходе лечения и после лечения, отслеживая клинические и лабораторные параметры. Неблагоприятного влияния бицикло-[2.2.2]-октан-2-карбоксилата натрия на формулу крови и биохимию крови не выявлено (см. Таблицы 3 и 4).

Между другими параметрами до и после лечения бицикло-[2.2.2]-октан-2-карбоксилатом натрия статистически значимых различий не наблюдали.

Для оценки эффективности лечения отслеживали частоту и тяжесть эпилептических припадков. Лечение бицикло-[2.2.2]-октан-2-карбоксилатом натрия приводило к ослаблению припадков и снижению их частоты в 2-2,5 раза. Снижение частоты припадков наблюдали у 22 пациентов (73,3%). У большинства пациентов, страдающих парциальной эпилепсией, припадки становились менее тяжелыми и случались реже. Пациенты сообщали об улучшении самочувствия, повышении настроения, работоспособности и качества сна. В течение шестинедельного периода лечения бицикло-[2.2.2]-октан-2-карбоксилатом натрия у пациентов, страдающих энцефалопатией смешанной этиологии и симптоматической парциальной эпилепсией с комплексными парциальными вторично-генерализованными судорожными припадками происходили только редкие комплексные парциальные припадки, сопровождавшиеся непроизвольными движениями и почесыванием, без вторичной генерализации.

Некоторые пациенты не показали заметного улучшения в течение 6 недель лечения бицикло-[2.2.2]-октан-2-карбоксилатом натрия. Два пациента с гидроцефалией и диффузной атрофией мозга (КТ), страдающие симптоматической парциальной эпилепсией, не показали никаких улучшений. У другого пациента тип, продолжительность и частота припадков не изменились в течение 1,5 месяцев лечения. Этот пациент страдал от последствий пренатальной патологии и симптоматической парциальной эпилепсией. Анализ МРТ выявил структурное рубцевание и атрофические изменения мозга. У пяти пациентов с парциальной эпилепсией частота припадков осталась неизменной. Однако припадки у этих пациентов стали короче и менее тяжелыми, эти пациенты сообщали об улучшении самочувствия, повышении настроения, работоспособности и качества сна.

Важно, что у пациентов, которые страдали в прошлом алкогольной зависимостью, дисфория и пароксизмальная активность на ЭЭГ исчезли или снизились после 1,5 месяцев лечения бицикло-[2.2.2]-октан-2-карбоксилатом натрия. Этот эффект коррелировал с исчезновением алкогольной зависимости.

Исследование влияния бицикло-[2.2.2]-октан-2-карбоксилата натрия на параметры ЭЭГ выявило следующее:

1) Частота эпилептических припадков снизилась.

2) Абсолютное число электрофизиологических комплексов и их разнообразие (пик-волны, спайк-волны, или острая волна-медленная волна) снизилось в течение и после фоностимуляции.

3) Снижение α-ритма замедлилось.

4) Локализация признаков β-, δ- и θ-активности исчезла.

5) При фоностимуляции происходили значимые изменения.

6) Локализованная активность при гипервентиляции снизилась.

Усредненные изменения в ЭЭГ обобщены в Таблице 5.

Визуальная оценка и анализ спектральной мощности ЭЭГ пациентов с эпилепсией позволили идентифицировать три основные группы пациентов согласно типу их ЭЭГ. У пациентов первой группы, ЭЭГ имела региональные различия и демонстрировала фрагментированный и слабо модулированный α-ритм. У пациентов второй группы ЭЭГ была дезорганизована по основному ритму. У пациентов третьей группы на ЭЭГ отсутствовал α-ритм, и биоэлектрическая активность имела низкую амплитуду.

Для оценки на ЭЭГ когерентности характерных частотных компонентов различных областей мозга выполняли расчет комплексной функции когерентности (СОН). Этот метод позволяет исследовать статистические линейные связи электрических процессов двух различных областей мозга и оценить их по величине связанности для каждой отдельной частоты независимо от амплитуды. В соответствие с типом электрической активности мозга, анализ когерентности проводили по ЭЭГ, классифицированным по описанным выше группам.

У пациентов первой группы ЭЭГ показала региональные различия, а также фрагментированный и слабо модулированный α-ритм. После 1,5 месяцев лечения бицикло-[2.2.2]-октан-2-карбоксилатом натрия, внутриполушарные связи ослаблялись как с правой, так и с левой стороны. Также отмечали ослабление коротких межполушарных связей и уменьшение значений СОН α-ритма в передней центральной области. У большинства пациентов второй группы был достигнут устойчивый клинический эффект. В ходе лечения наблюдали уменьшение значений СОН α-ритма и θ-ритма для внутриполушарных и коротких межполушарных связей, которое достигло своего максимума к концу 1,5-месячного периода лечения бицикло-[2.2.2]-октан-2-карбоксилатом натрия. У пациентов третьей группы, которые проявляли «плоский» тип биоэлектрической активности, единичное введение бицикло-[2.2.2]-октан-2-карбоксилата натрия вызывало уменьшение значений СОН β- и θ-активностей для внутриполушарных связей (в очаге), которое достигало своего максимума к концу 1,5-месячного периода лечения бицикло-[2.2.2]-октан-2-карбоксилатом натрия.

В течение периода лечения, межполушарные связи на частотах α-ритма постоянно ослаблялись и достигали нормальных значений к концу лечения. Кроме того, непосредственно после первого введения бицикло-[2.2.2]-октан-2-карбоксилата натрия наблюдали существенное ослабление внутриполушарных связей на частотах β-ритма.

Таким образом, у пациентов с эпилепсией наблюдали снижение когерентности главным образом в δ- и θ-диапазонах, которое отражало ослабление аномальных нейрональных связей в очаге пароксизмальной активности.

Данные ЭКГ записывали перед началом лечения, в ходе исследования (на регулярной основе) и непосредственно после завершения исследования. Большинство пациентов не показало никаких изменений в сердечной активности. Нормальный синусовый ритм наблюдали у всех пациентов. У пациентов с экстрасистолией и тахикардией, экстрасистолию не наблюдали к окончанию первого месяца лечения, тогда как частота сердечных сокращений в среднем снизилась с 88 уд./мин до 80 уд./мин. У пациентов с брадикардией синусовый ритм продолжал понижаться.

В заключение:

1) Бицикло-[2.2.2]-октан-2-карбоксилат натрия оказывал выраженное противосудорожное действие на пациентов с эпилепсией. Статистически значимое снижение частоты припадков наблюдали в 73,3% всех случаев. Большинство пациентов испытывало менее продолжительные, менее тяжелые и менее частые припадки.

2) Показано, что бицикло-[2.2.2]-октан-2-карбоксилат натрия является эффективным средством для лечения дисфории или подобных дисфории состояний в 93,3% всех случаев. У этих пациентов наблюдалось ослабление эмоционального дистресса, сопровождавшееся нормализацией поведения и темпа мышления.

3) Применение бицикло-[2.2.2]-октан-2-карбоксилата натрия не вызывало никаких изменений в анализах крови и мочи.

4) Применение бицикло-[2.2.2]-октан-2-карбоксилата натрия оказывало некоторое воздействие на работу сердца.

5) Лечение бицикло-[2.2.2]-октан-2-карбоксилатом натрия в течение 10 недель не оказало негативного влияния на поведение пациентов и функции основных органов и систем.

ДРУГИЕ ВОПЛОЩЕНИЯ

Следует понимать, что хотя изобретение представлено вместе со своим подробным описанием, указанное описание предназначено для пояснения и не ограничивает объем изобретения, который определен объемом прилагаемой формулы изобретения. Остальные аспекты, преимущества и модификации включены в объем следующей далее формулы изобретения.

Изобретение касается лечения эпилепсии. Предложено применение соли бицикло[2.2.2]октан-2-карбоксилата для снижения числа или силы припадков у субъекта человека, страдающего эпилепсией, где доза вводимой соли бицикло[2.2.2]октан-2-карбоксилата составляет от 400 до 1200 мг в сутки. Технический результат состоит в реализации назначения, при этом самочувствие пациентов улучшалось, повышались настроение и качество сна. У пациентов, в прошлом страдавших от алкогольной зависимости, дисфория и пароксизмальная активность на ЭЭГ исчезли или снизились в результате лечения, что коррелировало с исчезновением алкогольной зависимости. 3 з.п. ф-лы, 5 табл.

1. Применение соли бицикло[2.2.2]октан-2-карбоксилата для снижения числа или силы припадков у субъекта человека, страдающего эпилепсией, где доза вводимой соли бицикло[2.2.2]октан-2-карбоксилата составляет от 400 до 1200 мг в сутки.

2. Применение по п. 1, где субъекта лечат по меньшей мере одним противосудорожным лекарственным средством, выбранным из группы, состоящей из Депакина, Карбамазепина, Ламиктала, Бензонала, Финлепсина, Клоназепама, Паглюферала, Финлепсин Ретарда, Гексамидина, Тегретола, Топамакса, Дифенина, Глицина и Биотредина.

3. Применение по п. 1, где соль бицикло[2.2.2]октан-2-карбоксилата вводят субъекту в течение по меньшей мере 60 суток.

4. Применение по п. 1, где соль бицикло[2.2.2]октан-2-карбоксилата представляет собой натриевую соль.