Инжектируемые композиции для постоперационного лечения злокачественных опухолей головного мозга Российский патент 2025 года по МПК A61K31/704 A61K47/30 A61K47/36 A61P35/00 

Область техники

Изобретение относится к фармакологии и медицине, и может быть использовано для лечения опухолевых заболеваний головного мозга.

Уровень техники

Ежегодно в РФ выявляется 10 000 новых случаев первичных злокачественных опухолей головного мозга. Глиобластома относится к наиболее злокачественным опухолям мозга, продолжительность жизни при которой составляет 14.6 месяцев. Только лишь хирургическое лечение глиобластом приводит к средней продолжительности жизни 6 месяцев, поэтому дополнительно применяется лучевое лечение и химиотерапия. Каждый способ лечения сам по себе не может быть достаточно эффективным, поэтому применяется комплексный подход. Эффективность химиотерапии могла бы быть высокой, поскольку лекарство теоретически способно проникать во все области мозга и оказывать циторедуктивный эффект. Однако парентеральное или внутривенное введения химиопрепаратов ограничивается способностью проникновения лекарственного агента к опухолевым клеткам через гематоэнцефалический барьер (далее ГЭБ). Перечень лекарств, способных проникать через ГЭБ очень короткий и опухолевые клетки со временем приобретают устойчивость к ним. Но, при этом имеется перечень лекарств, с высокой эффективностью против опухолей мозга, но не способных проникать через ГЭБ и достигать опухолевых клеток. Для хорошего проникновения через ГЭБ лекарство должно быть липофильным и иметь небольшой молекулярный вес (менее 400 Дальтон), чтобы проходить через межклеточные контакты ГЭБ. Также концентрация лекарства, прошедшего через ГЭБ, должна быть достаточной, чтобы эффективное количество лекарства оставалось в зоне интереса, а не было удалено транспортными системами ГЭБ, поддерживающих гомеостаз мозга. Высокая концентрация капилляров в мозге с шагом 50 мкм осуществляет строгий надзор за гомеостазом. Таким образом, недостаточная пассивная диффузия и быстрая элиминация проникшего через ГЭБ терапевтического агента из мозга в сосудистое русло является ограничителем эффективности химиотерапии.

Из уровня техники известно, что в лечении злокачественных внутримозговых опухолей используется химиотерапевтический препарат Глиадель, который представляет собой биодеградируемые пластины, в которые упаковано противоопухолевое лекарство кармустин (Amade Bregy et al/ The role of Gliadel wafers in the treatment of high-grade gliomas, Expert Rev Anticancer Ther. 2013 Dec;13(12):1453-61. doi: 10.1586/14737140.2013.840090). Глиадель укладывался на стенки ложа, хирургически удаленной опухоли. Такая локальная химиотерапия с одной стороны позволяла обходить ГЭБ, с другой стороны диффузия активного противоопухолевого вещества была очень на короткое расстояние от уложенной пластины. И клетки опухоли, находящиеся на расстоянии, до которого лекарство не достигало, оставались не леченными. Таким образом, Глиадель не продемонстрировал значимого лечебного эффекта и также не лишен осложнений, таких как энцефалит, эпиприступы.

Из уровня техники известна система для внутричерепной доставки диагностического или терапевтического твердого агента в мозг субъекта, причем указанная система включает: устройство для введения диагностического или терапевтического твердого агента в мозг (US20090192487).

Таким образом, существует необходимость разработки новых более эффективных подходов к комплексной терапии злокачественных опухолей головного мозга.

Раскрытие изобретения

Задачей настоящего изобретения являлась разработка фармацевтической композиции для постоперационного локального лечения онкологического заболевания головного мозга, а также комбинированного способа лечения онкологического заболевания головного мозга, включающего операционное лечения, а также локальную химиотерапию.

Технический результат настоящего изобретения заключается в разработке и создании фармацевтической композиции для постоперационного локального лечения онкологического заболевания головного мозга, в частности злокачественной опухоли головного мозга, на основе наночастиц, которая характеризуется высокой эффективностью в локальной химиотерапии опухолевого заболевания головного мозга, композиция по изобретению способна смещаться током ликвора на достаточное расстояние от места введения вкупе с постепенным высвобождением активного вещества (химиопрепарата) из наночастиц в составе композиции, и, как результат, охватывается лечением больший объем перифокальной зоны опухоли, что тем самым способствует повышению эффективности лечения онкологического заболевания головного мозга.

Помимо этого, композиция по изобретению характеризуется отсутствием локальных раздражающих и/или воспалительных проявлений, наночастицы в составе композиций по изобретению выполнены из аминокислот - естественных метаболитов мозга.

Существенным аспектом изобретения является предложенная двухкомпонентность композиции (наночастицы с лекарством в гелеподобном растворе полисахарида), обеспечивающая равномерность распределения наночастиц, седиментационную устойчивость и увеличенную пролонгированность действия. При этом для предлагаемого гелеподобного раствора с терморегулируемой вязкостью реализуются как удобство введения системы как жидкости (при комнатной температуре), так и ее функционирование в состоянии геля после введения при температуре тела.

Кроме того, технический результат настоящего изобретения заключается в разработке комбинированного способа лечения онкологического заболевания головного мозга на основе лазерной гипертермии и локальной химиотерапии, который позволяет наряду с высокой элиминацией опухолевых клеток в опухолевом узле за счет лазерной гипертермии также и эффективно элиминировать опухолевые клетки в перифокальной зоне (по периферии опухолевого узла) посредством локальной химиотерапии с помощью композиции по изобретению, как результат повышается эффективность лечения онкологического заболевания головного мозга. Лазерная гипертермия опухоли в способе по изобретению позволяет осуществить циторедукцию и коагулирование микроциркуляторного русла (капилляров), что в свою очередь позволяет отключить в перифокальной области функцию гематоэнцефалического барьера. Это важно для предотвращения или ограничения элиминации лекарственного вещества (химиопрепарата), введенного локально, из перифокальной зоны опухоли, что позволяет длительнее ему циркулировать и двигаться с током ликвора на расстояние от места его введения.

Именно в перифокальной зоне происходит продолженный рост опухоли в 80% случаев. Поэтому уменьшение опухолевых клеток в перифокальной зоне остановит или замедлит дальнейшее развитие опухоли.

Указанный технический результат достигается посредством фармацевтической композиции для постоперационного локального лечения онкологического заболевания головного мозга, представляющей собой вязкий гелеподобный раствор полисахарида, в котором распределены наночастицы диаметром 100-300 нм на основе сополимера L-глутаминовой кислоты или L-аспарагиновой кислоты и L-фенилаланина или D-фенилаланина, или L,D-фенилаланина, или L,D-лейцина, или L,D-изолейцина, содержащие 200-500 мкг химиопрепарата/мг частиц.

В частных вариантах воплощения изобретения химиопрепарат представляет собой доксорубицин, доцетаксел, паклитаксел, иринотекан.

В частных вариантах воплощения изобретения полисахарид представляет собой метилцеллюлозу, гидроксиэтилкрахмал или гиалуроновую кислоту.

В частных вариантах воплощения изобретения гелеподобной раствор полисахарида представляет собой раствор 5 масс. % метилцеллюлозы или гелеподобной раствор 3-20 масс. % гидроксиэтилкрахмала или гелеподобной раствор 0,5-1 масс. % гиалуроновой кислоты.

В частных вариантах воплощения изобретения концентрация наночастиц в гелеподобном растворе составляет 0.1-2.0 мг/мл.

В частных вариантах воплощения изобретения онкологическое заболевание головного мозга представляет собой глиобластому, глиому, злокачественную глиому, злокачественную менингиому, метастазы рака в мозге.

В частных вариантах воплощения изобретения растворитель в гелеподобном растворе полисахарида представляет собой воду или физиологический раствор.

В частных вариантах воплощения изобретения сополимер представляет собой сополимер L-глутаминовой кислоты и L-фенилаланина или сополимер L-глутаминовой кислоты и D-фенилаланина или сополимер L-глутаминовой кислоты и L,D-фенилаланина.

В частных вариантах воплощения изобретения мольное соотношение звеньев L-глутаминовой кислоты или L-аспарагиновой кислоты и L-фенилаланина или D-фенилаланина, или L,D-фенилаланина, или L,D-лейцина, или L,D-изолейцина в составе сополимера находится в диапазоне 2:1-3:1.

В частных вариантах воплощения изобретения композиция предназначена для инъекционного локального введения в головной мозг, в частности в перифокальную зону опухоли головного мозга и/или непосредственно в опухоль.

Предметом настоящего изобретения также является применение фармацевтической композиции по изобретению для постоперационного локального лечения онкологического заболевания головного мозга.

В частных вариантах воплощения изобретения заболевание головного мозга представляет собой глиобластому, глиому, злокачественную глиому, злокачественную менингиому, метастазы рака в мозге.

В частных вариантах воплощения изобретения операционное лечение представляет собой лазерную гипертермию.

Предметом настоящего изобретения также является способ лечения онкологического заболевания головного мозга, включающий:

а) лазерную гипертермию опухоли головного мозга;

б) локальное введение композиции по изобретению в опухоль головного мозга, в частности в перифокальную зону опухоли головного мозга и/или непосредственно в опухоль.

В частных вариантах воплощения изобретения заболевание головного мозга представляет собой глиобластому, глиому, злокачественную глиому, злокачественную менингиому, метастазы в мозге.

В частных вариантах воплощения изобретения композиция вводится с помощью шприца или инжектора.

В частных вариантах воплощения изобретения введение композиции осуществляется на границе коагулированной опухоли после стадии а) и перифокальной зоны.

В частных вариантах воплощения изобретения лазерную гипертермию опухоли осуществляют лазерным излучением инфракрасного диапазона мощностью 2 Вт.

Настоящее изобретение также включает получение композиций по изобретению.

Подробное раскрытие изобретения

Краткое описание чертежей

Фигура 1. На фигуре самым темным сплошным цветом обозначена коагулированная лазером опухоль, по периферии которой находится перифокальная зона, где опухолевые клетки соседствуют с клетками мозга. Белые шарики обозначают наночастицы с доксорубицином.

Фигура 2. Фото этапа лазерной гипертермии опухоли на поверхности мозга крысы: 1 – кожа раны; 2 – глиома С6; 3 – кора мозга крысы рядом с опухолевым узлом; 4 – лазерное оптоволокно.

Фигура 3. Мозг крысы через 1 месяц после проведенного лечения: 1 – место, где была опухоль с обедненным количеством нормальных сосудов; 2 – нормальный мозг второго полушария (здесь опухоль не подсаживалась).

Определения (термины)

Для лучшего понимания настоящего изобретения ниже приведены некоторые термины, использованные в настоящем описании изобретения. Следующие определения применяются в данном документе, если иное не указано явно.

В настоящем описании и в последующей формуле изобретения, если контекстом не предусмотрено иное, слова «иметь», «включать» и «содержать» или их вариации, например такие как «имеет», «имеющий», «включает», «включающий», «содержит» или «содержащий», следует понимать, как включение указанного целого или группы целых, но не исключение любого другого целого или группы целых. Указанные термины не предназначены для того, чтобы их истолковывали как «состоит только из».

Термин «и/или» означает один, несколько или все перечисленные элементы.

Также здесь перечисление числовых диапазонов по конечным точкам включает все числа, входящие в этот диапазон.

Термин «гелеподобный раствор» в настоящем документе означает очень вязкий раствор, напоминающий по виду гель, но в отличие от последнего, обладающий текучестью.

Сополимер - это разновидность полимеров, цепочки молекул которых (макромолекулы) состоят из двух или более различных структурных звеньев. Сополимеры по изобретению характеризуется статистическим распределением мономерных звеньев в цепи.

Если не определено отдельно, технические и научные термины в данной заявке имеют стандартные значения, общепринятые в научной и технической литературе.

Осуществление изобретения

Настоящее изобретение раскрывает использование локальной химиотерапии после лазерной коагуляции опухолевого узла. Фармацевтическая композиция для локальной послеоперационной химиотерапии включает химиопрепарат, в частности доксорубицин, доцетаксел, паклитаксел, иринотекан, загруженный в наночастицы, полученные из сополимера глутаминовой кислоты или аспарагиновой кислоты и фенилаланина или лейцина, или изолейцина, являющихся естественными метаболитами в мозге. С одной стороны, это предотвращает реакцию мозга и воспалительные осложнения. С другой стороны, использование частиц по изобретению наноразмеров 100-300 нм облегчает диффузию наночастиц с током ликвора по ликворным пространствам на большее расстояние от места введения по направлению в перифокальную зону коагулированной опухоли. Именно в перифокальной зоне происходит продолженный рост опухоли в 80% случаев. Уменьшение опухолевых клеток в перифокальной зоне остановит или замедлит дальнейшее развитие опухоли. Миграция наночастиц с высвобождением химиопрепарата, в частности доксорубицина, доцетаксела, паклитаксела, иринотекана, на расстоянии от места введения в перифокальной зоне оказывает лечебный эффект. В ближайшем пространстве к коагулированной части опухолевого узла, где наибольшая концентрация опухолевых клеток, капилляры коагулированы. Соответственно элиминация локального химиопрепарата транспортными системами ГЭБ ограничена, и он способен дольше циркулировать по ликворным путям к новым территориям с опухолевыми клетками и оказывать цитостатический или цитолитический эффект.

Согласно изобретению, при осуществлении комплексного лечения опухолевого заболевания головного мозга, первым этапом проводят циторедуктивную операцию методом лазерной гипертермии опухоли, что изменяет опухолевую ткань по периферии от зоны коагуляции. Таким образом, в зоне коагуляции опухолевая ткань лишена жизнеспособности, а к периферии от зоны коагуляции, где находятся опухолевые клетки, происходит коагуляция микрососудов, капилляров и останавливается микроциркуляция. Прекращение микроциркуляции в перифокальной зоне опухоли предотвращает элиминацию терапевтического противоопухолевого агента в микрососудистое русло транспортными системами гематоэнцефалического и гематоопухолевого барьеров. Поэтому, химиопрепарат, в частности доксорубицин, доцетаксел, паклитаксел, иринотекан, выделяющийся из наночастиц в составе композиции по изобретению диффундирует в перифокальную зону опухоли вместе с церебральной жидкостью, что способствует длительному контакту лекарственного препарата с опухолевыми клетками без его элиминации в микрососудистое русло транспортными системами ГЭБ.

Более конкретно, лечение онкологического заболевания головного мозга согласно изобретению включает малоинвазивную стереотаксическую операцию – лазерную гипертермию опухоли. Точность наведения на опухоль обеспечивает нейронавигационная станция. Операция выполняется по плану, созданному в интерфейсе навигационной станции. Голова больного фиксируется к операционному столу скобой Мейфилда в неподвижном состоянии. После регистрации пространственного положения головы больного в нейронавигационной станции, с ее использованием находится точка наложения фрезевого отверстия на голове больного. Операция выполняется под общей анестезией в нейрохирургической операционной со стандартным оснащением. В асептических условиях после разреза мягких тканей в проекции выбранной точки входа в череп, накладывается фрезевое отверстие диаметром 15 мм (этот диаметр может варьировать в зависимости от клинической ситуации, размеров и числа очагов в опухоли). С использованием нейронавигационной станции осуществляется стереотаксическое введение биопсийной иглы в опухоль. После взятия иглой биопсийного материала, в мишень вводится оптоволокно для подачи лазерного излучения. Через введенное в опухоль волокно первая облучается лазерным излучением инфракрасного диапазона мощностью 2 Вт, длительность экспозиции непрерывного облучения, например, 60 секунд, что приводит к ее нагреву и коагуляции. Коагуляция характеризуется потерей жизнеспособности скоагулированной ткани опухоли, и прекращению кровотока по прилегающим сосудам микроциркуляторного русла коагулированной опухоли и ближайшей перифокальной зоны. Вторым этапом с целью циторедукции опухолевых клеток, находящихся на периферии от коагулированного опухолевого очага и инфильтративно прорастающих в прилегающий к опухоли мозг, на границе коагулированной опухоли и перифокальной зоны через иглу вводится композиция по изобретению. Количество точек-мест для введения композиции определяет врач в зависимости от размеров и расположения опухоли, соразмеряясь с физиологической доступностью. При первично многоочаговых опухолях или мультифокальных рецидивах, композицию по изобретению можно стереотаксически уложить в разные очаги, находящиеся на расстоянии в несколько сантиметров друг от друга, в том числе в разных долях мозга. В дальнейшем наночастицы с химиопрепаратом, в частности, доксорубицином, доцетакселом, паклитакселом, иринотеканом, в составе композиции способны двигаться с током спинномозговой жидкости в перифокальную зону. Таким образом количественно увеличивается контакт лекарства с опухолевыми клетками, что увеличивает его циторедуктивный эффект. А коагуляция капилляров перифокальной зоны, достигнутой в результате гипертермии, нивелирует элиминацию высвободившегося лекарства транспортными системами ГЭБ. Это способствует продвижению лекарства на большее расстояние от места введения композиции по изобретению.

Учитывая, что основной очаг опухоли подвергнут коагуляции и тем самым лишен микроциркуляции, высвобождающийся из биодеградируемого полимера терапевтический агент не выводится транспортными системами ГЭБ, а диффундирует к периферии от опухолевого узла с естественным током ликвора по периневральным и периваскулярным пространствам. Таким образом, наночастицы и высвобождающееся из них во времени действующее вещество - доксорубицин - смещаются с током ликвора от места введения в перифокальную зону коагулированного опухолевого узла. Поскольку способность к миграции наночастиц зависит от их размеров и массы, то неравномерные размеры наночастиц в составе композиции по изобретению способствуют тому, что их нахождение будет на разном расстоянии от коагулированного опухолевого узла, что способствует возникновению более обширной перифокальной области, в которой присутствует действующее лекарственное вещество. Таким образом, терапевтический агент способен с разным интервалом времени высвобождаться из биодеградируемой упаковки и мигрировать на разное расстояние с током ликвора в интерстициальном пространстве перифокальной зоны опухоли, достигая опухолевых клеток (Фиг. 1).

Дополнительно, способ лечения по изобретению может сочетаться с системным введением традиционного химиопрепарата, проникающего через ГЭБ. В этом случае действие традиционного препарата будет усилено для перифокальной зоны опухоли за счет открытия ГЭБ в перифокальной зоне после гипертермии.

Получение наночастиц из сополимера L-глутаминовой кислоты и L/D/D,L-фенилаланина

Для получения наночастиц использовали сополимер, имеющий следующие характеристики: среднечисловая молекулярная масса от 4000 до 10000, дисперсность 1.1-1.4, мольное соотношение звеньев глутаминовой кислоты и фенилаланина в диапазоне 2/1-3/1. Наночастицы формировали методом градиентной инверсии фаз с органической (диметилформамид) на водную (вода), с последующим лиофильным высушиванием и редиспергированием в деионизованной воде с кратковременным ультразвуковым воздействием (30 с) в концентрации от 1 до 5 мг/мл. Гидродинамический диаметр наночастиц составлял 100-300 нм в зависимости от молекулярной массы сополимера и энантиомера фенилаланина; индекс полидисперсности (ИПД) составлял 0,2-0,3.

Полимерные частицы, содержащие в составе L-аспарагиновую кислоту, или L,D-лейцин, L,D-изолейцин получают согласно методике выше, но с использованием соответствующих сополимеров.

Получение наночастиц, загруженных доксорубицином

Для получения наночастиц, загруженных доксорубицином (далее ДОКС), аликвоту раствора доксорубицина в воде добавляли к дисперсии наночастиц, полученной как описано в примере 1 выше, из расчета от 200 от 500 мкг доксорубицина на 1 мг частиц, после чего интенсивно перемешивали в течение 30-60 секунд и оставляли при умеренном перемешивании на 30 мин при комнатной температуре. Затем полученную дисперсию оставляли на ночь при температуре 4 °С, после чего лиофильно высушивали и хранили в сухом виде при температуре 4 °С до использования. После редиспергирования полученной наноформуляций в фосфатно-солевом буферном растворе, гидродинамический диаметр наночастиц лежал в диапазоне 130-250 нм (ИПД 0,28-0,35) для доксорубицина в зависимости от начальной загрузки. Эффективность инксулирования составляла 93-97% в зависимости от начального количества доксорубицина, взятого для загрузки.

Через 10 дней инкубирования инкапсулированных систем при физиологической температуре (37 °С) высвобождение ДОКСа составляет:

- 5-7 % в натрий-фосфатном солевом буферном растворе с рН 7,4 (начальная загрузка 280 мкг ДОКС/мг частиц);

- 17-23 % в натрий-фосфатном солевом буферном растворе, подкисленном до рН 5,0  (начальная загрузка 280 мкг ДОКС/мг частиц);

- 40-50 % в плазме крови человека (начальная загрузка 280 мкг ДОКС/мг частиц).

Высвобождение в течение 14 дней (2 недели) в плазме составляло 55-60%. 

Таким образом, скорость высвобождения ДОКСа можно варьировать, удлиняя или замедляя высвобождение. Дозировка и время действия будут определяться медицинскими показаниями, степенью резекции опухоли, наличием/отсутствием метастазов в соседних тканях.

Получение инжектируемых материалов с цитостатическими свойствами

Перед получением композиции по изобретению проводят диспергирование лиофильно высушенных наночастиц, загруженных доксорубицином, в физрастворе (0.9 % NaCl) в соотношении 100 мкг наночастиц/20-50 мкл физраствора под кратковременным действием ультразвука (15-30 с). Далее дисперсию наночастиц смешивают с предподготовленным вязким гелеподобным раствором полисахарида. Последний готовят, добавляя соответствующий объем физраствора к навеске полисахарида при комнатной температуре. Количество полисахарида, взятого для приготовления раствора полимера зависит от типа полисахарида. Для метилцеллюлозы (динамическая вязкость 4000 мПа⋅с) концентрация соответствует 5-7 масс%, для гидроксиэтилкрахмала (M_w = 130-200 кДа, с.з. 0,4) – от 3 до 20 масс%, для гиалуроновой кислоты (M_w = 800-1000 кДа) - 0,5-2 масс%. В отличие от гиалуроновой кислоты и гидроксиэтилкрахмала, метилцеллюлоза является термочувствительным полимером, 5 и 7 масс% водный раствор метилцеллюлозы имеет фазовый переход при 39 и 36 °С, соответственно, что позволяет легко готовить композиции по изобретению и вводить его в виде вязкого гелеподобного раствора, превращающегося в гель при физиологической температуре тела. Полученные композиции однородны в течение 7 дней при комнатной температуре и при 37 °С. В этот период никаких побочных процессов в виде осаждения или разделения фаз не наблюдалось.

Высвобождение доксорубицина из композиции по изобретению проводили на примере гелеподобного раствора на основе 5% метилцеллюлозы, содержащей наночастицы, загруженные доксорубицином. Высвобождение доксорубицина составило 5% спустя 7 дней инкубирования в натрий-фосфатном солевом буферном растворе при температуре 37 °С. Спустя 14 дней инкубирования в тех же условиях высвобождение доксорубицина составило 22%. Высвобождение в плазму крови из композиции по изобретению происходило значительно интенсивнее и достигало 57% спустя 7 дней инкубирования при температуре 37 °С.

Указанный выше in vitro эксперимент проводился до 14 дней, поэтому степень высвобождения доксорубицина не полная. При этом в условиях in vivo, т.к. препарат не извлекается из мозга, препарат рассасывается и деградирует, обеспечивая полное постепенное высвобождение доксорубицина, т.е. конечная степень высвобождения неизбежно будет достигать 100%. Время достижения зависит от состава частиц, среды полисахарида, дозировки ДОКСа.

Эксперименты in vitro демонстрируют потенциальную способность к высвобождению лекарства из данных носителей и ориентировочное время высвобождения.

Применение композиции по изобретению в лечении перевиваемой интракраниальной глиомы С6 у крыс

Первым этапом пятерым самцам крыс под наркозом в операционной для животных через 1 мм отверстие в черепе под твердую мозговую оболочку имплантированы клетки глиомы С6 в количестве 1 млн. клеток. Через 10 дней по мере появления неврологических симптомов у животных проведено второе оперативное лечение, во время которого во всех случаях визуализирован рост опухоли в месте имплантации (Фиг.2). Во время второй операции опухоль была коагулирована инфракрасным лазером в одном случае и в четырех случаях после коагуляции была введена композиция по изобретению, состоящая из наночастиц на основе сополимера L-глутаминовой кислоты с D-фенилаланином в соотношении 2.9:1, загруженных доксорубицином и распределенных в 5% метилцеллюлозе в физиологическом растворе (0.9% хлорид натрия в воде). Характеристики сополимера в наночастице: средневесовая молекулярная масса 6500, дисперсность 1.28. Характеристики наночастиц: гидродинамический диаметр – 130 нм, индекс полидисперсности – 0.30. Загрузка лекарства в частицы составляла 459 ± 15 мкг доксорубицина/мг частиц (эффективность инкапсулирования 92%). Содержание загруженных наночастиц в геле составляло 200 мкг/мл геля.

Животные наблюдались в течение 1 месяца, в ходе которого не наблюдалось инвалидизации или гибели животных. После выведения животных из эксперимента проведено извлечение мозга животного и оценка результатов лечения. Ни в одном случае при визуализации места операции под увеличением 2.5-5.0 раз опухолевая ткань не наблюдалась. Кора мозга была внешне выглядела с матовой поверхностью и некоторым обеднением поверхностных сосудов, что подтверждает коагуляцию их во время лазерной гипертермии (Фиг.3). Микроскопическое исследование окрашенных гематоксилин-эозином микросезов мозга в зоне операции, проведенное патоморфологами показало отсутствие опухолевых клеток на поверхности мозга и в подлежащей коре и белом веществе у четырех животных пролеченных и лазером и композицией по изобретению. А у животного, пролеченного только лазерной коагуляцией (контрольная операция), наблюдалась инфильтрация опухолевыми клетками прилежащего к операции мозга животного. То есть у контрольного животного, в отличие от четырех животных с комплексным лечением, выздоровления не наступило. Более того, можно в дальнейшем ожидать прогрессирования заболевания у контрольного животного. Таким образом, проведенные исследования подтверждают, что комбинация лазерной гипертермии опухоли с локальной химиотерапией позволила достигнуть фактически полного излечения животных с перевиваемой глиобластомой.

Несмотря на то, что изобретение описано со ссылкой на раскрываемые варианты воплощения, для специалистов в данной области должно быть очевидно, что конкретные подробно описанные эксперименты приведены лишь в целях иллюстрирования настоящего изобретения, и их не следует рассматривать как каким-либо образом ограничивающие объем изобретения. Должно быть понятно, что возможно осуществление различных модификаций без отступления от сути настоящего изобретения.

Группа изобретений относится к фармацевтической композиции для постоперационного локального лечения онкологического заболевания головного мозга, представляющей собой гелеподобный раствор полисахарида, в котором распределены наночастицы диаметром 100-300 нм на основе сополимера L-глутаминовой кислоты или L-аспарагиновой кислоты и L-фенилаланина или D-фенилаланина, или L,D-фенилаланина, или L,D-лейцина, или L,D-изолейцина, содержащие 200-500 мкг химиопрепарата/мг частиц, причем мольное соотношение звеньев L-глутаминовой кислоты или L-аспарагиновой кислоты и L-фенилаланина или D-фенилаланина, или L,D-фенилаланина, или L,D-лейцина, или L,D-изолейцина в составе сополимера находится в диапазоне 2:1-3:1, и также относится к способу лечения онкологического заболевания головного мозга, включающему: а) лазерную гипертермию опухоли головного мозга; б) локальное введение композиции по п. 1 в головной мозг. Группа изобретений обеспечивает разработку и создание фармацевтической композиции для постоперационного локального лечения онкологического заболевания головного мозга, в частности злокачественной опухоли головного мозга, на основе наночастиц, которая характеризуется высокой эффективностью в локальной химиотерапии опухолевого заболевания головного мозга, композиция по изобретению способна смещаться током ликвора на достаточное расстояние от места введения вкупе с постепенным высвобождением активного вещества (химиопрепарата) из наночастиц в составе композиции, и, как результат, охватывается лечением больший объем перифокальной зоны опухоли, что тем самым способствует повышению эффективности лечения онкологического заболевания головного мозга. 2 н. и 16 з.п. ф-лы, 3 ил., 4 пр.

1. Фармацевтическая композиция для постоперационного локального лечения онкологического заболевания головного мозга, представляющая собой гелеподобный раствор полисахарида, в котором распределены наночастицы диаметром 100-300 нм на основе сополимера L-глутаминовой кислоты или L-аспарагиновой кислоты и L-фенилаланина или D-фенилаланина, или L,D-фенилаланина, или L,D-лейцина, или L,D-изолейцина, содержащие 200-500 мкг химиопрепарата/мг частиц, причем мольное соотношение звеньев L-глутаминовой кислоты или L-аспарагиновой кислоты и L-фенилаланина или D-фенилаланина, или L,D-фенилаланина, или L,D-лейцина, или L,D-изолейцина в составе сополимера находится в диапазоне 2:1-3:1.

2. Фармацевтическая композиция по п. 1, в которой химиопрепарат представляет собой доксорубицин, доцетаксел, паклитаксел, иринотекан.

3. Фармацевтическая композиция по п. 1, в которой полисахарид представляет собой метилцеллюлозу, гидроксиэтилкрахмал или гиалуроновую кислоту.

4. Фармацевтическая композиция по п. 1, в которой гелеподобной раствор полисахарида представляет собой раствор 5 мас.% метилцеллюлозы, или гелеподобной раствор 3-20 мас.% гидроксиэтилкрахмала, или гелеподобной раствор 0,5-1 мас.% гиалуроновой кислоты.

5. Фармацевтическая композиция по п. 1, в которой концентрация наночастиц в гелеподобном растворе составляет 0,1-2,0 мг/мл.

6. Фармацевтическая композиция по п. 1, в которой онкологическое заболевание головного мозга представляет собой глиобластому, глиому, злокачественную глиому, злокачественную менингиому, метастазы рака в мозге.

7. Фармацевтическая композиция по п. 1, в которой растворитель в гелеподобном растворе полисахарида представляет собой воду или физиологический раствор.

8. Фармацевтическая композиция по п. 1, в которой сополимер представляет собой сополимер L-глутаминовой кислоты и L-фенилаланина, или сополимер L-глутаминовой кислоты и D-фенилаланина, или сополимер L-глутаминовой кислоты и L,D-фенилаланина.

9. Фармацевтическая композиция по п. 1, которая предназначена для инъекционного локального введения в головной мозг.

10 Фармацевтическая композиция по п. 9, которая предназначена для введения в перифокальною зону головного мозга.

11. Фармацевтическая композиция по п. 9, которая предназначена для введения непосредственно в опухоль головного мозга.

12. Способ лечения онкологического заболевания головного мозга, включающий:

а) лазерную гипертермию опухоли головного мозга;

б) локальное введение композиции по п. 1 в головной мозг.

13. Способ по п. 12, в котором локальное введение композиции осуществляется в перифокальною зону головного мозга.

14. Способ по п. 12, в котором локальное введение композиции осуществляется в опухоль головного мозга.

15. Способ по п. 12, в котором заболевание головного мозга представляет собой глиобластому, глиому, злокачественную глиому, злокачественную менингиому, метастазы в мозге.

16. Способ по п. 12, в котором композиция вводится с помощью шприца или инжектора.

17. Способ по п. 12, в котором введение композиции осуществляется на границе коагулированной опухоли после стадии а) и перифокальной зоны.

18. Способ по п. 12, в котором лазерную гипертермию опухоли осуществляют лазерным излучением инфракрасного диапазона мощностью 2 Вт.