СПОСОБ ОПРЕДЕЛЕНИЯ БИОЛОГИЧЕСКОГО ВОЗРАСТА ЧЕЛОВЕКА НА ОСНОВЕ БИОХИМИЧЕСКИХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ КРОВИ Российский патент 2025 года по МПК G01N33/62 G01N33/66 G01N33/68 G01N33/74 G06N20/00 G06N3/04 G06N3/08 G16H10/40 G16H50/30 G16B40/20 G06F18/24 

Изобретение относится к области медицины, в частности к профилактической медицине и геронтологии, и может быть использовано для определения биологического возраста человека, в т.ч. для выявления ускоренного старения организма человека. Изобретение может найти широкое применение в практической медицине, в т.ч. при массовых скрининговых обследованиях, прогнозировании риска развития наиболее распространенных хронических заболеваний современного человека, связанных с нарушением обмена веществ, в научных исследованиях, в том числе для определения влияния экологических факторов (природных и антропогенных) на скорость старения организма человека. Изобретение также может найти применение при определении биологического возраста людей, осуществляющих различные оздоровительные программы, связанные с процессом торможения старения организма.

Биологический возраст - это понятие, отражающее состояние организма, определяется путем сравнения индивидуальных показателей состояния организма со среднестатистическими стандартными данными соответствующей возрастной группы и выражается в единицах времени (в годах). Ожидается, что у здорового человека биологический возраст соответствует хронологическому возрасту. Однако из-за особенностей образа жизни, неблагоприятной окружающей среды, наследственных заболеваний эти показатели могут существенно расходиться. При оценке биологического возраста могут быть использованы различные критерии, например, морфологические, биохимические показатели биологических жидкостей, состояние сердечно-сосудистой системы и др., диагностическая ценность которых меняется в зависимости от возраста. На сегодняшний день не существует единого способа выявления биологического возраста, который бы точно и стабильно отражал состояние как всего организма, так и его отдельных систем. Ранее считалось, что наиболее точными при определении биологического возраста являются способы, основанные на результатах исследования ДНК, которые позволяют предсказывать возраст со средней ошибкой менее трех лет. Однако данные способы требуют использования дорогостоящего оборудования и подготовки специалистов, и потому не могут быть широко использованы в практической медицине. Последние исследования показали, что эти способы являются лишь одним из многочисленных компонентов оценки биологического возраста. В этой связи актуальным является разработка способов, позволяющих с высокой точностью определить биологический возраст пациента, при этом основанных на доступной информации о пациенте.

Из уровня техники известны способы определения биологического возраста организма и его отдельных систем, основанные на оценке лабораторных показателей крови. В частности, известен способ оценки возрастных изменений сердечно-сосудистой системы человека (US 20220351865), в котором параметры здоровья определяют на основе порядка 140 показателей крови (среди них упомянуты глюкоза, гликированный гемоглобин, тестостерон и С-реактивный белок). За основу математической модели взята архитектура ResNet, которая была обучена на наборе данных из отобранных маркеров. В качестве показателей качества указан R2 ~ 0.54 (где R2 - коэффициент детерминации, измеряющийся в диапазоне от 0 до 1, где 1 означает полное совпадение предсказанного значения с реальным). Однако известный способ является сложным и громоздким в связи с необходимостью использования обширного перечня лабораторных тестов, характеризуется недостаточно высокой точностью, в т.ч. связи с тем, что при оценке возрастных изменений биологической системы не учитывается пол пациента, а также возрастной диапазон пациентов, для которых применим данный способ (то есть предсказательные границы модели). Кроме того, известный способ основан на использовании общеизвестной архитектуры ResNet, которая является сверточной сетью, созданной в первую очередь для распознавания изображений.

Известен также способ прогнозирования биологического возраста c помощью маркеров крови (CN 112466402), в котором оценка возраста определяется на основе 19 показателей крови (среди них упомянуты гемоглобин, мочевина, глюкоза). В качестве математической модели предложена нейронная сеть DNN архитектуры, которая была обучена на наборе данных из отобранных маркеров. В качестве показателей качества указан R2 ~ 0.67, r = 0.82 (где r - коэффициент корреляции, измеряющийся от -1 до +1, где +1 означает абсолютную положительную связь между предсказанным значением и реальным, тогда как -1 - абсолютную отрицательную связь, а 0 - абсолютное отсутствие связи), MAE = 9.4 (где MAE, mean absolute error, средняя абсолютная ошибка, измеряемая в годах, в исследованиях, посвященных изучению возраста, чем ниже значение данного показателя, тем точнее является прогностическая модель). Таким образом, известный способ также характеризуется недостаточно высокой прогностической точностью, в т.ч. с отсутствием ряда оценочных критериев, включая пол пациента, а также отсутствием возрастного диапазона для его использования.

Наиболее близким к заявленному изобретению является способ определения биологического возраста на основе машинного обучения (CN 112712900), в котором оценка возраста определяется на основе 21 показателя крови и физиологических тестов (среди них упомянуты С-реактивный белок, гликированный гемоглобин, мочевая кислота, цистатин С, глюкоза). Математическая модель создана с использованием boosting алгоритмов, которая была обучена на наборе данных из отобранных маркеров. В качестве показателей качества указан R2 < 0.50. Однако, известный способ также не учитывает пол пациента, характеризуется невысоким качеством получаемого результата. Помимо этого, возрастной диапазон для применения способа составляет 40-85 лет, в связи с чем известный способ не позволяет производить оценку пациентов моложе 40 лет.

Таким образом, существующие в настоящее время аналоги не позволяют проводить высокоточную персонализированную оценку биологического возраста человека на основе биохимических показателей крови с учетом пола человека. Технической проблемой, решаемой заявленным изобретением, является разработка способа, устраняющего недостатки перечисленных выше аналогов и прототипа.

Раскрытие сущности изобретения

Технический результат заявляемого способа заключается в разработке простого и высокоточного способа определения биологического возраста человека, основанного на использовании в качестве биологических маркеров семи биохимических показателей крови, в совокупности с архитектурой нейронной сети, содержащей пять слоев, второй, третий и четвертый из которых - скрытые, с количеством нейронов 40, 30, 70, соответственно.

Технический результат достигается за счет реализации способа определения биологического возраста человека, включающего определение пола, с последующим измерением семи показателей крови: для мужчин - дегидроэпиандростерон, мкг/дл; гликолизированный гемоглобин, %; соматомедин-С, нг/мл; N-терминальный мозговой натрийуретический пропептид, пг/мл; тестостерон свободный, пг/мл; цистатин-С, мг/л; С-реактивный белок, мг/л; для женщин - гомоцистеин, мкмоль/л; зонулин крови, нг/мл; мочевина, ммоль/л; соматомедин-С, нг/мл; цистатин-С, мг/л; глюкоза, ммоль/л; дегидроэпиандростерон, мкг/дл; обработку измеренных показателей крови с помощью предварительно обученной нейронной сети, в качестве которой используют полносвязную нейронную сеть, содержащую входной слой из семи нейронов, соответствующих семи упомянутым показателям крови - отдельно для мужчин и отдельно для женщин, три скрытых слоя, представленных 40, 30 и 70 нейронами, соответственно, с функцией активации «elu»; и пятый слой, представленный одним нейроном с функцией активации «relu».

Настоящее изобретение направлено на решение технической проблемы персонализированного определения биологического возраста человека на основе измерения биохимических показателей крови. Для решения этой задачи в заявленном способе для определения биологического возраста человека используют для мужчин следующие показатели крови: дегидроэпиандростерон (мкг/дл), гликолизированный гемоглобин (%), соматомедин-С (нг/мл), N-терминальный мозговой натрийуретический пропептид (пг/мл), тестостерон свободный (пг/мл), цистатин-С (мг/л), С-реактивный белок (мг/л); для женщин - гомоцистеин (мкмоль/л), зонулин крови (нг/мл), мочевина (ммоль/л), соматомедин-С (нг/мл), цистатин-С (мг/л), глюкоза (ммоль/л), дегидроэпиандростерон (мкг/дл). Измеренные значения вышеперечисленных показателей крови обрабатывают с помощью разработанной авторами изобретения модели нейронной сети (DNN), обеспечивающей получение значения биологического возраста исследуемого.

Высокая точность заявленного способа в широком возрастном диапазоне (18-95 лет для мужчин, 18-99 лет для женщин) обеспечивается за счет выявления достоверных различий в данных семи показателях в зависимости от пола пациента. При проведении исследований и разработке способа определения биологического возраста человека была выявлена связь биохимических показателей крови с возрастом и полом человека: один и тот же биохимический показатель имел различную связь/силу этой связи с возрастом в зависимости от пола. На основе этого результата была разработана пол-специфичная модель с использованием конкретных биохимических показателей крови для каждого пола для достижения наибольшей точности заявленного способа.

Высокая точность заявленного способа обеспечивается также за счет использования архитектуры нейронной сети, разработанной для решения задачи определения биологического возраста человека. Архитектура нейронной сети представляет собой глубокую полносвязную сеть (DNN), которая была сформирована в результате создания ряда различных архитектур с подбором гиперпараметров, таких как количество скрытых слоев, количество нейронов в каждом слое, а также функции активации. Наиболее оптимальной сетью с наибольшим диагностическим потенциалом (на дату определения значений биохимических показателей крови) явилась архитектура, состоящая из 5 слоев, где первым представлен слой входных данных с соответствующими предикторам 7 нейронами. Затем идут 3 скрытых слоя с количеством нейронов 40, 30, 70 и функциями активации «elu». Последний 5 слой представлен одним нейроном с функцией активации «relu» для подсчета непосредственно возраста. Подобное архитектурное решение в комбинации с отобранными предикторами является емким и высокопроизводительным способом оценки биологического возраста, обладающим высокой точностью. При проведении исследований использование нейронных сетей с другой архитектурой (с большим/меньшим количеством слоев и/или нейронов в слоях) не обеспечивали высокой точности получаемого результата.

Заявленный способ продемонстрировал высокий показатель качества (точности) получаемого результата для проверочного набора данных: для мужчин (n = 127) MAE = 6.09, R2 = 0.89, r = 0.92; для женщин (n = 430) MAE = 6.44, R2 = 0.83, r = 0.91.

Простота и доступность заявленного способа основаны на измерении лишь 7 показателей крови, которые являются широко распространёнными.

Осуществление изобретения

Настоящее изобретение позволяет определять биологический возраст человека на основе его биохимических показателей крови с помощью разработанной нейронной сети, с учетом пола исследуемого, не используя при этом его паспортный возраст.

Для этого определяют следующие показатели крови пациента:

для мужчин - дегидроэпиандростерон (мкг/дл); гликолизированный гемоглобин (%); соматомедин-С (нг/мл), N-терминальный мозговой натрийуретический пропептид (пг/мл), тестостерон свободный (пг/мл), цистатин-С (мг/л), С-реактивный белок (мг/л);

для женщин - гомоцистеин (мкмоль/л), зонулин крови (нг/мл), мочевина (ммоль/л), соматомедин-С (нг/мл), цистатин-С (мг/л), глюкоза (ммоль/л), дегидроэпиандростерон (мкг/дл).

Данные показатели определяют с использованием известных средств и методов.

Измеренные значения показателей крови исследуемого человека принимаются разработанной моделью полносвязной глубокой нейронной сети (DNN model) в качестве входного слоя данных, обрабатываются проходя ряд преобразований. По окончании работы модели нейронной сети, последний ее нейрон подсчитывает и выводит пользователю значение биологического возраста исследуемого.

Для реализации предиктивной модели в качестве фреймворка использованы библиотеки tensorflow [https://tensorflow.rstudio.com] и keras [https://keras.io]. Архитектура модели нейронной сети является полносвязной глубокой нейронной сетью и имеет 5 слоев (dense), три из которых являются скрытыми. Первый слой имеет 7 нейронов, соответствующих 7 входным параметрам - предикторам. Скрытые слои имеют 40, 30 и 70 нейронов с функцией активации «elu» [https://arxiv.org/pdf/1511.07289]. Последний слой представлен одним нейроном с функцией активации «relu» [https://doi.org/10.1051/shsconf/202214402006]. В качестве оптимизатора использован алгоритм «adam» [https://arxiv.org/abs/1412.6980] с «learning rate» = 0.003. В качестве функции ошибки применен MSE. Метриками качества выступили MSE и MAE [https://keras.io/api/losses/regression_losses]. Обучение предиктивной математической модели проведено на данных 557 пациентов, не имеющих возраст-ассоциированных заболеваний, где диапазон возраста составил 18-95 лет для мужчин, 18-99 лет для женщин. Данные, собранные с каждого пациента, включающие пол и измеренные значения показателей крови (для мужчин - дегидроэпиандростерон, мкг/дл; гликолизированный гемоглобин, %; соматомедин-С, нг/мл; N-терминальный мозговой натрийуретический пропептид, пг/мл; тестостерон свободный, пг/мл; цистатин-С, мг/л; С-реактивный белок, мг/л; для женщин - гомоцистеин, мкмоль/л; зонулин крови, нг/мл; мочевина, ммоль/л; соматомедин-С, нг/мл; цистатин-С, мг/л; глюкоза, ммоль/л; дегидроэпиандростерон, мкг/дл), были разделены случайным образом с сохранением баланса возрастной представленности на обучающий и валидационный наборы данных в соотношении 2:1. Предложенные предикторы имели следующую связь с хронологическим возрастом: для мужчин - дегидроэпиандростерон, отрицательная (r=-0.78, где r - коэффициент корреляции); гликолизированный гемоглобин, положительная (r=0.50); соматомедин-С, отрицательная (r=-0.71); N-терминальный мозговой натрийуретический пропептид, положительная (r=0.72); тестостерон свободный, отрицательная (r=-0.60); цистатин-С, положительная (r=0.41); С-реактивный белок, положительная (r=0.30); для женщин - гомоцистеин, положительная (r=0.54); зонулин крови, отрицательная (r=-0.49); мочевина, положительная (r=0.46); соматомедин-С, отрицательная (r=-0.56); цистатин-С, положительная (r=0.72); глюкоза, положительная (r=0.44); дегидроэпиандростерон, отрицательная (r=-0.70). Количество эпох для обучения равнялось 100. Сохранению подлежали лучшие веса модели по наименьшему значению метрики качества MAE в валидационном наборе данных (посредством использования опции callbacks-early_stopping https://keras.io/api/callbacks/early_stopping/). Качество предложенной модели составило для мужчин MAE = 6.09 лет, R2 = 0.89, r = 0.92; для женщин MAE = 6.44 лет, R2 = 0.83, r = 0.91. Эти показатели качества были рассчитаны с использованием пакета Caret R (https://github.com/topepo/caret/).

Заявляемый способ может быть реализован с помощью компьютерной (вычислительной) системы, содержащей один или более аппаратных процессоров, выполняющих вычислительные операции, и по меньшей мере одну оперативную память, содержащую необходимые машиночитаемые команды (инструкции), обеспечивающие выполнение процессором предлагаемого способа при исполнении инструкций. Система также может содержать средство хранения данных, позволяющее выполнять долгосрочное хранение файлов с наборами данных пациентов, содержащих в т.ч. записи измеренных показателей крови для каждого пациента, идентификаторы пользователей, и другой информации, а также интерфейсы ввода/вывода данных (стандартные средства для подключения и работы с компьютерным устройством), в частности, USB, RS232, LPT, COM, HDMI, и средства ввода/вывода, например, мышь, клавиатура, тачпад, джойстик и т.п. При этом память может быть выполнена в виде ОЗУ, средство хранения данных - в виде HDD, SSD дисков, флэш-памяти, сетевого хранилища и др. Также вычислительная система может содержать средства сетевого взаимодействия, обеспечивающие сетевой прием и передачу данных, например, Wi-Fi модуль, Ethernet карту, Bluetooth модуль, RFID модуль, GSM модем и т.п. Компоненты вычислительной системы сопряжены посредством общей шины передачи данных.

Примеры реализации изобретения

Пример 1. Женщина Ж1 возрастом 47 лет. Биологический возраст Ж1 = DNN model {гомоцистеин = 8.8, зонулин = 303.9, мочевина = 4.3, соматомедин-С = 124, цистатин-С = 0.64, глюкоза = 4.7, дегидроэпиандростерон = 119.5} = 46 лет.

Пример 2. Женщина Ж2 возрастом 86 лет. Биологический возраст Ж2 = DNN model {гомоцистеин = 17.6, зонулин = 3.19, мочевина = 4.38, соматомедин-С = 72.3, цистатин-С = 1.17, глюкоза = 5.9, дегидроэпиандростерон = 13.1} = 84 года.

Пример 3. Мужчина М1 возрастом 44 года. Биологический возраст М1 = DNN model {дегидроэпиандростерон = 584.2, гликолизированный гемоглобин = 5.2, соматомедин-С = 123, N-терминальный мозговой натрийуретический пропептид = 95.2, тестостерон свободный = 31.7, цистатин-С = 0.73, С-реактивный белок = 1.19} = 35 лет.

Пример 4. Мужчина М2 возрастом 94 года. Биологический возраст М2 = DNN model {дегидроэпиандростерон = 97.3, гликолизированный гемоглобин = 5.8, соматомедин-С = 63.5, N-терминальный мозговой натрийуретический пропептид = 707, тестостерон свободный = 3.88, цистатин-С = 1.92, С-реактивный белок = 15.15} = 98 лет.

Таким образом, использование предлагаемого способа позволяет с высокой точностью определить биологический возраст человека, снизить ошибки при определении биологического возраста. Возрастной диапазон для применения способа составляет 18-95 лет для мужчин и 18-99 лет для женщин.

Изобретение относится к медицине, а именно к профилактической медицине и геронтологии, и может быть использовано для определения биологического возраста человека. Измеряют показатели крови с учетом пола: для мужчин - дегидроэпиандростерон, гликолизированный гемоглобин, соматомедин-С, N-терминальный мозговой натрийуретический пропептид, тестостерон свободный, цистатин-С, С-реактивный белок; для женщин - гомоцистеин, зонулин крови, мочевину, соматомедин-С, цистатин-С, глюкозу, дегидроэпиандростерон. Производят обработку измеренных показателей крови с помощью полносвязной нейронной сети, содержащей пять слоев. Способ обеспечивает высокоточное определение биологического возраста человека за счет использования нейронной сети с функцией обработки биохимических показателей крови. 4 пр.

Способ определения биологического возраста человека, включающий определение пола, с последующим измерением семи показателей крови: для мужчин - дегидроэпиандростерон, мкг/дл; гликолизированный гемоглобин, %; соматомедин-С, нг/мл; N-терминальный мозговой натрийуретический пропептид, пг/мл; тестостерон свободный, пг/мл; цистатин-С, мг/л; С-реактивный белок, мг/л; для женщин - гомоцистеин, мкмоль/л; зонулин крови, нг/мл; мочевина, ммоль/л; соматомедин-С, нг/мл; цистатин-С, мг/л; глюкоза, ммоль/л; дегидроэпиандростерон, мкг/дл; обработку измеренных показателей крови с помощью предварительно обученной нейронной сети, в качестве которой используют полносвязную нейронную сеть, содержащую входной слой из семи нейронов, соответствующих семи показателям крови – отдельно для мужчин и отдельно для женщин; три скрытых слоя, представленных 40, 30 и 70 нейронами, соответственно, с функцией активации «elu»; и пятый слой, представленный одним нейроном с функцией активации «relu».