СО-КРИСТАЛЛ КЕТОПРОФЕНА, СОДЕРЖАЩИЕ ЕГО КОМПОЗИЦИИ, СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ Российский патент 2023 года по МПК C07C57/30 C07C59/84 C07C51/41 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к со-кристаллу кетопрофен-лизин, фармацевтической композиции, содержащей указанный со-кристалл, способу его получения и к их применению в медицине, в частности, для лечения боли и воспалительных заболеваний.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Кетопрофен ((RS)-2-(3-бензоилфенил)-пропионовая кислота, химическая формула С₁₈H₁₄O₃) формулы

является одним из нестероидных противовоспалительных лекарственных средств (NSAID) класса пропионовой кислоты, обладающим анальгетической и жаропонижающей способностью.

Вследствие хорошей переносимости кетопрофен является одним из нестероидных противовоспалительных лекарственных средств, широко применяющихся в клинике для лечения тяжелых воспалительных патологических состояний и в качестве анальгетического и жаропонижающего средства, действующего путем подавления выработки простагландина в организме.

Фармацевтические композиции, содержащие кетопрофен, использующиеся в настоящее время, содержат в качестве активного ингредиента рацемат, в котором два энантиомера S(+) и R(-) содержатся в эквимолекулярных количествах.

Активный ингредиент обычно используют в виде свободной кислоты, практически нерастворимой в воде, в фармацевтических композициях, предназначенных для перорального применения, а для альтернативный путей введения используют подходящие соли кетопрофена с органическими и неорганическими основаниями. Соли кетопрофена обычно используют для лечения таких патологических симптомов ревматоидного и хронического типа, для чего лекарственное средство необходимо вводить в большой дозе, непрерывно и в течение длительного периода времени. Для лечения острых и очень болезненных проявлений важно и желательно использовать фармацевтические композиции, пригодные для немедленного и удобного применения, которые быстро выделяют активный ингредиент и обладают высокой биодоступностью. Типичными примерами этих композиций являются вводимые парентерально и/или перорально, которые образуют тонкую дисперсию активного ингредиента. Растворимость и скорость растворения лекарственных средств являются решающими факторами, определяющими степень и скорость всасывания после перорального введения.

Эти факторы являются определяющими для разработки и приготовления эффективного лекарственного средства в фармацевтической промышленности. Затруднения, связанные с плохой растворимостью лекарственных средств, известные для их синтеза и разработки, известны и приводят к затруднениям в биодоступности.

Подробно описаны разные стратегии увеличения растворимости и растворения плохо растворимых лекарственных средств, такие как образование соли, дисперсии твердых веществ, микроэмульсия, совместное растворение, образование комплекса включения с циклодекстрином и т.п.

Также можно обеспечить желательные характеристики конкретного активного фармацевтического ингредиента (API) путем образования со-кристалла самого API или соли API. Фармацевтическая совместная кристаллизация привлекла большой академический, промышленный и терапевтический интерес, поскольку путем совместной кристаллизации двух или большего количества частых соединений с помощью инженерии кристаллов можно получить новый функциональный материал.

В частности, фармацевтические совместные кристаллы определяются, как "совместные кристаллы, в которых целевая молекула или ион является активным фармацевтическим ингредиентом, API, и связывается с формирователем (формирователями) со-кристалла посредством водородных связей". (Almarsson M. and Zaworotko J., Chem. Commun., 2004: 1889).

Совместные кристаллы также можно определить, как стехиометрическую многокомпонентную систему, образованную из двух или большего количества соединений, которые являются твердыми при нормальных условиях, связанных нековалентными и неионными взаимодействиями.

Фармацевтические совместные кристаллы являются неионогенными надмолекулярными комплексами и их можно использовать для улучшения физико-химической характеристики, такой как растворимость, стабильность и биодоступность при фармацевтической разработке без изменения химического состава API.

Совместные кристаллы, содержащие API, можно использовать для терапевтической доставки API. Новые лекарственные препараты, содержащие совместные кристаллы API с фармацевтически приемлемыми соформирователями, в некоторых случаях могут обладать характеристиками, превосходящими характеристики имеющихся лекарственных препаратов. Однако образование со-кристалла непредсказуемо и, в действительности, не всегда возможно. Кроме того, нет пути предсказания характеристик конкретного со-кристалла соединения до его образования. Само по себе определение надлежащих условий получения конкретного со-кристалла соединения с фармацевтически приемлемыми характеристиками может потребовать значительного времени, усилий и ресурсов.

В документах GB1497044A и BE882889 описано получение солей кетопрофена с лизином формулы

способом, в котором используются ненасыщенные растворы компонентов.

Однако известные соли кетопрофен-лизин обладают низкой кристалличностью, возможно, связанной с нежелательным поглощением воды и довольно большим размером частиц, как показано в настоящем изобретении на фиг.17 и таблице 13. Эти характеристики соли кетопрофен-лизин могут не быть идеальными с точки зрения стабильности и сыпучести порошка или профиля растворения и биодоступности.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Заявитель неожиданно установил, что кетопрофен и лизин при некоторых условиях проведения способа могут образовать со-кристалл (в настоящем изобретении названный формой 1), который является высоко кристалличным и характеризуется частицами небольшого размера.

Таким образом, объектом настоящего изобретения является со-кристалл кетопрофен-лизин (форма 1), характеризующийся рентгенограммой с характеристическими пиками при 16,3; 17,5; 17,6; 17,7; 19,6; 19,7° 2-тета с допустимым пределом погрешности, указанным для каждого пика, равным ± 0,20° (2-тета).

Другим объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая со-кристалл кетопрофен-лизин (форма 1), предлагаемый в настоящем изобретении, и один или большее количество физиологически приемлемых инертных наполнителей.

Другим объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая со-кристалл кетопрофен-лизин (форма 1), предлагаемый в настоящем изобретении, в комбинации с одним или большим количеством фармацевтически активных средств.

Другим объектом настоящего изобретения является со-кристалл кетопрофен-лизин (форма 1) и фармацевтическая композиция, содержащая указанный со-кристалл для применения в качестве лекарственного средства.

Другим объектом настоящего изобретения является со-кристалл кетопрофен-лизин (форма 1) и фармацевтическая композиция, содержащая указанный со-кристалл для применения для лечения боли и воспалительных заболеваний.

Другим объектом настоящего изобретения является способ получения со-кристалла, предлагаемого в настоящем изобретении, где указанный способ включает следующие стадии:

a) приготовление насыщенного раствора кетопрофена;

b) смешивание насыщенного раствора с лизином; или

a1) приготовление насыщенного раствора лизина в воде;

b1) смешивание насыщенного раствора с кетопрофеном.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

Фиг. 1. XRPD формы 1 со-кристалла кетопрофен-лизин, собранного после эксперимента по выпариванию в дихлорметане.

Фиг. 2. XRPD формы 1 со-кристалла кетопрофен-лизин, собранного после экспериментов по осаждению в 1,4-диоксане (DIX, A), ацетоне (ACT, B), ацетонитриле (ACN, C) и N-метилпирролидоне (NMP, D).

Фиг. 3. XRPD формы 1 со-кристалла кетопрофен-лизин, собранного после эксперимента по кристаллизации в дихлорметане.

Фиг. 4. Рентгенограмма XRPD формы 1 со-кристалла кетопрофен-лизин, полученного способом с использованием насыщенного раствора лизина (ssLYS) в воде.

Фиг. 5. Рентгенограмма XRPD сравнительное соли кетопрофен-лизин, полученной способом, описанным в примере 2.d.

Фиг. 6. Сопоставление рентгенограмм XRPD формы 1 со-кристалла кетопрофен-лизин и соли кетопрофен-лизин.

Фиг. 7. NMR спектры формы 1 со-кристалла кетопрофен-лизин. ¹³C (100 MHz) CPMAS твердофазных спектров NMR, снятых при скорости вращения, равной 12 kHz, при комнатной температуре.

Фиг. 8: 8a. ¹³C (100 MHz) твердофазные спектры CPMAS сравнительной соли кетопрофен-лизин, снятые при скорости вращения, равной 12 kHz, при комнатной температуре. 8b. ¹³C (100 MHz) твердофазные спектры CPMAS соли кетопрофен-лизин в сопоставлении с данными для кетопрофена, лизина и формы 1 со-кристалла кетопрофен-лизин, снятые при скорости вращения, равной 12 kHz, при комнатной температуре. Фиг. 9.¹³C (100 MHz) CPMAS твердофазные спектры NMR в диапазоне 170-210 част./млн образцов рацемического кетопрофена, натриевой соли кетопрофена и формы 1 со-кристалла кетопрофен-лизин, снятые при скорости вращения, равной 12 kHz, при комнатной температуре. Черная пунктирная линия примерно при 177 част./млн указывает химический сдвиг, приведенный в литературе для протонированной карбоксигруппы ибупрофена, участвующая в H-связи с атомом азота в совместном кристалле (ибупрофен)2(4,4'-бипиридил) (Chen S.; Xi H.; Henry R. F.; Marsden I.; Zhang G. G. Z. Cryst Eng Comm 2010, 12, 1485-1493).

Фиг. 10. Спектр FT-IR формы 1 со-кристалла кетопрофен-лизин.

Фиг. 11. Спектр FT-комбинационного рассеяния формы 1 со-кристалла кетопрофен-лизин.

Фиг. 12. Спектр FT-IR сравнительной соли кетопрофен-лизин.

Фиг. 13. DSC термограмма формы 1 со-кристалла кетопрофен-лизин.

Фиг. 14. DSC термограмма соли кетопрофен-лизин.

Фиг. 15. Сопоставление растворения натриевой соли кетопрофена и формы 1 со-кристалла кетопрофен-лизин.

Фиг. 16. Скорость растворения формы 1 со-кристалла кетопрофен-лизин (препарата).

Фиг. 17. Рентгенограмма XRPD формы 1 со-кристалла кетопрофен-лизин в сопоставлении с солью кетопрофен-лизин.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Определения

Если не приведено другое определение, все термины в данной области техники, обозначения и другая научная терминология, использующаяся в настоящем изобретении, обладают значениями, обычно использующимися специалистами в области техники, ко которой относится настоящее изобретение. В некоторых случаях термины, обладающие общепринятыми значениями, определены в настоящем изобретении для ясности и/или для удобства использования; таким образом, включение таких определений в настоящее изобретение не следует считать указанием на существенное отличие от того, что обычно понимают в данной области техники.

Термин "физиологически приемлемый инертный наполнитель" в настоящем изобретении означает вещество, само не оказывающее какого-либо фармакологического действия и которое не приводит к нежелательным реакциям при введении млекопитающему, предпочтительно человеку. Физиологически приемлемые инертные наполнители, хорошо известны в данной области техники и раскрыты, например в Handbook of Pharmaceutical Excipients, sixth edition 2009, которая включена в настоящее изобретение в качестве ссылки.

Для задач настоящего изобретения выражение "комнатная температура" означает температурный диапазон 18-25°C.

Для задач настоящего изобретения выражение "со-кристалл" означает стехиометрическую многокомпонентную систему, в которой компоненты связаны нековалентными, неионными взаимодействиями и по отдельности являются твердыми при нормальных условиях.

Для задач настоящего изобретения выражение "боль" означает боль, вызванную нарушениями разной природы и происхождения, такую как, например: головная боль или цефалгия: и первичная и поэтому не связанная с другими факторами или заболеваниями, и вторичная и поэтому зависящая от травмы, повреждения и определенных заболеваний; зубная боль: в случае абсцессов или кариеса, которые вызывают боль в зубной пульпе с многочисленными кровеносными сосудами и нервами; менструальные боли: боль в животе и в нижней части живота и головная боль, вызванная гормональными изменениями в период менструации; невралгия или интенсивная нервная боль вследствие растяжений, травмы и инфекций; боль в мышцах или миалгия: боли, локализованные на уровне мышц при их использовании или касании, вследствие внезапных сокращений или травм; костно-суставные боли, такие как воспаления сустава (костей, хрящей, связок и сухожилий) после травм, вследствие пожилого возраста, растяжений и повреждений.

Термины "приблизительно" и "примерно" в настоящем изобретении означают диапазон экспериментальной погрешности, которая может наблюдаться при измерении.

Термины "содержащий", "имеющий", "включающий" и "состоящий" следует считать открытыми, допускающими изменения (т.е. означающие "включая, но не ограничиваясь только ими") и их следует понимать, как поддерживающие такие термины, как "состоит в основном из", "состоящий в основном из", "состоит из" или "состоящий из".

Термины "состоит в основном из", "состоящий в основном из" следует понимать, как полузакрытые термины, означающие, что не включены никакие другие ингредиенты, которые существенно влияют на основные и новые характеристики настоящего изобретения (таким образом, могут быть включены необязательные инертные наполнители).

Термины "состоит из" или "состоящий из" следует понимать, как закрытые термины.

Термин "насыщенный раствор" следует понимать, как химический раствор, обладающий максимальной концентрацией растворенного вещества в растворителе при некоторой температуре. В контексте настоящего изобретения, если не указано иное, имеется в виду комнатная температура.

Первым объектом настоящего изобретения является со-кристалл кетопрофен-лизин (форма 1), характеризующийся рентгенограммой (XRPD) с характеристическими пиками при 16,3; 17,5; 17,6; 17,7; 19,6; 19,7° 2-тета с допустимым пределом погрешности, указанным для каждого пика, равным ± 0,20° (2-тета).

Типичная рентгенограмма указанного со-кристалла приведена на фиг. 4.

Как показано в таблице 4, рентгенограмма XRPD обладает соответствующими сигналами в области от 17 до 25°2-тета.

В частности, форма 1 со-кристалла кетопрофен-лизин обладает наиболее характеристическими пиками при 16,2898; 17,4718, 17,5514; 17,6104; 17,6712; 19,5987; 19,7109° 2-тета.

Кроме того, совместная кристаллическая природа формы 1 со-кристалла кетопрофен-лизин, предлагаемой в настоящем изобретении, показана в спектрах ¹³C ss-NMR (твердофазный NMR), представленных на фиг. 7 и в таблице 6A.

Предпочтительно, если отношение количеств молекул кетопрофена и лизина в совместном кристалле, предлагаемом в настоящем изобретении, составляет 1:1.

Для определения указанного отношения количеств молекул два программных обеспечения использовали для определения структуры по данным порошковой рентгенографии: Biovia Material Studio Reflex и EXPO2014, что приведено в экспериментальном разделе. Эти методологии можно адаптировать для определения кристаллической структуры по данным порошковой рентгенографии. Полученный порошок является кристаллическим и рентгенограмма обработана для моноклинной элементарной ячейки.

В ячейке обнаружены четыре молекулы кетопрофена и четыре молекулы лизина (1:1 стехиометрическое отношение 1:1).

Предпочтительно, если со-кристалл, предлагаемый в настоящем изобретении, представляет собой со-кристалл (R)-2-(3-бензоилфенил)-пропионовая кислота-D-лизин.

Предпочтительно, если со-кристалл, предлагаемый в настоящем изобретении, представляет собой со-кристалл (R)-2-(3-бензоилфенил)-пропионовая кислота-L-лизин.

Предпочтительно, если со-кристалл, предлагаемый в настоящем изобретении, представляет собой со-кристалл (S)-2-(3-бензоилфенил)-пропионовая кислота-D-лизин.

Предпочтительно, если со-кристалл, предлагаемый в настоящем изобретении, представляет собой со-кристалл (S)-2-(3-бензоилфенил)-пропионовая кислота-L-лизин.

Со-кристалл кетопрофен-лизин (форма 1), предлагаемый в настоящем изобретении, отличается от соли кетопрофен-лизин, как показано путем сопоставления XRPD на фиг. 6, в сопоставлении твердофазных ¹³C CPMAS NMR на фиг. 8b и в сопоставлении FT-IR на фиг. 10 и 12.

Благоприятно, что со-кристалл кетопрофен-лизин, предлагаемый в настоящем изобретении, обладает высокой скоростью растворения, как показано на фиг. 15.

Таким образом, высокая скорость растворения формы 1 со-кристалла кетопрофен-лизин, предлагаемого в настоящем изобретении, позволяет использовать его для лечения таких патологических симптомов и хронических симптомов, для которых требуется вводить лекарственное средство в большой дозе, непрерывно и в течение длительного периода времени.

Кроме того, форма 1 со-кристалла кетопрофен-лизин, предлагаемого в настоящем изобретении, обладает частицами меньшего размера, как показано в таблице 13, и большей кристалличностью, чем полученная ранее соль кетопрофен-лизин, как показано на фиг. 17.

Предпочтительно, если форма 1 со-кристалла, предлагаемого в настоящем изобретении, обладает распределением частиц по размерам с D90 менее 300 мкм, предпочтительно менее 250 мкм, более предпочтительно менее 200 мкм.

Предпочтительно, если форма 1 со-кристалла, предлагаемого в настоящем изобретении, обладает распределением частиц по размерам с D90 от 100 мкм до 300 мкм, предпочтительно от 150 до 250 мкм, более предпочтительно от 170 мкм до 200 мкм.

Эти характеристики благоприятны для установления параметров гидродинамического процесса во время производства гранулированного кетопрофен-лизина с покрытием. Исследование динамического потока и характеристик сдвига, а также стабильности порошка во время тестов, таких как базовая энергия стабильности, индекс стабильности, удельная энергия и кондиционированная объемная плотность указывают на более интенсивное трение в слое порошка для соли кетопрофен-лизин по сравнению с совместным кристаллом. Это явление можно объяснить большей степенью аморфности, неправильной формой и большей гигроскопичностью кетопрофен-лизин по сравнению с совместным кристаллом, предлагаемым в настоящем изобретении.

Другим объектом настоящего изобретения являются фармацевтические композиции, содержащие форму 1 со-кристалла кетопрофен-лизин, предлагаемого в настоящем изобретении.

Фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, пригодна для немедленного и удобного применения и быстро выделяет API.

Предпочтительно, если фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, дополнительно содержит физиологически приемлемые инертные наполнители.

Более предпочтительно, если указанные инертные наполнители выбраны из группы, состоящей из следующих: повидан, коллоидный диоксид кремния, гидроксипропилметилцеллюлозу, Eudragit EPO, додецилсульфат натрия, стеариновая кислота, стеарат магния, аспартам, маннит, ксилит, тальк, вкусовые добавки.

Предпочтительно, если фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, находится в твердой форме, более предпочтительно в твердой гранулированной форме.

Как показано на фиг. 16, твердая гранулированная форма формы 1 со-кристалла кетопрофен-лизин обладает высокой скоростью растворения.

Другим объектом настоящего изобретения является форма 1 со-кристалла кетопрофен-лизин и фармацевтическая композиция, содержащая указанный со-кристалл для применения в медицине, предпочтительно для применения для лечения боли и воспалительных заболеваний.

Предпочтительно, если форма 1 со-кристалла кетопрофен-лизин и фармацевтическая композиция, содержащая указанный со-кристалл, применяются для лечения боли, где боль выбрана из группы, состоящей из следующих: острая боль, головная боль, зубная боль, менструальная боль, мышечная боль, костно-суставная боль.

Предпочтительно, если форма 1 со-кристалла кетопрофен-лизин и фармацевтическая композиция, содержащая указанный со-кристалл, применяются для лечения воспалительных заболеваний, где воспалительные заболевания выбраны из группы, состоящей из следующих: ревматические заболевания.

Благоприятно, что со-кристалл, предлагаемый в настоящем изобретении, можно получить исходя из насыщенного раствора.

Другим объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая со-кристалл кетопрофен-лизин (форма 1), предлагаемый в настоящем изобретении, в комбинации с одним или большим количеством фармацевтически активных средств.

Другим объектом настоящего изобретения является способ получения со-кристалла, предлагаемого в настоящем изобретении, где указанный способ включает следующие стадии:

a) приготовление насыщенного раствора кетопрофена;

b) смешивание насыщенного раствора с лизином; или

a1) приготовление насыщенного раствора лизина в воде;

b1) смешивание насыщенного раствора с кетопрофеном. Благоприятно, что способ, предлагаемый в настоящем изобретении, дает весьма высокий выход, указанный в таблице ЗА. Предпочтительно, если отношение количеств эквивалентов кетопрофена в насыщенном растворе и лизина или лизина в насыщенном растворе и кетопрофена составляет 3:1 или более.

Предпочтительно, если в способе, включающем стадии a) и b) (способа 2.c.i в экспериментальной части), отношение количеств эквивалентов кетопрофена в насыщенном растворе и лизина составляет от 10:1 до 1:1, более предпочтительно от 3:1 до 1:1. Предпочтительно, если в способе, включающем стадии a) и b), отношение массы лизина (мг) и к объему (мл) насыщенного раствора кетопрофена составляет от 1 мг/мл до 90 мг/мл, предпочтительно от 4 мг/мл до 70 мг/мл, более предпочтительно от 5 мг/мл до 60 мг/мл.

Предпочтительно, если растворитель, использующийся для насыщенного раствора кетопрофена, выбран из группы, состоящей из следующих: спирты, простые эфиры, сложные эфиры, амиды, кетоны, ароматические растворители, галогенированные растворители и апротонные диполярные растворители.

Более предпочтительно, если указанные спирты выбраны из группы, состоящей из следующих: этанол, метанол, 1-бутанол, 1-пропанол, 2-бутанол, 2-пропанол, 1-пентанол и бензиловый спирт.

Более предпочтительно, если указанные простые эфиры выбраны из группы, состоящей из следующих: 1,4-диоксан и тетрагидрофуран.

Более предпочтительно, если указанные сложные эфиры выбраны из группы, состоящей из следующих: этилацетат, метилацетат, пропилацетат.

Более предпочтительно, если указанные амиды выбраны из группы, состоящей из следующих: N, N-диметилацетамид и 1-метил-2-пирролидон.

Более предпочтительно, если указанные кетоны выбраны из группы, состоящей из следующих: ацетон, циклопентанон, 4-метил-2-пентанон.

Более предпочтительно, если указанные ароматические растворители выбраны из группы, состоящей из следующих: толуол, бензонитрил, п-ксилол.

Более предпочтительно, если указанные галогенированные растворители выбраны из группы, состоящей из следующих: дихлорметан,1,2-дихлорэтан и хлороформ.

Более предпочтительно, если указанные апротонные диполярные растворители выбраны из группы, состоящей из следующих: диметилсульфоксид, ацетонитрил.

Также можно использовать смеси двух или большего количества указанных выше растворителей.

Предпочтительно, если указанную стадию смешивания b) или b1) проводят при температуре от 5°C до 30°C, более предпочтительно при комнатной температуре.

Предпочтительно, если указанную стадию смешивания b) или b1) проводят, предпочтительно путем перемешивания, при температуре от 15°C до 30°C, в течение от 10 до 72 ч, более предпочтительно путем перемешивания при комнатной температуре в течение 24 ч.

Со-кристалл, предлагаемый в настоящем изобретении, также можно получить путем выпаривания (способ 2.a приведенной экспериментальной части). Указанный способ включает стадию: a') смешивания кетопрофена и лизина в галогенированном растворителе с получением раствора, где указанный кетопрофен находится в стехиометрическом отношении с лизином;

b') выпаривание раствора, полученного на стадии a') с получением твердого вещества, и

c') необязательно диспергирование твердого вещества в растворителе.

Предпочтительно, если отношение количеств эквивалентов кетопрофена и лизина на стадии a') составляет 8:1 или более.

Предпочтительно, если указанный галогенированный растворитель выбран из группы, состоящей из следующих: дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан. Более предпочтительно, если указанным растворителем является дихлорметан.

Предпочтительно, если указанное смешивание проводят путем перемешивания в течение 1 ч при комнатной температуре. Предпочтительно, если указанное выпаривание на стадии b') проводят при комнатной температуре. Предпочтительно, если раствор стадии a') фильтровали до стадии b'). Предпочтительно, если диспергирование на стадии c') проводят в растворителе, выбранном из группы, состоящей из следующих: изопропиловый эфир, 2-метил-1-пропанол, метилэтилкетон.

Благоприятно, что высокий выход для указанного альтернативного способа получают при использовании дихлорметана в качестве галогенированного растворителя, как показано в таблице 1. Со-кристалл, предлагаемый в настоящем изобретении, также можно получить способом, включающим методику осаждения (способ 2.b экспериментальной части). Указанный способ включает следующие стадии:

a") смешивание водного раствора лизина с раствором кетопрофена,

b") добавление растворителя раствора кетопрофена до образования твердого вещества. Предпочтительно, если указанный способ включает следующие стадии:

a") смешивание неводного раствора лизина с неводным раствором кетопрофена в неводном растворителе с получением смеси,

b") добавление неводного растворителя раствора кетопрофена к смеси до образования твердого вещества.

Термин "неводный раствор" означает раствор, содержащий менее 10%, предпочтительно, менее 5%, более предпочтительно менее 1%, еще более предпочтительно менее 0,5% или 0,1 мас.% воды.

Предпочтительно, если отношение количеств эквивалентов кетопрофена и лизина на стадии a") составляет 1:1. Предпочтительно, если неводного растворитель указанного неводного раствора кетопрофена выбран из группы, состоящей из следующих: спирты, простые эфиры, амиды и кетоны, указанные выше.

Предпочтительно, если указанные стадии a") и b") проводят при комнатной температуре. Со-кристалл, предлагаемый в настоящем изобретении, также можно получить способом, включающим другую методику осаждения (способ 2.c.ii экспериментальной части). Указанный способ включает следующие стадии:

a'") приготовление ненасыщенного раствора кетопрофена в растворителе, выбранном из группы, состоящей из следующих: ацетона, хлороформ, циклопентанон, 1,4-диоксан, DMSO, этанол, метанол, 1-метил-2-пирролидон и тетрагидрофуран;

b'") смешивание ненасыщенного раствора кетопрофена с лизином, где отношение количеств эквивалентов кетопрофена и лизина составляет 3:1. Как можно видеть в экспериментальной части (таблица 3B), при изменении отношения количество эквивалентов кетопрофена и лизина не получают искомый продукт. Предпочтительно, если ненасыщенный раствор на стадии a'") обладает концентрацией кетопрофена от 400 мг/мл до 250 мг/мл, более предпочтительно от 350 мг/мл до 250 мг/мл.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

Ниже приведены некоторые неограничивающие примеры компьютерных расчетов и способа получения формы 1 со-кристалла кетопрофен-лизин, выходы, анализы с помощью XRPD, анализы с помощью NMR, анализы с помощью FT-IR, анализы с помощью спектров комбинационного рассеяния, скорость растворения и распределение частиц по размерам.

Кроме того, приведены сравнительные примеры для натриевой соли кетопрофена и соли кетопрофен-лизин, их аналитические характеристики и сопоставление их характеристик.

1. РАСЧЕТНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Для определения структуры по данным о дифракции продукта использовали два программных обеспечения.

- Biovia Material Studio Reflex; и

- EXPO2014.

Эти методологии можно адаптировать для определения кристаллической структуры по данным порошковой рентгенографии. В ячейке обнаружены четыре молекулы кетопрофена и четыре молекулы лизина (рассчитываемый объем 2111 A³).

Пространственную группу определяли путем проверки систематического отсутствия первой части рентгенограммы. Отражения 0 0 I (l=2n+1), 0 к 0 (k= 2n+1) и h 0 I (l= 2n+1) обладали нулевой интенсивностью, что указывает на пространственную группу P_2i/C только с одним связанным кетопрофен-лизином, образующим асимметрическую ячейку.

Исходя из высококачественного порошка, содержащего кетопрофен-лизин получено корректное решение с достаточной корреляцией между экспериментальной порошковой рентгенограммой и модельной. Использовали программное обеспечение Material Studio Reflex (1) фирм BIOVIA и EXPO2014 (2).

Biovia Material Studio Reflex позволяет индексировать экспериментальный порошок с помощью точных методик: TREOR90 (3), DICVOL91 (4) и ITO (5), определяющих параметры ячейки и кристаллографическую систему. Затем уточнение по Pawley (6) позволяет уточнить параметры ячейки, форму пиков и фоновые значения. Некоторые специфические характеристики, такие как весовой фактор R и R_wp (взвешенный R-фактор профиля) оптимизировали для обеспечения согласования экспериментальной и модельной порошковыми рентгенограммами. Следующая стадия включает решение для порошка. Material Studio Reflex действует с помощью непрямой методики, в которой используется имитация отжига методом Монте Карло алгоритмы параллельного темперирования. Затем полученную модельную рентгенограмму сопоставляют с экспериментальной порошковой рентгенограммой с использованием R_wp в качестве меры сходства. Структуры с низкими значениями R_wp автоматически сохраняются в файлах траектории. Для подтверждения конечного решения проведено множество циклов определения структуры. Конечное преложенного решения проводят с уточнением в модели жестких тел Ритвельда (7; 8). EXPO2014 позволяет получить решение для кристаллической с помощью "прямых методов" и/или с помощью методики прямого пространства и уточнения структуры методом Ритвельда. Первая стадия включает методику индексирования, проводимую с помощью программы N-TREOR09 (9), затем проводят анализ для определения пространственной группы. Для получения правильного решения использована методика прямого пространства, такая как имитация отжига (SA), обеспечивающая прямое применение структурной модели путем использования аппроксимации между экспериментальным и рассчитанным профилями. Модель SA используется для определения кристаллических структур путем распространения молекулярной модели на моноклинную ячейку, подбора ее ориентации для обеспечения минимума подходящей целевой функции. Последняя стадия неэмпирического расчета кристаллической структуры является завершением и уточнением структурной модели. В случае данных для порошка наиболее распространенным является метод Ритвельда (7).

2. СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ

2.a. ВЫПАРИВАНИЕ

Эксперименты проводили с приготовлением прозрачного раствора рацемического лизина и рацемического кетопрофена.

Для приготовления раствора 29 мг лизина и 50 мг кетопрофена отвешивали в сосуд объемом 8 мл и добавляли 5 мл дихлорметана. Поскольку лизин нерастворим при этих условиях, порциями добавляли кетопрофен для стимулирования растворения лизина.

Добавляли 8 экв. кетопрофена и раствор лизина (1 экв.) в дихлорметане, перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре, фильтровали и выпаривали при 25°C.

После эксперимента извлекали липкое твердое вещество, так что его дополнительно диспергировали в 2 мл изопропилового эфира (IPE) в течение 48 ч.

Затем белое твердое вещество выделяли с выходом 90% и анализировали с помощью XRPD. Наблюдали наличие формы 1 со-кристалла кетопрофен-лизин, как показано на фиг. 1.

Такие же эксперименты по выпариванию проводили при таких же условиях, но с использованием хлороформа и 1,2-дихлорэтана вместо дихлорметана. Как показано в таблице 1, выход выше при использовании дихлорметана.

Таблица 1. Результаты исследований выпаривания

Растворитель KET экв. T (°C) Внешний вид после выпаривания XRPD Выход (%) Дихлорметан 8 25 Липкое твердое вещество, суспензия в IPE KET-LYS* 90 Хлороформ 8 25 Липкое твердое вещество, суспензия в IPE KET-LYS 68 1,2-Дихлорэтан 8 25 Липкое твердое вещество, суспензия в IPE KET-LYS 60

*Кетопрофен-лизин

2.b. ОСАЖДЕНИЕ

Эксперименты по осаждению проводили с приготовлением раствора лизин в воде и растворов кетопрофена в выбранных растворителях (см. таблицу 2), затем по каплям добавляли этот неводный раствор рацемического лизина. 29 мг Лизина (0,198 ммоля) растворяли в 0,1 мл воды, а 50 мг (0,198 ммоля, 1 экв.) кетопрофена растворяли в 0,5 мл выбранного растворителя (см. таблицу 2), также использовавшегося в качестве антирастворителя для осаждения.

После добавления кетопрофена раствор перемешивали в течение 15 мин и, если осаждение не наблюдалось, по каплям добавляли больше растворителя до образования твердого вещества.

Затем белое твердое вещество выделяли и анализировали с помощью XRPD. Наблюдали наличие формы 1 со-кристалла кетопрофен-лизин, как показано в следующей таблице 2 и на фиг. 2.

Таблица 2. Результаты экспериментов по осаждению. Стехиометрическое отношение кетопрофен : лизин 1:1

Растворитель Добавленное количество миллилитров растворителя XRPD Выход (%) 1-Бутанол 1 KET-LYS 72 1-Пентанол 2 KET-LYS 60 1-Пропанол 1 KET-LYS 68 (±) 2-Бутанол 1 KET-LYS 66 2-Пропанол 1 KET-LYS 60 Ацетонитрил 1 KET-LYS 65 Ацетон 1 KET-LYS 63 1,4-Диоксан 1 KET-LYS 52 N,N-Диметилацетамид 1 KET-LYS 58 N,N-Диметилформамид 1 KET-LYS 55 1,2-Диметоксиэтан 1 KET-LYS 50 Этанол 1 KET-LYS 78 Метанол 3 KET-LYS 68 2-Метилпропанол 1 KET-LYS 70 N-Метил-2-пирролидон 1 KET-LYS 56 Тетрагидрофуран 3 KET-LYS 54

2.c.i. КРИСТАЛЛИЗАЦИЯ ИЗ НАСЫЩЕННОГО РАСТВОРА КЕТОПРОФЕНА

Эксперименты проводили путем добавления насыщенного раствора кетопрофена к 29 мг рацемического лизина. Насыщенные растворы готовили путем растворения 50 мг кетопрофена в выбранном растворителе (см. таблицу 3) в стеклянном флаконе объемом 8 мл, снабженном стержнем для магнитной мешалки, при комнатной температуре.

Раствор перемешивали до полного растворения твердого вещества. Затем к раствору вручную дополнительно добавляли кетопрофен до прекращения растворения кетопрофена.

Раствору давали прийти в равновесие в течение примерно 4 ч и конечный раствор отбирали из флакона пластмассовым шприцем и фильтровали шприцевым фильтром с отверстиями размером 0,45 мкм для удаления избытка твердого вещества.

Фильтрованный раствор затем добавляли к рацемическому лизину (29 мг, 0,198 ммоля) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч.

Затем небольшое количество образовавшегося твердого вещества извлекали и анализировали с помощью XRPD. Если твердое вещество не извлекалось, раствор выпаривали до обнаружения образования твердого вещества.

Результаты, полученные после этих экспериментов, приведены в таблице ЗА.

Таблица ЗА. Результаты экспериментов по кристаллизации из насыщенного раствора кетопрофена

Растворитель Объем ssKET (мл) XRPD Выход 1-Бутанол 0,5 KET-LYS 70 1-Пентанол 0,5 KET-LYS 62 1-Пропанол 0,5 KET-LYS 67 (±) 2-Бутанол 0,5 KET-LYS 62 2-Пропанол 0,5 KET-LYS 67 Бензиловый спирт 0,5 KET-LYS 80 Бензонитрил 0,5 KET-LYS 68 Дихлорметан 0,5 KET-LYS 88 N,N-Диметилацетамид 0,5 KET-LYS 53 Этилацетат 0,5 KET-LYS 75 Метилацетат 0,5 KET-LYS 72 4-Метил-2-пентанон 0,5 KET-LYS 69 Пропилацетат 0,5 KET-LYS 70 п-Ксилол 5,0 KET-LYS 31 Толуол 1,5 KET-LYS 32

2.С.ii. КРИСТАЛЛИЗАЦИЯ ИЗ РАСТВОРА КЕТОПРОФЕНА ПРИ ОТНОШЕНИИ КОЛИЧЕСТВ ЭКВИВАЛЕНТОВ KET:LYS 3:1

В случае ацетона, хлороформа, циклопентанона, 1,4-диоксана, диметилсульфоксида, этанола, метанола, 1-метил-2-пирролидона и тетрагидрофурана 150 мг кетопрофена (3 экв.) полностью растворяли в 0,5 мл соответствующего растворителя, затем раствор добавляли к 29 мг (0,198 ммоля) лизина. Смесь перемешивали в течение 24 ч при комнатной температуре и полученное твердое вещество выделяли и анализировали с помощью XRPD.

Если твердое вещество не осаждалось через 24 ч, прозрачный раствор выпаривали до обнаружения образования твердого вещества.

Результаты этих экспериментов приведены в таблице 3B:

Таблица 3B

Растворитель Стехиометрическое отношение кетопрофен : лизин Объем раствора кетопрофена (мл) XRPD Выход Ацетон 3:1 0,5 KET-LYS 73 Хлороформ 3:1 0,5 KET-LYS 75 Циклопентанон 3:1 0,5 KET-LYS 69 1,4-Диоксан 3:1 0,5 KET-LYS 51 DMSO 3:1 0,5 KET-LYS 52 Этанол 3:1 0,5 KET-LYS 85 Метанол 3:1 0,5 KET-LYS 75 1-Метил-2-пирролидон 3:1 0,5 KET-LYS 68 Тетрагидрофуран 3:1 0,5 KET-LYS 50 Ацетон 2:1 Без co-xx --

Эксперименты по кристаллизации в бензиловом спирте и дихлорметане давали прозрачный раствор, поэтому эксперименты по выпариванию проводили для сбора твердого вещества.

Растворы в бензиловом спирт выпаривали при высокой температуре (60°C), а раствор в дихлорметане выпаривали при комнатной температуре. Эксперименты по выпариванию раствора в бензиловом спирте давали форму 1 со-кристалла кетопрофен-лизин с выходом 80%. Выпаривание раствора в дихлорметане приводило к выделению липкого твердого вещества, которое суспендировали в трет-бутилметиловом эфире (TBME) в течение 24 ч; полученное твердое вещество получали с выходом 88% и анализировали с помощью XRPD, и наблюдали образование формы 1 со-кристалла кетопрофен-лизин. Рентгенограммы XRPD выделенного твердого вещества приведены на фиг. 3.

2.С.iii. КРИСТАЛЛИЗАЦИЯ ЛИЗИНА ИЗ НАСЫЩЕННЫХ ВОДНЫХ РАСТВОРОВ.

Эксперименты проводили с приготовлением насыщенных растворов рацемического лизина (ssLYS) в воде. 650 мг Рацемического лизина растворяли в 0,5 мл воды, затем раствор фильтровали и добавляли к 87 мг (0,34 ммоля) кетопрофена. Смесь перемешивали в течение 24 ч при комнатной температуре; затем твердое вещество не отделялось, раствор выпаривали при высокой температуре до образования липкого твердого вещества. Чтобы твердое вещество стало пригодным для анализа с помощью XRPD, липкое твердое вещество суспендировали в изопропиловом эфире (IPE) в течение 24 ч. Затем образовавшееся твердое вещество выделяли и анализировали. В этом эксперименте выделяли форму 1 со-кристалла кетопрофен-лизин. Результаты, наблюдавшиеся после этих экспериментов, приведены в таблице 3C.

Таблица 3C. Результаты экспериментов по кристаллизации из насыщенного раствора лизин

Растворитель Объем ssLYS (мл) XRPD Выход Вода 0,5 KET-LYS 80

2.d. ПОЛУЧЕНИЕ СОЛИ КЕТОПРОФЕН-ЛИЗИН

Кетопрофен 0,76 г и рацемический лизин 0,44 г (отношение количеств эквивалентов 1:1) перемешивали в 20 мл метанола при 40°C в течение 1 ч. Кетопрофен растворялся, а суспендированный лизин отфильтровывали (фильтр 0,45 мкм) непосредственно в реактор Mettler Toledo Easymax 102. Раствор перемешивали в течение 5 мин в реакторе, затем добавляли 100 мл этилацетата и раствор охлаждали до -5°C без образования твердого вещества. Дополнительно двумя аликвотами (10 мл и 10 мл) пипеткой добавляли этилацетат (20 мл) для инициирования зародышеобразования. Систему перемешивали, пока суспензия не становилась мутной. Дополнительно перемешивали в течение 30 мин. Затем осадок отфильтровывали и собранный образец хранили в герметизированном сосуде при комнатной температуре. Проведено исследование структуры с помощью XRPD (фиг. 4, 5 и 6), FT-IR (фиг. 10 и 12) и ¹³C CPMAS твердофазного NMR (фиг. 8a и 8b) соли кетопрофен-лизин выполнено сопоставление с формой 1 со-кристалла кетопрофен-лизин.

3. АНАЛИЗ С ПОМОЩЬЮ XRPD

Анализ с помощью XRPD проводили на приборе со следующими характеристиками:

Тип прибора: Rigaku MiniFlex600 Использующееся SW: Miniflex Guidance Описание измерений Тип измерения: Одно сканирование Режим образца: Сканирование Отражение Диапазон сканирования: 3,000-40,000°(2Ɵ) Размер шага: 0,01°(2Ɵ) Скорость: 10,0°/мин (2Ɵ) Режим сканирования: Непрерывный Использующиеся длины волн Тип длины волны Kα1 Kα1: 1,540598 A Kα2: 1,544426 A Отношение интенсивностей Kα2/Kα1: 0,50 Kα: 1,541874 A Kα: 1,392250 A Описание прибора Генерация рентгеновского излучения Выходное напряжение трубки: 40 кВ Ток трубки: 15 мА Методика генерации высокого напряжения: Высокочастотная методика Кокрофта-Уолтона Стабильность: В пределах ±0,05% для напряжения и тока трубки для ±10% колебания входного напряжения. Рентгеновская трубка Название: Toshiba Analix type A-26L Материал анода: Cu Максимальная выходная мощность: 0,60 кВт Размер фокуса: 1×10 мм Фильтр Kβ Название: Ni фильтр Толщина (мм): 0,015 Материал: Ni Гониометр (устройство измерения угла) Тип: Вертикальный Ɵ/2Ɵ Радиус гониометра: 150 мм Ось сканирования: Ɵ/2Ɵ связанная Диапазон сканирования 2Ɵ: от +2° до +140° Минимальный шаг угла оси Ɵ/2Ɵ: 0,005° (2Ɵ) Скорость позиционирования: 500°/мин (2Ɵ) Скорость сканирования: от 0,01 до 100 °/мин Базовый угол: 2Ɵ = 10° Угол выхода рентгеновского излучения: 6° (фиксированный) Щель DS: 1,25° IHS: 10,0 мм SS: отсутствует (открыта) RS: отсутствует (открыта) Входная сторона щели Соллера: 2,5° Приемная сторона щели Соллера: 2,5° Детектор Название: D/teX Ultra High-speed 1D Detector

Образец формы 1 со-кристалла, полученного способом кристаллизация из кетопрофена в насыщенных растворах лизина (ssLYS) в воде анализировали с помощью XRPD и сопоставляли со спектрами XRPD натриевой соли кетопрофена (CAS Registry Number 57495-14-4).

Спектры XRPD формы 1 со-кристалла кетопрофен-лизин, предлагаемого в настоящем изобретении, приведены на фиг. 4 и характеристические пики в таблице 4. Характеристические пики XRPD натриевой соли кетопрофена приведены в таблице 5A.

Таблица 4. Перечень пиков XRPD формы 1 со-кристалла кетопрофен-лизин

Положение [°2-тета] Высота [импульсы/с] FWHM [°2-тета] Межплоскостное расстояние [A] Относительная интенсивность [%] 3,8993 435,68 0,1082 22,66049 4,13 7,6804 319,60 0,1181 11,51101 3,03 11,7158 278,42 0,1378 7,55366 2,64 13,7156 1526,54 0,0600 6,45110 14,46 13,7710 1327,16 0,0480 6,44127 12,57 14,7842 450,23 0,1680 5,98715 4,26 15,7842 336,90 0,1200 5,61000 3,19 16,2898 4583,06 0,1920 5,43702 43,41 16,6144 1424,36 0,0720 5,33150 13,49 17,4718 7614,33 0,1080 5,07176 72,12 17,5514 10557,15 0,0600 5,04892 100,00 17,6104 9822,64 0,0720 5,03214 93,04 17,6712 7012,09 0,0480 5,02744 66,42 18,8701 217,90 0,1920 4,69896 2,06 19,3117 2354,54 0,1080 4,59250 22,30 19,5987 6977,66 0,0840 4,52590 66,09 19,7109 7735,84 0,1320 4,50038 73,28 20,8279 4063,31 0,1440 4,26147 38,49 22,0196 3815,28 0,1680 4,03348 36,14 22,4475 447,39 0,1680 3,95754 4,24 23,0611 1200,74 0,1080 3,85360 11,37 23,5588 498,90 0,1920 3,77332 4,73 24,6240 876,89 0,0720 3,61244 8,31 25,0036 1224,58 0,0960 3,55846 11,60 25,3727 529,13 0,0960 3,50752 5,01 26,2107 2232,63 0,1200 3,39724 21,15 26,3276 3781,57 0,0600 3,38242 35,82 26,3865 3564,35 0,0840 3,37501 33,76 26,9304 489,50 0,2640 3,30807 4,64 27,5007 1267,34 0,0960 3,24075 12,00 27,5788 1386,90 0,0720 3,23175 13,14 27,6230 1185,72 0,0720 3,22668 11,23 28,0211 1840,86 0,1080 3,18174 17,44 28,4062 652,51 0,2160 3,13947 6,18 29,3372 771,26 0,1200 3,04193 7,31 29,5194 1030,48 0,2160 3,02356 9,76 30,1298 11325 0,4320 2,96368 1,07 30,7515 45,91 0,2880 2,90516 0,43 32,2024 158,44 0,1680 2,77751 1,50 32,8514 229,15 0,1680 2,72410 2,17 33,4488 163,22 0,1920 2,67680 1,55 34,1115 1217,95 0,0840 2,62630 11,54 34,6158 332,37 0,1680 2,58919 3,15 34,7300 425,65 0,1200 2,58093 4,03 35,4285 350,71 0,2400 2,53163 3,32 35,7591 668,08 0,2160 2,50898 6,33 36,3198 513,39 0,0960 2,47152 4,86 36,4408 808,53 0,1440 2,46359 7,66 37,1144 32,86 0,2880 2,42041 0,31 38,2975 350,86 0,1920 2,34832 3,32 39,0372 313,47 0,1920 2,30550 2,97

Таблица 5A. Перечень пиков XRPD натриевой соли кетопрофена

Положение [°2-тета] Высота [импульсы/с] FWHM [°2-тета] Межплоскостное расстояние [A] Относительная интенсивность [%] 5,2586 58,99 0,5510 16,80562 0,84 7,2447 7017,84 0,0886 12,20231 100,00 9,7739 54,29 0,1181 9,04963 0,77 10,7910 1811,29 0,1181 8,19887 25,81 13,3605 224,36 0,1378 6,62726 3,20 14,4207 221,78 0,1181 6,14233 3,16 15,7393 168,00 0,1181 5,63057 2,39 16,9104 512,57 0,1378 5,24320 7,30 18,1048 1322,27 0,0590 4,89990 18,84 18,7327 2418,71 0,1378 4,73704 34,47 19,1137 913,52 0,0984 4,64348 13,02 20,0517 819,98 0,0689 4,42833 11,68 21,0303 75,17 0,1968 4,22442 1,07 21,7191 2660,00 0,1476 4,09197 37,90 22,2315 3671,74 0,1378 3,99880 52,32 24,0819 161,01 0,1574 3,69558 2,29 24,4439 1377,06 0,0492 3,64166 19,62 24,8847 991,31 0,0984 3,57814 14,13 25,8156 33,53 0,2362 3,45120 0,48 26,5949 981,68 0,0689 3,35181 13,99 28,6755 268,69 0,1574 3,11317 3,83 28,9483 354,20 0,1181 3,08445 5,05 29,4014 284,97 0,1378 3,03794 4,06 29,6661 166,79 0,1574 3,01143 2,38 30,1057 202,66 0,1200 2,96599 2,89 30,2379 166,25 0,0840 2,96067 2,37 30,8737 141,72 0,1200 2,89394 2,02 31,2763 173,20 0,1680 2,85760 2,47 31,8620 298,97 0,1080 2,80640 4,26 32,4025 391,67 0,0960 2,76080 5,58 32,6399 229,39 0,1920 2,74127 3,27 33,2691 115,00 0,1440 2,69085 1,64 33,5904 299,42 0,1920 2,66584 4,27 34,9676 150,96 0,2640 2,56394 2,15 35,5019 152,56 0,2880 2,52656 2,17 36,2066 464,87 0,2880 2,47899 6,62 37,7949 190,00 0,1920 2,37838 2,71 38,2957 88,60 0,1920 2,34842 1,26 38,9966 81,76 0,1920 2,30781 1,16 39,4739 29,24 0,1920 2,28100 0,42

Дифрактограммы XRPD обладают соответствующими сигналами в области от 17 до 25° 2-тета, в частности, натриевая соль кетопрофена обладает наиболее интенсивными пиками при 7,2447; 10,7910; 18,7327; 21,7191; 22,2315° 2-тета, а форма 1 со-кристалла кетопрофен-лизин, предлагаемого в настоящем изобретении, при 16,2898; 17,4718, 17,5514; 17,6104; 17,6712; 19,5987; 19,7109° 2-тета.

Спектры XRPD соли кетопрофен-лизин при сопоставлении со спектрами XRPD формы 1 со-кристалла кетопрофен-лизин приведены на фиг. 6 и характеристические пики XRPD соли кетопрофен-лизин приведены ниже в таблице 5B:.

Таблица 5B: Перечень пиков XRPD соли кетопрофен-лизин

Положение [°2-тета] Высота [импульсы/с] FWHM [°2-тета] Межплоскостное расстояние [A] Относительная интенсивность [%] 3,9325 2846,60 0,1476 22,46912 100,00 7,8614 122,69 0,1181 11,24637 4,31 8,5371 92,20 0,1181 10,35764 3,24 9,1615 141,64 0,1968 9,65313 4,98 11,0605 527,66 0,1181 7,99966 18,54 11,8024 131,06 0,2362 7,49843 4,60 13,0204 1516,34 0,0689 6,79958 53,27 14,1357 181,38 0,1968 6,26551 6,37 15,0097 72,85 0,1968 5,90258 2,56 17,4211 652,89 0,1574 5,09063 22,94 18,8604 2197,33 0,0689 4,70525 77,19 19,4898 678,61 0,1181 4,55471 23,84 20,9970 1941,40 0,0787 4,23104 68,20 21,4845 2046,59 0,1378 4,13613 71,90 22,2596 1258,41 0,1771 3,99383 44,21 22,9984 616,52 0,0787 3,86717 21,66 23,6473 222,80 0,2362 3,76250 7,83 24,6845 207,27 0,3149 3,60672 7,28 25,8298 707,10 0,0787 3,44933 24,84 26,6005 977,38 0,0886 3,35111 34,34 28,3958 134,48 0,1574 3,14320 4,72 29,2001 419,42 0,1771 3,05843 14,73 30,7454 46,23 0,3149 2,90814 1,62 31,9837 376,56 0,1378 2,79832 13,23 32,7583 225,02 0,1574 2,73389 7,90 33,5545 173,12 0,2362 2,67082 6,08 35,3568 377,39 0,1378 2,53870 13,26 36,6756 185,11 0,2755 2,45038 6,50 38,3677 278,83 0,3149 2,34612 9,80

Дифрактограммы XRPD обладают соответствующими сигналами в области от 13 до 27° 2-тета, в частности, соль кетопрофен-лизин обладает наиболее интенсивными пиками при 13,0204, 17,4211, 18,8604, 19,4898, 20,9970, 21,4845 и 26,6005° 2-тета, а форма 1 со-кристалла кетопрофен-лизин, предлагаемого в настоящем изобретении, при 16,2898; 17,4718, 17,5514; 17,6104; 17,6712; 19,5987; 19,7109° 2-тета.

4. Твердофазный NMR

Спектры твердофазного NMR (ss-NMR) снимали на приборе Bruker Avance II 400 Ultra Shield, работающем при 400,23, 100,63 и 40,56 MHz соответственно для ядер ¹H, ¹³C и ¹⁵N. Образцы порошка помещали в цилиндрические циркониевые роторы с наружным диаметром 4 мм и объемом 80 мкл. Некоторое количество образца собирали и использовали для заполнения ротора без дополнительной обработки.

Спектры ¹³C CPMAS (вращение под магическим углом с кросс-поляризацией) твердофазного NMR снимали при скорости вращения 12 kHz с использованием линейной последовательности импульсов кросс-поляризации и спектры ss-NMR снимали на приборе Bruker Avance II 400 Ultra Shield, работающем при 400,23, 100,63 и 40,56 MHz соответственно для ядер ¹H, ¹³C и ¹⁵N.

Образцы порошка помещали в цилиндрические циркониевые роторы с наружным диаметром 4 мм и объемом 80 мкл. Некоторое количество образца собирали и использовали для заполнения ротора без дополнительной обработки.

Твердофазные спектры ¹³C CPMAS NMR снимали при скорости вращения 12 kHz с использованием линейной последовательности импульсов кросс-поляризации с импульсом 90° 1H длительностью 3,60 мкс, с временем контакта 3 мс, с оптимизированными задержками рециклов от 1,5 до 3,5 с, с количеством сканирований в диапазоне 430-640 в зависимости от образца.

Спектры ¹⁵N CPMAS снимали при скорости вращения 9 kHz с использованием линейной последовательности импульсов кросс-поляризации с импульсом 90° ¹H длительностью 3,60 мкс, с временем контакта от 1 до 4 мс, с оптимизированными задержками рециклов от 1,1 до 3,4 с, с количеством сканирований в диапазоне 14330-22770 в зависимости от образца.

Для каждого спектра использовали двухимпульсную схему развязки фазовой модуляции (TPPM) с радиочастотным полем 69,4 kHz. Шкалу химических сдвигов ¹³C калибровали по сигналу метилена внешнего стандарта глицина (при 43,7 част./млн). Шкалу химических сдвигов ¹⁵N калибровали по сигналу внешнего стандарта глицина (при 33,4 част./млн относительно NH3).

Спектры 2D ¹H-¹³C резонансные и нерезонансные (коротко- и дальнодействующие соответственно) HETCOR снимали при временах контакта 0,1 и 7 мс соответственно и с развязкой FSLG t1 и развязкой TPPM t2 (радиочастотные поля 82 kHz).

288 и 384 Сканирований усредняли для 88 и 128 инкрементов соответственно с задержкой релаксации 3,4 с. Шкалу непрямых ¹H химических сдвигов в спектрах HETCOR экспериментально корректировали с помощью коэффициента масштабирования 1/3, поскольку дисперсию химических сдвигов ¹H масштабировали с помощью коэффициента 1/3 во время развязки FSLG. Твердофазные спектры ¹³C CPMAS NMR формы 1 со-кристалла кетопрофен-лизин, предлагаемого в настоящем изобретении, приведены на фиг. 7.

Твердофазные спектры ¹³C CPMAS NMR сравнительной соли кетопрофен-лизин приведены на фиг. 8a.

Твердофазные спектры ¹³C CPMAS NMR соли кетопрофен-лизин в сопоставлении с данными для формы 1 со-кристалла кетопрофен-лизин, кетопрофен и лизин приведены на фиг. 8b.

Как видно из спектров на фиг. 8b, резонансы соли кетопрофен-лизин и формы 1 со-кристалла кетопрофен-лизин отличаются от характеристических сигналов исходных веществ - кетопрофена и лизина.

Основные отличия спектров соли кетопрофен-лизин от спектров формы 1 со-кристалла кетопрофен-лизин в основном обусловлены взаимодействиями с участием карбоксигруппы кетопрофена и лизина. Три сигнала карбоксигруппы, приписанные кетопрофену (182,2, 181,1 и 180,0 част./млн, фиг. 8b) соли кетопрофен-лизин согласуются с депротонированной природой карбоксигруппы, а сигнал недиссоциированной группы COOH кетопрофена структуры формы 1 со-кристалла кетопрофен-лизин находится ниже 180 част./млн, см. таблицу 6A и таблицу 6B. Отнесения пиков в ¹³C CPMAS твердофазном NMR формы 1 со-кристалла кетопрофен-лизин, натриевой соли кетопрофена и соли кетопрофен-лизин приведены ниже в настоящем изобретении:

Таблица 6A

Форма 1 со-кристалла кетопрофен-лизин Натриевая соль кетопрофена ¹³C δ (част./млн) Атом С ¹³C δ (част./млн) Атом С 196,1 10 200,6 10a 177,6 1 200,1 10b 174,5 1' 181,4 1a 147,4 Ароматический C_q (6 или 11 или 4) 180,5 1b 141,0 Ароматический C_q (6 или 11 или 4) 144,2 Ароматический C_q 134,8 Ароматический C_q (6 или 11 или 4) 141,6 Ароматический C_q 133,0 Ароматический CH 139,4 Ароматический C_q 128,8 Ароматический CH 138,4 Ароматический C_q 128,3 Ароматический CH 132,3 Ароматический CH 128,0 Ароматический CH 130,0 Ароматический CH 126,8 Ароматический CH 128,9 Ароматический CH 55,1 2' 128,1 Ароматический CH 50,2 2 123,2 Ароматический CH 38,8 6' 122,9 Ароматический CH 32,2 5' 51,0 2a 29,6 3' 49,0 2b 24,7 3 22,0 3a 22,3 4' 14,4 3b

Таблица 6B: Перечень пиков ¹³C CPMAS твердофазного NMR соли кетопрофен-лизин.

Соль кетопрофен-лизин ¹³C δ (част./млн) ¹³C δ (част./млн) 199,8 127,2 197,8 125,9 182,2 564 181,1 55,5 180,0 20,8 176,6 49,4 175,7 48,2 174,3 38,6 144,5 38,2 143,8 32,3 142,7 31,7 138,2 26,4 134,6 25,7 131,8 22,5 129,5 22,0 128,6

В таблице 6B приведен перечень пиков характеристических сигналов соли кетопрофен-лизин. Средняя ширина на половине высоты (133 Hz) согласуется с умеренно кристалличной фазой. Сигналы карбоксигруппы кетопрофена и лизина характеризуются отношением 1:1.

По данным ¹³C CPMAS твердофазных спектров NMR в элементарной ячейке, возможно, содержатся 6 независимых молекул: сигналы карбоксигрупп свидетельствуют о наличии 3 карбоксилатных фрагментов кетопрофена и лизина.

5. FT-IR и FT-комбинационное рассеяние

FT-IR: Анализ проводили на спектрометре с модулем Thermo Nicolet iS50 - ATR, в который включены:

- приставка Smart Performer Diamond

- детектор DTGS KBr

- Источник IR

- KBr делитель пучка

Информация о сборе данных

Количество сканирований образца: 32

Количество сканирований фона: 32

Время сканирования: 47, 29 с

Разрешение: 4,000

Уровни нулевого заполнения: 2

Количество точек сканирования: 16672

Количество точек FFT: 65536

Частота лазера: 15798,3 см^-1

Положения пиков интерферограммы: 8192

Аподизация: N-B сильная

Коррекция фазы: Mertz

Количество фоновых сканирований: 32

Усиление фона: 1,0

Усиление образца: 8

Диафрагма 100

Оптическая скорость 0,6329

Спектры FT комбинационного рассеяния снимали на спектрометре Nicolet iS50 FT-IR. Источником возбуждения был лазер Nd-YAG (1064 нм) в конфигурации обратного рассеяния (180°). Диаметр сфокусированного пучка лазера равнялся примерно 50 мм и спектральное разрешение составляло 4 см^-1. Спектры снимали при мощности лазера на образце, равной примерно 100 мВт.

Спектр FT-IR и спектр FT комбинационного рассеяния формы 1 со-кристалла кетопрофен-лизин, предлагаемого в настоящем изобретении, и перечень их пиков приведены на фиг. 10, 11 и в таблицах 7 и 8 соответственно.

Перечень пиков FT-IR и FT комбинационного рассеяния натриевой соли кетопрофен-лизин приведены в таблицах 9A и 10 соответственно.

Спектр FT-IR и спектр FT комбинационного рассеяния соли кетопрофен-лизин и перечень пиков приведены на фиг. 12 и 11 и в таблице 9B соответственно.

Таблица 7. Перечень пиков спектра FT-IR формы 1 со-кристалла кетопрофен-лизин

Перечень пиков 1022 78,405 2679 77,361 1043 89,951 2817 73,411 Положение Интенсивность 1070 80,462 2858 72,192 412 70,137 1083 82,338 2919 73,338 441 77,258 1101 85,567 2962 74,418 448 80,669 1138 68,451 3055 85,101 486 45,930 1158 87,896 3170 89,842 549 73,524 1175 74,914 620 54,809 1197 73,233 651 69,299 1223 79,989 666 65,871 1247 59,043 687 56,786 1273 41,449 696 62,440 1286 42,036 708 46,485 1315 50,763 715 43 933 1331 69,556 731 84,532 1352 51,614 784 72,134 1364 66,337 797 70,060 1398 37,374 815 76,999 1431 73,698 825 77,325 1448 64,543 832 81,431 1455 58,033 852 76,991 1484 60,127 872 72,342 1542 51,389 882 58,800 1577 39,398 895 86,893 1586 39,616 935 93,097 1631 54,419 971 73,456 1665 52,612 1003 77,074 2601 78,326

Таблица 8. Перечень пиков в спектре FT комбинационного рассеяния формы 1 со-кристалла кетопрофен-лизин

Перечень пиков: 1286 10,733 1314 11,948 Положение Интенсивность 1338 8,344 405 4,079 1405 8,461 433 4,149 1440 9,612 489 8,298 1462 8,437 552 3,812 1485 3,668 619 12,034 1545 3,946 652 5,582 1596 60,158 699 12,319 1664 53,818 709 17,337 2563 3,628 850 7,016 2628 4,547 874 9,894 2673 4,168 934 5,214 2713 5,167 972 8,158 2737 5,915 1002 78,866 2765 6,224 1028 12,588 2866 19,637 1043 5,890 2922 53,412 1076 9,388 2967 31,934 1137 14,158 3027 14,424 1169 13,919 3064 67,759 1182 13,473 3128 5,228 1193 23,310 3155 5,872 1247 7,418 3200 4,431

Таблица 9A. Перечень пиков в спектре FT-IR натриевой соли кетопрофена

Положение (см^-1) Интенсивность Положение (см^-1) Интенсивность 429 47,958 1141 81,367 450 67,736 1175 65,123 485 62,079 1197 72,826 581 59,026 1243 44,516 608 49,504 1258 49,940 645 20,703 1276 36,862 674 45,042 1296 43,082 688 21,598 1321 34,820 701 20,966 1363 50,753 719 25,875 1397 26,410 784 45,878 1445 58,051 805 72,985 1462 73,435 822 67,726 1477 84,257 841 64,615 1570 16,521 884 42,140 1582 19,151 932 81,401 1656 37,290 953 59,710 2874 96,175 999 81,442 2912 91,001 1020 82,601 2931 92,937 1030 85,312 2966 87,542 1068 70,099 3062 93,322 1104 84,982 3386 91,434

Таблица 9B. Перечень пиков в спектре FT-IR соли кетопрофен-лизин

Положение (см^-1) Интенсивность Положение (см^-1) Интенсивность 414 51,203 1160 79,502 437 69,203 1179 81,151 463 76,990 1201 81,656 475 76,368 1248 65,816 518 63,818 1281 53,933 539 60,253 1320 58,117 621 69,700 1358 59,706 645 61,177 1393 53,834 675 72,596 1420 69,095 689 66,858 1448 68,893 706 55,062 1479 72,920 713 56,968 1532 44,203 756 82,432 1538 43,543 779 73,315 1557 42,899 802 80,054 1615 73,015 821 87,571 1652 65,459 831 88,245 2050 95,210 871 69,950 2089 95,059 911 88,295 2112 94,226 929 90,674 2324 93,704 958 84,976 2650 84,309 967 88,368 2879 75,764 1007 80,471 2942 72,790 1072 84,876 3420 95,023 1138 77,764

Таблица 10. Перечень пиков в спектре FT комбинационного рассеяния натриевой соли кетопрофена

Положение (см^-1) Интенсивность Положение (см^-1) Интенсивность 102 1160,009 1196 219,581 165 474,578 1246 59,734 224 262,371 1292 39,549 291 80,737 1317 43,223 405 38,647 1407 54,635 431 39,619 1459 48,167 615 65,766 1597 535,213 701 114,002 1664 392,191 722 46,145 2874 54,582 786 37,023 2910 121,051 885 71,029 2932 111,658 1001 574,704 2965 109,112 1026 140,789 3025 63,116 1140 77,492 3061 362,268 1160 89,545

6. АНАЛИЗ С ПОМОЩЬЮ DSC

Анализ проводили с использованием прибора DSC Mettler Toledo DSC1.

Образцы формы 1 со-кристалла кетопрофен-лизин и соли кетопрофен-лизин отвешивали в алюминиевую чашку, герметизированную алюминиевой крышкой. Анализ проводили при нагревании образца от 25°C до 320°C со скоростью 10 K/мин.

Данные по температуре

Диапазон температуры от 25°C до 320°C Правильность температуры ±0,2 К Точность температуры ± 0,02 К Скорость нагревания 10 K/мин Время охлаждения 5 мин (100°C... 0°C) Калориметрические данные Тип датчика FRS5 Материал датчика Керамика Количество термопар 56 Постоянная времени сигнала 1,8 с Пик индия (отношение высоты к ширине) 17 Разрешение TAWN 0,12 Чувствительность 11,9 Разрешение 0,04 мкВт Цифровое разрешение 16,8 млн точек

Термограмма DSC формы 1 со-кристалла кетопрофен-лизин приведена на фиг. 13.

Термограмма DSC формы 1 со-кристалла кетопрофен-лизин обладает эндотермическим пиком с температурой начала 164,14°C.

Термограмма DSC соли кетопрофен-лизин приведена на фиг. 14.

На термограмме DSC соли кетопрофен-лизин имеются:

Первый эндотермический пик (54,67 Дж/г) с началом при 100,53°C, максимум 110,92°C, окончание118,35°C.

Выше 120°C имеется множество частично перекрывающихся эндотермических пиков, обусловленных стадиями разложения.

7. СКОРОСТЬ РАСТВОРЕНИЯ

Исследовали скорость растворения натриевой соли кетопрофена и формы 1 со-кристалла кетопрофен-лизин.

Методика

Продукт (25 мг образца порошка) исследовали с помощью прибора USP39 Apparatus 2 (Distek Dissolution System 2100B) в 250 мл буфера USP при pH 1,2, при 37°C и скорсоти вращения лопасти, равной 100 об/мин.

Количество твердого вещества, растворенного в каждый момент времени, определяли спектрофотометрически при 260 нм.

Профили растворения (средние для 2 повторных измерений) формы 1 со-кристалла кетопрофен-лизин, предлагаемого в настоящем изобретении, и натриевой соли кетопрофена приведены на фиг. 15.

Скорость растворения формы 1 со-кристалла кетопрофен-лизин (препарата)

Методика

Исследование растворения проводили с помощью прибора Sotax AT7-smart, снабженного лопастной системой, соответствующей изданию 2018 г. Европейской Фармакопеи. Количественный анализ проводили с помощью HPLC относительно внешнего стандарта.

Проводили растворение формы 1 со-кристалла кетопрофен-лизин в виде гранулята следующего состава: форма 1 со-кристалла кетопрофен-лизин (активный ингредиент). Инертные наполнители: маннит, повидон, безводный коллоидный диоксид кремния, хлорид натрия, натриевая соль сахарина, глицирризинат аммония, мятный ароматизатор.

Среду для растворения готовили путем растворения 29,2 г NaCI примерно в 3 л воды, затем добавляли 70,6 мл HCI и разбавляли до 10 л водой. Значение pH устанавливали равным 1,2.

Примерно 76 мг продукта помещали в каждый из 6 сосудов, содержащих 1000 мл среды для растворения. При каждом отборе проб отбирали аликвоту в 5 мл и фильтровали через фильтры 1,5 мм Wathman 934-AH. Отфильтрованный раствор инжектировали в прибор HPLC.

Приборы:

- Аппарат: аппарат для растворения Sotax AT7-smart.

- Объем для растворения: 1000 мл.

- Температура: 37 ± 0,5°C.

- Скорость вращения: 100 об/мин.

- Времена отбора образцов: 5, 10, 15, 20, 30, 45, 60.

Растворимость

Растворимость формы 1 со-кристалла кетопрофен-лизин при разных pH приведена ниже в таблице 11. Форма 1 со-кристалла кетопрофен-лизин обладает растворимостью, равной 280 мг/мл, при pH 6,8.

Таблица 11: Растворимость формы 1 со-кристалла кетопрофен-лизин при разных pH

pН Растворимость (мг/мл) 1,0 0,33 4,6 1,82 6,8 280,2

8. ДРУГИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Исследование потери при сушке

Потери при сушке натриевой соли кетопрофена и формы 1 со-кристалла кетопрофен-лизин исследовали в длительном и ускоренном режиме в соответствии с изданием 2018 г. Европейской Фармакопеи. Результаты приведены ниже в таблицах 12A и 12B.

Таблица 12A: Длительный режим (25°C/60% RH)

Натриевая соль кетопрофена Хранение (месяцы) Исследование Граничные значения 0 3 6 9 12 Внешний вид Белый порошок Белый порошок Белый порошок Белый порошок Белый порошок Белый порошок Потери при сушке (%) < 5,0% 1,27 3,25 5,53 5,78 6,35 Форма 1 со-кристалла кетопрофен-лизин (предлагаемого в настоящем изобретении) Хранение (месяцы) Исследование Граничные значения 0 3 6 9 12 Внешний вид Белый порошок Белый порошок Белый порошок Белый порошок Белый порошок Белый порошок Потери при сушке (%) < 5,0% 0,13 0,31 0,31 0,32 0,29

Таблица 12B: Ускоренный режим (40°C/75% RH)

Натриевая соль кетопрофена Хранение (месяцы) Исследование Граничные значения 0 1 2 3 6 12 Внешний вид Белый порошок Белый порошок Белый порошок Белый порошок Белый порошок Белый порошок Белый порошок Потери при сушке (%) < 5,0% 1,28 1,68 2,05 3,95 6,17 7,27 Форма 1 со-кристалла кетопрофен-лизин (предлагаемого в настоящем изобретении) Хранение (месяцы) Исследование Граничные значения 0 1 2 3 6 12 Внешний вид Белый порошок Белый порошок Белый порошок Белый порошок Белый порошок Белый порошок Белый порошок Потери при сушке (%) < 5,0% 0,13 0,34 0,27 0,49 0,48 0,50

Распределение частиц по размерам

Форму 1 со-кристалла кетопрофен-лизин и соль кетопрофен-лизин анализировали с помощью дифракции лазера Mastersizer. Анализ распределения частиц по размерам связан с реологическим поведением порошка и со скоростью растворения продукта. Как показано в следующей таблице 13, обнаружены значительные различия размера частиц формы 1 со-кристалла кетопрофен-лизин и соли кетопрофен-лизин:

Таблица 13. Сопоставление PSD формы 1 со-кристалла кетопрофен-лизин и соли кетопрофен-лизин.

PSD Форма 1 со-кристалла кетопрофен-лизин Соль кетопрофен-лизин D10 (мкм) 4,4 84 D50 (мкм) 82,0 131 D90 (мкм) 192,3 348

Кристалличность

Как показал анализ с помощью XRPD, форма 1 со-кристалла кетопрофен-лизин обладает кристалличностью, значительно большей, чем соль кетопрофен-лизин, в которой очевидно наличие аморфной фазы (фиг. 17).

Меньший диаметр частиц формы 1 со-кристалла кетопрофен-лизин, предлагаемого в настоящем изобретении, совместно с большей кристалличностью может обеспечить многие преимущества по сравнению с использовавшейся ранее солью кетопрофен-лизин. В действительности, распределение частиц по размерам играет важную роль в способе получения (контроль качества) и в развитии подходящих способов получения. Меньшие конечные средние размеры частиц могут улучшить однородность содержимого, растворимость, растворение, скорости всасывания и биодоступность.

Другим преимуществом формы 1 со-кристалла кетопрофен-лизин, предлагаемого в настоящем изобретении, по сравнению с использовавшейся ранее солью кетопрофен-лизин является то, что ее можно получить непосредственно на стадии кристаллизации с меньшим размером частиц, что сводит к минимуму или даже исключает последующую микронизацию порошка для обеспечения желательного диаметра частиц и может уменьшить количество стадий способа, время и, в конечном счете производственные затраты.

Кроме того, превосходная кристалличность формы 1 со-кристалла кетопрофен-лизин, предлагаемого в настоящем изобретении, по сравнению с солями кетопрофена, такими как натриевая соль кетопрофена или лизина благоприятны для повышенной стабильности продукта.

Изобретение относится к способу получения формы 1 со-кристалла кетопрофен-лизин характеризующейся рентгенограммой с характеристическими пиками при 16,3; 17,5; 17,6; 17,7; 19,6; 19,7° 2-тета ± 0,20°, где отношение количеств молекул кетопрофена и лизина составляет 1:1, включающему: a) приготовления насыщенного раствора кетопрофена; b) смешивания насыщенного раствора кетопрофена с лизином; где отношение количеств эквивалентов кетопрофена в насыщенном растворе и лизина составляет от от 3:1 до 1:1; где растворитель, использующийся для насыщенного раствора кетопрофена выбран из спиртов, где указанные спирты выбраны из группы, состоящей из следующих: 1-бутанол, 1-пропанол, 2-бутанол, 2-пропанол, 1-пентанол и бензиловый спирт; сложных эфиров, где указанные сложные эфиры выбраны из группы, состоящей из следующих: этилацетат, метилацетат, пропилацетат; амида, где указанный амид представляет собой N,N-диметилацетамид; кетона, где указанные кетон представляет собой 4-метил-2-пентанон; ароматических растворителей, где указанные ароматические растворители выбраны из группы, состоящей из следующих: толуол, бензонитрил, п-ксилол; галогенированного растворителя, где указанный галогенированный растворитель представляет собой дихлорметан; и их смесей; и где отношение массы лизина (мг) к объему (мл) насыщенного раствора кетопрофена составляет от от 5 мг/мл до 60 мг/мл. Технический результат – разработан способ получения формы 1 со-кристалла кетопрофен-лизин, которая является высококристалличной и может найти применение в медицине в качестве эффективного средства для лечения боли и воспалительных заболеваний. 1 з.п. ф-лы, 17 ил., 13 табл.

1. Способ получения формы 1 со-кристалла кетопрофен-лизин характеризующейся рентгенограммой с характеристическими пиками при 16,3; 17,5; 17,6; 17,7; 19,6; 19,7° 2-тета ± 0,20°, где отношение количеств молекул кетопрофена и лизина составляет 1:1, включающий стадию:

a) приготовления насыщенного раствора кетопрофена;

b) смешивания насыщенного раствора кетопрофена с лизином;

где отношение количеств эквивалентов кетопрофена в насыщенном растворе и лизина составляет от от 3:1 до 1:1;

где растворитель, использующийся для насыщенного раствора кетопрофена выбран из

- спиртов, где указанные спирты выбраны из группы, состоящей из следующих: 1-бутанол, 1-пропанол, 2-бутанол, 2-пропанол, 1-пентанол и бензиловый спирт;

- сложных эфиров, где указанные сложные эфиры выбраны из группы, состоящей из следующих: этилацетат, метилацетат, пропилацетат;

- амида, где указанный амид представляет собой N,N-диметилацетамид;

- кетона, где указанные кетон представляет собой 4-метил-2-пентанон;

- ароматических растворителей, где указанные ароматические растворители выбраны из группы, состоящей из следующих: толуол, бензонитрил, п-ксилол;

- галогенированного растворителя, где указанный галогенированный растворитель представляет собой дихлорметан; и их смесей; и

где отношение массы лизина (мг) к объему (мл) насыщенного раствора кетопрофена составляет от от 5 мг/мл до 60 мг/мл.

2. Способ по п. 1, где указанную стадию смешивания b) проводят при температуре от 15°C до 30°C в течение от 10 до 72 ч, более предпочтительно - при комнатной температуре в течение 24 ч.