ОКСАЛАТЫ 2-[1-(3-АЛКИЛАМИНО-2-ОКСИПРОПИЛОКСИИМИНО)ЭТИЛ]1,4-БЕНЗОДИОКСАНОВ, ОБЛАДАЮЩИЕ β -АДРЕНОБЛОКИРУЮЩЕЙ АКТИВНОСТЬЮ Советский патент 1995 года по МПК C07D319/20 A61K31/335 

Изобретение относится к новым производным 1,4-бензодиоксана, к оксалатам 2-[1-(3-алкиламино-2-оксипропилоксиимино)этил] -1,4-бензодиоксанов, которые обладают с β₂-адреноблокирующим действием. Указанное свойство дает возможность предположить использование этих соединений в экспериментальной биологии и медицине в качестве анализаторов, блокирующих избирательно β₂-адренорецепторы.

Известны О-замещенные производные 1,4-бензодиоксан-2-ацетоксима, расслабляющие скелетную макулатуру, а также обладающие анальгетической и седативной активностью. Однако о воздействии этих соединений на β₂-адренорецепторы никаких сведений не имеется.

Известны также гидрохлориды N-алкенил-(1,4-бензодиоксан-2-ил)-1- этиламинов, обладающие противоаритмическим действием.

Самым активным из известных β₂-адреноблокаторов является препарат IPS 339 формулы

Целью изобретения являются новые соединения производные 1,4-бензодиоксана, обладающие β₂-адреноблокирующей активностью.

Эта цель достигается новой химической структурой, описываемой формулой I
где R -CH(CH₃)₂ или -С(СН₃)₃
Соединения формулы I получают конденсацией натриевой соли 1,4-бензодиоксан-2-ацетоксима с эпихлоргидрином в среде абсолютного толуола при кипячении, взаимодействием полученного 2-[(2,3-эпокси-1-пропилоксиимино)этил]-1,4-бензодиоксана с изопропиламином или трет-бутиламином в присутствии каталитичесих количеств воды и выделением целевого продукта в виде основания с последующим действием на него эфирного раствора щавелевой кислоты и выделением целевого продукта в виде соли.

Структура полученных соединений доказана элементным анализом, ИК-, ПМР- и масс-спектрометрически. Чистота проверена хроматографически на силуфоловой пластинке.

П р и м е р 1. 2-[2,3-Эпокси-1-пропилоксиимино)этил]-1,4-бензодиоксан.

К 9,65 г (0,05 моль) 1,4-бензодиоксан-2-ацетоксима в 100 мл абсолютного толуола при перемешивании и нагревании небольшими порциями прибавляют 1,15 г (0,05 г ат) металлического натрия. Реакционную смесь нагревают в течение 6 ч. Затем по каплям прибавляют 4,63 г (0,05 моль) эпихлоргидрина в 20 мл абсолютного толуола и кипятят в течение 8-10 ч. Охлаждают, осадок отфильтровывают, фильтрат промывают 150 мл воды, сушат над сернокислым натрием и отгоняют растворитель. Кристаллический остаток перекристаллизовывают из смеси петролейный эфир-абсолютный эфир (5:1), выход 8,16 г (65,5%), т.пл. 98-99^оС.

Найдено, С 62,68; Н 6,33; N 5,29.

С₁₃Н₁₅NO₄
Вычислено, С 62,29; Н 6,06; N 5,62.

ТСХ на силуфоле (бензол-ацетон, 5:3), R_f 0,81.

П р и м е р 2. 2-[1-(3-изопропиламино-2-окси-1-пропилоксиимино)этил]-1,4-бензо-диоксан (IIa).

2,5 г (0,01 моль) 2-[(2,3-эпокси-1-пропилоксиимино)этил]-1,4-бензодиоксана и 1,18 г (0,02 моль) изопропиламина нагревают при 120^оС в толуоле в присутствии каталитических количеств воды в течение 12 ч в запаянной ампуле. Отгоняют растворитель. К остатку прибавляют абсолютный эфир, отфильтровывают непрореагировавший 2-[(2,3-эпокси-1-пропилоксиимино)этил]-1,4-бензодиоксан, к фильтрату прибавляют постепенно эфирный раствор хлористого водорода, после чего отделяют маслообразный гидрохлорид, растворяют его в воде и подщелачиванием карбонатом натрия выделяют основание (вязкое маслообразное вещество); выход 1,8 г (58,4%).

Найдено, С 62,51; Н 7,65; N 8,98.

C₁₆Н₂₄N₂O₄.

Вычислено, С 62,33; Н 7,84; N 9,08.

ТСХ на силуфоле (бутанол-уксусная кислота вода, 5:3:3), R_f 0,64. 2-[1-(3-трет-бутиламино-2-оксипропил-оксиимино)этил] -1,4-бензодиоксан (IIб) получают аналогично из 2,5 г (0,01 моль) 2-[(2,3-эпокси-1-пропилоксиимино)этил] -1,4-бензо- диоксана и 1,47 г (0,02 моль) трет-бутиламина, представляет собой вязкое маслообразное вещество, выход 1,8 г (57,0%).

Найдено, С 63,60; Н 8,09; N 8,66.

С₁₇Н₂₆N₂O₄
Вычислено, С 63,33; Н 8,12; N 8,68.

ТСХ на силуфоле (бутанол-уксусная кислота-вода, 10:1:3): R_f 0,46.

В ИК-спектрах обнаружены полосы поглощения, характерные для С=N-связи (1680 см^-1) и гидроксильной группы, ассоциированной с аминогруппой (3200-3400 см^-1).

В ПМР-спектрах общими являются сигналы протонов СН₂-NH-CH-группы (2,72-2,95 м.д.) и О-СН₂-СН-OH-группы (4,12-4,50 м.д.).

В масс-спектрах обнаружены пики молекулярных ионов: 308 (IIa) и 322 (IIб). Кроме того, имеются основные, характерные для обоих соединений, пики ионов с m/e, равными 236, 206, 193.

П р и м е р 3. Оксалат 2-[1-(3-изопропиламино-2-окси-1- пропилоксиимино)этил]-1,4-бензодиоксана.

К 3,08 г (0,01 моль) 2-[1-(3-изопропиламино-2-окси-1-пропилоксиимино)этил] -1,4-бензодиоксана в 100 мл абсолютного эфира постепенно прибавляют 0,9 г (0,01 моль) щавелевой кислоты в 50 мл абсолютного эфира при 10-15^оС. Выпавшие кристаллы отфильтровывают, сушат, перекристаллизовывают из абсолютного этанола, т.пл. 75-76^оС.

Найдено, С 57,61; Н 7,25; N 7,68.

С₁₇Н₂₅N₂O₆.

Вычислено, С 57,78; Н 7,13; N 7,92.

ТСХ на силуфоле (бутанол-уксусная кислота вода, 5:4:4): R_f 0,50.

Аналогично получен оксалат 2-[1-(3-трет-бутиламино-2-окси-1-пропилоксиимино)этил]-1,4-бензодиоксана, т.пл. 208-209^оС.

Найдено, С 58,61; Н 7,62; N 7,89.

С₁₈Н₂₇N₂O₆
Вычислено, С 58,84; Н 7,40; N 7,62.

ТСХ на силуфоле (бутанол-уксусная кислота-вода, 5:3:3): R_f 0,48.

Оксалаты 2-[1-(3-изопропиламино-2-оксипропилоксиимино)этил]-1,4-бензодиокса- на (Ia) и 2-[1-(3-трет-бутиламино-2-оксипропилоксиимино)этил-1,4-бензодиоксана (Iб) подвергают фармакологическому исследованию.

О β-адреноблокирующих свойствах соединений судили по устранению положительного хронотропного и гипотензивного эффектов изадрина в опытах на наркотизированных крысах и кошках. Регистрировали эффекты изадрина (введенного внутривенно и дозе 0,5 мкг/кг) в контроле и через 2, 20 и 60 мин после внутривенного введения соединений Ia и Iб в дозе 5 мг/кг. Опыты на крысах и кошках позволили судить также о непосредственном действии соединений на артериальное давление и частоту сердцебиений. В опытах на изолированном семявыносящем протоке крысы изучали действие соединений на проведение возбуждения через постганглионарные симпатические нервы и на α-адренорецепторы.

Острую токсичность изучали в опытах на белых мышах массой 18-22 г. Соединения вводили внутрибрюшинно в пяти возрастающих дозах. На каждую дозу использовали по 6 животных. ЛД₅₀ соединений вычисляли по Литчфильду-Уилкоксону.

Установлено, что соединения в опытах на крысах проявляют выраженное блокирующее действие на β₂-адренорецепторы сосудов (устранение депрессорного эффекта изадрина) и практически не действуют на β₁-адренорецепторы сердца (см. табл. 1 и 2). Блокирующее действие соединений на β₂-адренорецепторы сосудов сопровождается урежением частоты сердцебиений. В опытах на наркотизированных крысах и кошках проводили сравнительное исследование активности соединений 1a и 1б с известным β₂-адреноблокатором IPS339.

В опытах на крысах установлено, что на второй минуте после введения соединения Ia в дозе 5 мг/кг депрессорный эффект изадрина извращается (+1,7%), однако на 60-й минуте он частично восстанавливается (составляет 21% контроля, см. табл.1). В аналогичных условиях эксперимента на 60-й минуте после введения IPS 339 депрессорный эффект изадрина продолжает оставаться извращенным.

Следует отметить, что в первые минуты после введения IPS 339, в отличие от соединений I, оказывает четкое блокирующее действие также на положительный хронотропный эффект изадрина (см. табл.2).

Таким образом, в опытах на крысах IPS 339 по силе и особенно по длительности блокирующего действия на β₂-адренорецепторы сосудов превосходит соединения I, однако уступает им по избирательности, так как проявляет также блокирующее действие на β₁-адренорецепторы сердца.

Изучение острой токсичности в опытах на белых мышах показало, что ЛД₅₀ соединения Iа равна 150 (136,6-165) мг/кг, а соединения Iб 84(62,7-112,5). Различие в токсичности соединений Iа и Iб в опытах на мышах статистически значимо (с вероятностью ошибочного суждения Р 0,05).

Проведено изучение β-адреноблокирующих свойств менее токсичного соединения Iа также в опытах на кошках. Установлено, что по силе и длительности блокирующего действия на β₂-адренорецепторы сосудов кошки соединения Iа достоверно не отличается от IPS 339 (см. табл.3).

В опытах на наркотизированных крысах и кошках изучали также действие соединений на артериальное давление и частоту сердцебиений. Установлено, что соединение Iа по действию на артериальное давление крыс и кошек не отличается от IPS 339 (см. табл.3). Соединение Iа не отличается от IPS 339 по действию на частоту сердцебиений у крыс и кошек, оба они вызывают урежение частоты сердцебиений.

В опытах на изолированном семявыносящем протоке крысы соединение Iа в концентрации 0,05 мМ вызывает 100%-ное угнетение реакции органа на трансмуральное электрическое раздражение. Однако через 1 ч оно снижается, в то время как действие IPS 339 развивается более медленно и постепенно нарастает (см. табл.4).

Различие между обоими препаратами четко проявляется также при сравнении их действия на α-адренорецепторы: IPS 339 проявляет адреноблокирующее свойство, а соединение Iа приводит, наоборот, к повышению реакции органа на адреналин.

Таким образом, в опытах на наркотизированных крысах и кошках соединения Iа и Iб подобно IPS 339 проявляют блокирующее действие преимущественно на β₂-адренорецепторы сосудов. Оба они (в особенности соединение Ia) могут найти применение в экспериментальной медицине в качестве фармакологического анализатора.

Оксалаты 2-[1-(3-алкиламино-2-оксипропилоксиимино)этил] -1,4-бензодиоксанов общей формулы

где R -СН(СН₃)₂ или -С(СН₃)₃,
обладающие β₂ -адреноблокирующей активностью.