I′ -БЕНЗИЛ-5,7-ДИМЕТИЛ-6-ОКСОСПИРО-(1,3-ДИАЗААДАМАНТАН- 2,4′ -ПИПЕРИДИН), ОБЛАДАЮЩИЙ α -АДРЕНОБЛОКИРУЮЩЕЙ АКТИВНОСТЬЮ Советский патент 1995 года по МПК C07D487/22 A61K31/445 

Изобретение относится к новой спирогетероциклической системе, представленной 1'-бензил-5,7-диметил-6-оксоспиро-(1,3-ди- азаадамантан-2,4'-пиперидином) формулы
у которого обнаружена избирательная α -адреноблокирующая активность.

Указанное свойство позволяет предполагать возможность его использования в медицине.

Целью изобретения является новая спирогетероциклическая система, содержащая диазаадамантановый и пиперидиновый циклы, на основе которой могут быть по- лучены биологически активные вещества.

П р и м е р. 1'-Бензил-5,7-диметил-6-оксоспиро-(1,3-диазаадамантан-2,4'-пипери- дин).

К раствору 4,2 г (0,025 моль) 1,5-диметил-3,7-диазабицикло[3,3,1]нонан-9-она в 50 мл абсолютная этанола прибавляют 4,2 г (0,024 моль) 1-бензил-4-пиперидона и кипятят в течение 4 ч. Растворитель отгоняют, к остатку прибавляют 30 мл воды и фильтруют. Осадок промывают водой, сушат и перекристаллизовывают из изопропилового спирта, выход 5,4 г (66,7%), т.пл. 163-164^оС (изопропиловый спирт) Rf 0,63 (силуфол УФ-254, бутанол триэтиламин, 3: 1, проявитель нингидрин).

Найдено, C 74,74; Н 8,70; N 11,83.

С₂₁Н₂₉N₃O
Вычислено, С 74,34; Н 8,55; N 12,39.

ИК-спектр, ν, см^-1: 1580, 1600 (С=С аром), 1705 (С=0 кетон).

ПМР-спектр (СDCl-ГМДС), δ, м.д. 0,8 с (6Н, 2СН₃); 2,0-,25 м (8Н, 2',3', 5', 6'-CH₂); 2,7 д (4Н, J=14 Гц; 4,8,9,10-СН, ах), 3,45 с (2Н, СН₂-С₆Н₅); 3,55 д (4Н, J=14 Гц, 4,8,9,10-СН, ep), 7,15 с (5Н, С₆Н₅).

УФ-спектр (96%-ный этанол), λ_макс, нм (ε):207 (9569), 252 (1914).

Масс-спектр, м. е. (относительная интенсивность,): 339 (М⁺, 33); 338 (25), 323 (3, 5); 311 (14); 309 (12); 201 (20); 200 (100); 199 (21); 187 (18); 186 (23); 176 (12); 173 (14); 172 (77г), 149 (5); 138 (7); 134 (8); 124 (12).

Биологические свойства 1'-бензил-5,7-диметил-6-гоксоспиро(1,3-диазаадамантан-2,4'-пиперидина) (соединение 1) изучали в опытах на изолированных семявыносящих протоках белых крыс породы Вистар (массой 180-220 г). Опыты проведены на 41 семявыносящем протоке крысы.

Изучали действие этого соединения на α -адренорецепторы и на проведение возбуждения через постганглионарные симпатические нервы. Об этих свойствах судили по уменьшению сокращений семявыносящего протока, вызванных трансмуральным электрическим раздражением (прямоугольными электрическими импульсами длительностью 0,1 мс с супрамаксимальным напряжением частотой 80 имп/c в течение 3 с через каждые 1,5 мин) в норадреналином в концентрации 1 10-5 г/мл. В качестве контрольных препаратов использованы α -адреноблокаторы пипероксан и фентоламин и симпатолитик октадин. Все соединения испытаны в концентрациях 0,05 мм. Обобщенные данные приведены в таблице.

Как видно из таблицы соединение 1 в первые минуты воздействия не проявляет существенного влияния на сокращение семявыносящего протока, вызванного норадреналином. Однако постепенно проявляется блокирующее действие и на 60-й минуте соединение 1 приводит к 50%-ному уменьшению реакции. Адреноблокирующее действие пипероксана и фентоламина развивается очень быстро, после чего на 60-й минуте эффект пипероксана уменьшается наполовину, а фентоламина держится на исходном уровне. Соединение 1 отличается от известных адренолитиков не только медленным развитием α -адреноблокирующего эффекта, но и тем, что не влияет на сокращения протока, вызванного трансмуральным электрическим раздражением, т.е. не обладает симпатолитической активностью. Таким образом, в опытах на семяновыносящих протоках крысы соединение 1 проявляет постепенно нарастающую и избирательную α -адреноблокирующую активность.

1′ -Бензил-5,7-диметил-6-оксоспиро-(1,3-диазаадамантан- 2,4′ -пиперидин) формулы

обладающий α -адреноблокирующей активностью.