Гидрохлорид 1-(2-карбэтокси-3-метилбензофуран-4-илокси-3-изопропиламино)-2-пропанола,обладающий антиаритмическим и @ -адреноблокирующим действием Советский патент 1986 года по МПК C07D307/85 A61K31/343 A61P9/02 A61P9/06 

Изобретение относится к новому соединению - гидрохдориду 1-(2-карбэтокси-З-метилбвнзофуран-4 -илокси)-3-изопропиламино-2-пропанола.. Это соединение обладает антиарит мическим и 6-адреноблокирующим дей ствием. Известен гидрохлорид 1-(2 ,3 -диметилбензофуран-4 -илокси)-3-изопропиламино-2-пропанола. Однако это соединение.обладает слабой адреноблокирующей активностью. Целью изобретения является улучшение р-адреноблокирующей активнос ти и расширение арсенала средств во действия на живой организм. Указанные свойства определяются новой химической структурой формулы I ОСН2СН(ОН)СН2ННСН(СНз)2 ™ -НС СООС2Ы5 Соединения: формулы I получают взаимодействием натриевого производ ного 2-карбоэтокси-3-метил-4-оксибензофурана с эпихлоргидрином при кипячении в среде диоксана с последующей обработкой реакционной смеси изопропиламином при кипячении в сре де спирта. Выделенное аминопроизвод ное обрабатывают эфирным или спирто вым раствором хлористого водорода. Строение срединения I подтверждено данными элементного анализа, ИК- и УФ-спектрами. Пример, К раствору 6,6 г (0,03 моль) 2-карбэтокси-3-метил-4-оксибензофурана в 100 мл. диоксана прибавляют по каплям при перемешивании раствор 1,2 г (0,03 моль) едкого натра в 10 мл воды, а затем 8,3 г (0,09 моль) эпихлоргидрина. Смесь кипятят при перемешивании 3 ч Раствор выливают в воду, вьщелившееся вещество экстрагируют эфиром, сушат над сульфатом магния. Эфирный раствор упаривают. Остаток растворя ют в 50 мл спирта, к полученному раствору добавляют 10 мл изопропила мина. Раствор кипятят 3 ч, затем выливают в 100 мл воды, выделившееся вещество экстрагируют эфиром, с шат над сульфатом магния, К эфирном раствору прибавляют эфирный.или 62 спиртовой раствор хлористого водорода до рН 5. Образовавшийся осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из спирта. Выход гидрохлорида 1-(2-карбэтокси-З -метилбензофуран-4-илокси)-3-изопропиламино-2-пропанола (I) 3,0 г.(27%), т,пл. 173 4,27), 283 нм (fge 4,31), Сравнение эффективности соединения I проводилось не с гидрохлоридом 1-(2 ,3 -диметилбензофуран-4-илокси)-3-изопропиламино-2-пропанола, а с гидрохлоридом 1-изопропиламино-З-(1-нафтилокси)-2-пропанола (пропранолол, торговое название индерал), так как это соединение обладает более высокой р-адреноблокирующей активностью. Изучали влияние соединения I на эффекты стимулятора р - адренорецепторов - изадрина, а также его антиаритмическое действие. Эксперименты показали, что гидрохлорид 1-(2 -карбэтокси-З -метилбензофуран-4-илокси)-3-изопропиламино-2-пропанола (формулы I) обладает р-адреноблокирующей и вьфаженной антиаритмической активностью. Соединение I уменьшает или полностью предупреждает (в зависимости от дозы) гипотензивный эффект изадрина у кошек и п эложительный хронотропный эффект изадрина у крыс. По влиянию на р-рецепторы сосудов (гипотензивный эффект изадрина) соединение I уступает пропранололу в 3,9 раз (см, справку о фармакологическом исследовании, табл, 1). В то же время соединение по влиянию на положительный хронотропный эффект изадрина (связанный с возбуждением -адренорецепторов сердца) превосходит пропранолол. Соединение I, как и другие р -адреноблокирующйе препараты, такие как пропранолол, потенцирует бронхоконстрикторное действие гистамина у морских свинок. Антиаритмическое действие соедиения I изучено на моделях экспериентальных аритмий у крыс, вызванных

36712564

хлоридом кальция и аконитином. Соеди- мало отличается от токсичности пронение I оказывает защитный антиарит- пранолола (см, табл. 1). мический эффект при желудочковой

фибрилляции, вызванной хлоридомТаким образом, анализ эксперименкальция у крыс. При аритмии, вызван- j тальных данных показьшает, что соединой хлоридом кальция, соединение I нение I обладает в эксперименте на . по активности значительно превосходит животных вьфаженным антиаритмическим, пропранолол, по влиянию на аконити- а также -адреноблокирующим деистновую аритмию соединение I также бо- вием. В отличие от известных р -адлее активно, чем пропранолол (см. ю реноблокаторов (пропранолола) соедитабл. 2 3).нение I оказывает более избирательОстрая токсичность соединения I ное действие на J5-рецепторы сердца, при внутривенном введении мышам

Сравнительная |5-адреноблокирующая активность и острая токсичность соединения I и пропранолола (индерала)

Доза, вызывающая уменьшениеСравни- Острая токсичп/п Препарат на 50% гипотензивного эф-тельная ность при в/в

фекта йзадрина (ЭД),актив- введении мышам

мг/кгность мг/кг

1Соединение I 0,205 (О, 170-10,246) 1 36,2 ,

2Пропранолол 0,052 (0,042-0,058) 3,9 28,1

,-«-.«.i.

Влияние соединения I и пропранолола на аритмию у крыс, вызванную внутривенным введением хлорида кальция

Доза, Коли- Эффект, % Значение

Препарат мг/кг чество . Jкрыс погибло выжило

1404055

110О

0,2511О

О,12911,1

18D

0,2510 - 50

0,12560

Таблица 1

(30,4-43,0)

(23,3-34,0)

Таблица2

Р 0,05

Р 0,1 Р 0,1

ВЛИЯНИЕ соединения I и пропранолола на аритмию у крыс, вызванную внутривенным введением аконитина (30 мкг/кг внутри671256

Т а б л- и ц а венно)

Гидрохлорид 1-

-15О

I560

15 0

3560