Изобретение относится к способу получения производных пиридина общей формулы I
Х Ki
fQUcl-do Hz
4j IJRz
(ЙНг)„-кС
в которой заместитель находится а одном из положений 2, 3 или k пириди;мового цикла, R представляет собой .насыщенный алкил с прямой или разветвленной цепью, содержащей 2-5 атомов углерода, циклогексил или -CH.jf О ; - этил, пропил, изопропил, втор-бутил, циклогексил или R вместе с атомом азота образуют
в присутствии уксусной кислоты и пиперидина в среде растворители 1олученный ненасыщенный нитрил каталитически восстанавливают до насыщенного нитрила с последующим алкилированйем последнего соединением общей
формуль
, ei-((iH2)n 14
3
где R,,, PVJ и п имеют указанные значения;и гидролизом.
5 Соединения формулы I образуют с органическими или минеральными кислотами растворимые соли.
Соединения вышеуказанной формулы 1 обладают антиаритмической активноQ стью и противотромбоцидным действием.J
П р и м е р 1. 2-(. -.Ди изопропиламиноэтил)-2- (пиридил-2)- -метилпентанамид (I).
5 а) -Метил-2-{пиридил-2 )-пентен-2-нитрил.
В колбу, снабженную сепаратором воды, помещают 7 г пиридил-2-ацетонитрила, 12,8 г изобутиральдегида, 0,9 мл
п уксусной кислоты, 0,18 мл пиперидина и 250 мл сухого бензола. Кипятят с обратным холодильником 3 ч. После охлаждения реакционную смесь промывают водой, органическую фазу сушат сульфатом натрия, потом растворитель выпаривают досуха.
При выпаривании остатка получают продукт в виде желтой жидкости (9,9 г) т.кип {, мм рт.ст.) 89-92 С.
б) -Метил-2-(пиридил-2 )-пентаннитрил.
Гидрируют при комнатной температуре и атмосферном давлении 9 г соединения, полученного .на стадии а, растворяют в 100 мл 9б%-ного этанола в
5 присутствии 3,8 г 5 -ного палладия на угле. Реакционную смесь фильтруют и фильтрат выпаривают досуха.
Получают 9 г Ц-метил-2-(пиридил-2 ) пентаннитрила в виде желтой жи/)кости.
0 в) 2-(2-Лиизопропиламиноэтил)-2-(пиридил-2)-4-метилпентаннитрил.
Кипятят с обратным холодильником В течение 2 ч смесь 9 г нитрила, полученного на стадии б, 9,3 г 1-хлор-2-диизопропиламиноэтана и 2,2 г амида натрия, взвешенного в 150 мл . сухого толуола. Реакционную смесь промывают водой, потом сушат органи3ческую фазу сульфатом натрия и выпа ривают досуха. . Получают 1511 г 2- (2 -диизопропи аминоэтил)-2-(пирйдил-2)- -метилпентаннитрила в вйДе оранжевой жидкости. г) 2-(2 -диизbnpoпилaминoэтил)-2-(пиpидил-2) - -йетилпентанамид. Нагревают при в течение 1 ч 15 г соединения, полученного на стадии в, в 100 мл серной кислот с плотностью 1,83.Посге охлаждения выливают раствор при перемешивании в 600 г колотого льда Подщелачивают ( pacTBODpM гидроокиси нат 8-4 рия и экстрагируют хлороформом. Органическую фазу сушат сульфатом натрия , потом выпаривают растворитель досуха. Остаток хроматографируют на колонке с окисью алюминия, элюируя смесью пентан-этилацетат, Получают 6,9 г 2-(2-диизопропиламиноэтил) -2-(пиридил-. )- -метилпентанамида в виде бесцветног Ь твердого продукта. После перекристаллизации из изопропилового эфира т.пл. 107-10 С. Другие соединения приведенной выше формулы 1 представлены в табл. 1. Таблица 1
1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПИРИДИНА общей формулы 1 . . С-ЙОКНг .к, (iH.b-H -Ж. где заместитель находится в одном из положений 2, 3 или k пиридинового цикла, R - насыщенный С -С -алкил с прямой или разветвленной цепью, цикло1гексил или , - этил, пропил, изопропил, втор-бутил, циклогексил. или Rj и R3 вместе с атомами азота /-х образуют - МЧ/и или R изопропил; а R- - циклогексил, , отличающийся тем, что пиридилацетонитрил формулы f ciHadN обрабатывают альдегидом или кетоном общей формулы , где при Ri-H, Pv 5 метил, этил, бутил, изопропил, изобутил, трет-бутил, i циклогёксил, или метил, этил, или при R4 - метил, R - этил, или (О Яд и Rj образуют вместе -(СН2)$- , в присутствии уксусной кислоты и пиС перидина в среде растворителя полученный ненасыщенный нитрил каталитически восстанавливают до насыщенного нитрила с последующим алкилированием последнего соединением общей;формулы Б di-(clH2)y 4 х где R, п имеют указанные значения, и гидролизом.
. Циклргексил
Изопропил
втор-Бутил
2Этил
-CH{qj,H)
6 7
Пропил
Амил
Изобутил
Изобутил Изопентил
.(iHldHj);
10 4-105
- изопропиловый
с1н((1нз);
эфир
85-86
То же
изопропиловый
эфир
и
90-91
изопропиловый
эфир
93-9 изопропиловый
эфир .
62-63
||. этанол 9
с1н{с1Нз)г
--
-N
87-88
( diijl изопропиловый эфир
90-91
То же
изопропиловый эфир
117
ей,изопропиловый
-Р
эфир
119-120 ..
изопропилбвый
- 3 ..
эфир -к(егН5)г
78г79; . .
,{ф1з),
гёксан
.ciHtdHs
Иэобутил
13
трет-Амил
И
П р и м е р 2. Противоаритмическую способность соединений формулы I оценивали на модели желудочной арит- 50 НИИ у животных.
Беспородные собаки были анестезированы и подвергнуты операции по помещению металлической спирали в коронарное русло с помощью возвратного .. катетера. В то же самое время на спиг не животного фиксируют микропередатчик - модулятор частоты и соединяют .с двумя околосердечными электроДами.;
Продолжение табл. 1
108-109
изопропиловый эфир
-О
89-90
изопропиловый
.dH()2
эфир
юз-ю
((1нзь
изопропиловый
dH((iH«5)i эфир
Животное снова помещают в клетку и у него развивается прогрессивный тромбоз передней внутрижелудрчной артерии. Таким образом создается локализованный и черезстеночный инфаркт миокарда, генератор анормальной, но повторяющейся электрической активности: желудочной тахикардии.
г, .
В этом, состоянии группам животны вводили вышеназванные соединения peros (П.О.) и телеметрическая сиетема позволяла следить во времени за действительной эволюцией аритмии. Подсчет систолических синусоидальных комплексов и патологических комплексов обеспечивался постоянно электронными способами. Таким образом можно количественно качество и длительность действия соединения.
Доза,
Число жимг/кг
П.О. вотных
50
50
50
5 6
50
50
50
50
50
15 У людей введение соединения 1 оральным путем в количестве 50 мг пр водит к восстановлению синусоидального ритма. Примерз Антитромбоцитарная активность оценивалась in vitro и ex-vivp согласно турбидиметрической технике по Борну. Опыты in vitro были осуществлены на человеческой плазме, обогащенной тромбоцитамио Испытуемые соединения растворяли перед употреблением в изо тоническом растворе хлористого натинкубировали при в течение 5 мин в присутствии плазмы обогащенной тромбоцитами перед добавлением агрегирующего агенАктивность испытуемых продуктов на желудочную тахикардию выражена
или через восстановление синусоидалного ритма или через заметное улучшение соотношения: . , число аномальных комплексов число синусоидальных комплексов
Результаты относящиеся к различным соединениям, сведены в табл. 2.
, Та б л и ц а ;
Действие на желудочную тахикардию
Синусоидальный ритм илм улучшени е на У)% от 3 ч 15 мин до t,5 ч
Синусоидальный ритм или улучшение между 70-90% от 1 ч 45 мин до 6 ч
Улучшение на 75% в течение ч
Улучшение между 60 и на 2,5-5 ч
Синусоидальный ритм или улучшение на 80% на время от 30 мин до 3 ч
Синусоидальный ритм или улучшение на 85% от 3 ч до i,5 ч
Улучшение между 50 и 100 от .1 ч до 2 ч kS мин
Улучшение нэ 50% на 1-2 Результаты выражены как процент ингибирования агрегации тромбоцитов, рассчитанный по отношению к контролю (100% агрегации). Опыты in vitro, осуществленные на человеческой плазме, обогащенной тромбЬцитами, показали, что соединение I может препятствовать агрегации тромбоцитов, вызываемый коллагеном. Концентрация, необходимая для 0%-ного ингибирования агрегации тромбоцитов, блиэка к 80 ммолОпыты ex-vtvo осуществлены на бабуине, подвергнутом водной диете накануне опыта. Испытуемый продукт вводили через рот в дозе 50 мг/кг. Отбирали образцы крови на анализ на
агрегацию тромбоцитов перед введением продукта, потом через 1, 2,3, и Zt ч после введения лекарства. Для этой дозы наблюдаемся ингибирование по отношению к ингибированию тромбоцитов, вызванному АДР.
У человека введение соединения I оралъным путем в количестве 50 мг обеспечивает исчезновение помутнений от слипшихся тромбоцитов.
Результаты испытаний показали, что вышеназванные соединения формулы 1 обладают высокой активностью по отношению к аритмии и обладают существенной антитромбоцитарной активностью.
Предлагаемый способ получения производных пиридина дает возможность получать соединения с антиаритмичесvoй и антитромбоцитарной активностью.
