Способ получения производных пиридина или их солей с фармацевтически приемлемой кислотой Советский патент 1984 года по МПК C07D213/56 A61K31/4402 A61K31/444 A61P7/02 A61P9/06 C07D213/24 

Изобретение относится к способу полукения новых производных пиридина, общей I (CHj)j-N 3 , где RI - С-С -алкил с прямой или разветвленной цепью, Ся-С -алкенил с прямой или разветвленной цепью, ЕЯ и Rj - С2-С,4-алкил с прямой или -раззветвленной цепьюо -2,.МС.| -дш етшшиперидил, . или их солей с фармацевтически приемлемой кислотой, обладающих ценным фармацевтическими свойствами. Указа ные соединения могут найти применение в химикофармацевтической промьш ленности. Известно алкилирование галоидным алкшхами нитрилов, имеющих подвижны водородный атом. Реакцию проводят в tgiepTHOM органическом растворителе в присутствии основания Л . Известен также гидролиз нитрилов до амидов кислот. Реакцию проводят в присутствии гидрата окиси щелочно го метала в водно-спиртовой среде при нагревании . Известны амиды пиридилалкилкарбо новых кислот, используемых в качест ве лекарственных препаратов против болезни Паркинсона Н « Цель изобретения - разработка на основе известного метода способа по лучения новых производных пиридина или их солей с фармацевтически приемлемой кислотой, обладающих антиаритмической и противотромбоцитной активностью. Поставленная цель достигается . - способом получения производных пири дина общей формулы I или их солей с фармацевтически приемлемой кислот заключающимся в том, что пиридилаце тонитрил, формулы II & eft,-c и СП 2 подвергают взаимодействию с соедине .нием общей формулы III

«2

/

X-(CH,)j-N

1 где значение R,j и Rj имеют указанные значения, X - атом галогена, и полученное соединение алкнлируют соединением общей формулы , где RJ и X имеют указанные значения, и полученный нитрил гидролйзуют и целевой продукт вьщеляют в свободном виде или в виде соли с фармацевтически приемлемой кислотой. Пример 1. 2-(2-Диизопрошшаминоэтил)2-(2-пиридил)-4-метнл-4-пентанамвд (СМ 40348) CKj Ri -CH2-Cv; СНз /СНз К2«Вз -СНх ; СНз А) 4-диизопропиламино-2-(2-пирилил)бутаннйтрил. В колбу помещают 8 г 2-пиридш1ацетонйтрила, 8,81 г 1-хлор-2-диизопропиламиноэтана и 0,27 г триэтнпаммоний бензилхлорйда. Реакционную смесь вьщерживают при 35°С и добавляют к ней 35 мл гидрата окиси натрия (50%). Реакционную смесь нагревают в течение 5 ч при , после чего охлаждают до комнатной температуры, разбавляют водой и экстрагируют эфиром. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и отгоняют растворитель досуха. После разгонки остатка получают желтую жидкость 9,36 г (56,4%). Т. кип. при 0,6 мм рт.ст 132-134 С. Б). 2-дйизопропиламиноэтшт-2-(2-пиридил)-4-метил-4-пентеннитрил. В трехгорлую колбу загружают в атмосфере азота 1,5 г гидрида натрия (55-60%-ная дисперсия в масле) и 60 мл диметилформамида. К полученной смеси добавляют по каплям 7,35 г полученного ранее нитрила, растворенного в 30 мл диметилформамида. Реакционную смесь перемешивают при комнатной Температуре в течение 30 мин и добавляют к ней 3 г 2-метил-З-хлорпропена, растворенного в 30 мл диметилформамида. Реакционную смесь вновь перемешивают в течение 1ч. при комнатной температуре, после чего отгоняют днметилформамнд при пониженном давлении. Остаток извлекают водой и экстрагируют . Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и отгоняют растворитель досу- 5 ха. Такю образом получают 10,2 г оранжевой жидкости, котор по используют в последую1цих операцияз без дальней1вей обработки. В) СМ 40348.10 to,2 г полученного вьше соединения, 36 г гидрата окиси калия, 150 мл этанола (95Z) и 200 мл воды нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 86 ч. Спирт отгоняют и экс-15 рагируют остаток этилацетатом. Органи ску фазу сушат над сульфатом натрия и отгоняют растворитель досуха. Остаток хроматографируют на колонке, заполненной окисью алюминия, 20 используя в качестве элюента вначале смесь пентана с этилацетатом, а затем - чистый этилацетат. Таким образом получают 4,73 г (обвр1й выход 28,00%) твердого вещества белого цве-25 та, которое перекристаллизовывают из гексана. Т. пл. 92-03°С. Пример 2. По методике примера 1 А, но заменяя хлорпроизводное, получают соответственно: 1Ш fT.K -4дилиз руя ле i при щей

Таблица 1 -4-ди-в ор .бутш1амино-2-(2-пири)-5-бутанонитрил Rj-K3 -CH-CH2 3 CHj mi. (0,1 мм рт.ст.) 120-125 С, (2,6-диметилпиперидино)-2-(2-пири)-5-бутанолнитрш1 СНз По методике примера 1Б исходя различных бутанонитрилов и варьииспользованные хлоралкилы посгидролиза нитрила по методике мера 1В получают соединения обформуем I, объединенные в табл.1. C-CONH2 I/1 2 %-СН2

Способ получения производных пиридш1а обацкй фортулы t RJ C-COWti |1„ V V («) где RJ - С -С -алкил с прямой или , разветвленной цепью, С -С -алкенил :с прямой или разветвленной цепью; Кл иКа - 0 -04-алкип с прямой или разветвленной цепью или е -u «3 -2,6-диметилпипе ридил, или их солей с фармацевтически приемлемой кислотой, отличающий с я тем, что пиридилацетонитрил формулы IZ а N ; V подвергают взаимодействию с соединением общей формулы III X-fCHjjx-N «3 ; где R2 и ЕЗ имеют указанные значения, X - атом галогена, и полученное соединение алкилируют соединением общей формулы R,x, где R-I и X имеют указанный значения, полученный нитрил.гидррлизуют и целевой продукт вьщёляют в свободном ввде или в виде соли с фармацевтически приемлемой кислотой.

7857

/Шз

-СН2-СН

СНз

Гидрохлорид

7641

ХСНз

-сн

снСН 07-8 / СН (изопропиловый -И3 эфир)

,,

129-131 (изопропанол)

/СНз

сн

85-6 3

(изопропиловый

эфир)

20,3

N. /СНз

сн.

СНз

Антиаритмическая активность. Исследовалась при модельном воспроизведении желудочковой аритмии у животных. СоСакам-дворняжкам вводят

возвратной катетеризацией мета.гши- ческую спираль в область коронарного ложа. На спине животного закрепляют микромодулятор частоты с гннераTopcm, связанный с двумя электродами расположенньми в предс рдечной области. Я шотных помещают в боксы и вызывают у них прогрессирующий тромбоз входной желудочковой артерии Такю4 образом достигается локализованный чересстенный инфаркт миокарда при использовании периодически воздействующего электрического генеРнтора активности, что соответствует желудочковой тахикардии.

Собакам в этом состоянии.вводят пероральйо соответствующие соединения. Телеметрическая система позвоJNeT осуществлять непрерывное наблюдение за развитием аритмии. Электронными устройствами проводят непрерыв1шй подсчет синусоидальных и патологических систологических сигналов на ЭКГ. Такю{ образом Достигается количественная оценка активности и

СМ 7526

50

СМ 7641

50

7827

50

7828

50 50 7855

7857

50

40023

50 50 0156

продолжительности воздействия продуктов.

В случае Ьоединения согласно примеру 1 достигнуты следукяцие результаты: при дозе 50 мг/кг, вводимой перорально (опыт проводят для серии из 3 животных), наблюдается улучшение положения от 50 до 100% в течение 1-2 ч 45 мин, (в отношении желудочковой тахикардии). Указанная активность в отношении желудочковой тахикардии может быть установлена по восстановлению синусоццального ритма либа по заметному улучшению соотношения число анормальньрс зубцов ЭКГ/число нормаль Я 1х зубцов ЭКГ.

Введение человеку примерно 50 мг указанного соединения приводит к восстановленюо синусоидального ритма..

Результаты, полученные при испы тании данных соединений, приведены в табл. 2.

Таблица 2

Ритм синусной или- улучшение на 90% за время от 3 ч 15 мин до более 4ч 30 мин

Ритм синусный или улучшение между 70-90% от

1ч 45 мин до 6 ч

Улучшение на 75% в течение 4ч

Улучшение 60-95% от

2ч 30 мин до 5 ч

Ритм синусный или улучшение на 80% за время от 30 мин до 3 ч

Ритм синусный или улучшение на 85% за время от

3ч до более 4 ч 30 мни

Улучшение 50-100% за время от 1 ч до 2 ч 45 мин

Улзгчшение на 50% за время 1-2 ч Противотромбоцитная активность. Противоагрегационная активность определяется при экспериментах in vitro и ex -vivo согласно турбидиметрическому способу Берна. Опыты in vitro проводят с использованием плаз1 й, обогащенной тромбоцитами (человека). Испытуемый продукт растворяют непосредственно перед употреб лением в изотоническом растворе хлористого натрия. Продукт выдерживают в течение 5 мин при в присутствии плазмы крови, обогащенный тромбоцитами, после чего добавляют к ней агент агрегации. Охшты е vivo проводят на бабуинах, которых вьщерживают на водной диете накануне испытания. Испытуемое соединение вводят перорально в Дозе 50 мг/кг. Анализ крови на агрегацию тромбоцитов проводят перед введением продукта, а также спустя 1,2,3,4 и 24 ч после введения. Результаты выра жены в виде процентного соотнсипения ингибирования агрегации, рассчитанного по отношению к контрольным животным (соответствует 100% агрегации в данных условиях). Опыты in vitro, проведенные при использовании плазмы крови, обогащен ной Тромбоцитами (человека), показали, что СМ 7857 (соединение общей формулы I,где /снз 2 3 снз -Шз СНо - СН обладает способностью противостоять агрегации тромбоцитов, вызьгоаемой коллагеном. Концентрация активного вещества, необходимая для 50%-ного ингибирования агрегации тромбоцитов составляет примерно 80 мкм. Опыты ех vivo проводят после перорального введения в виде одной. ДЬзы 50 мг/кг активного вещества серии из 4 бабуинов. При использовании указанной дозы наблюдается 30%-ное ингибирование агрегации тромбоцитов вызываемой АДФ. При испытании на человеке обнаружено, что при одной дозе перорально 50 мг СМ 7857 осложнения, связанные с агрегацией тромбоцитов, исчезают. Соединения общей формулы I могут использоваться в терапевтических целях в качестве средств против заболеваний миокарда (для коррекции нарушений желудочкового ритма, имеющих шпемическое происхождение), а также для борьбы с нарушениями, вызываемыми агрегацией тромбоцитов. Продукты могут использоваться в виде геленовых форм для перорального приема (таблетки, пилюли и т.д.) и для парентерального введения (ампулы для инъекций). Доза, необходимая для проявления тромбоцитной активности или для восстановления синусоидального ритма сокращений сердца у человека, 400 800 мг при пероральном введении (в сутки). , i Сравнительное фармакологическое исследование дизопирамида и соединений общей формулы IФ Действие соединений на пароксизмальную тахикардию, вызванную уабаином у анестезированной собаки. Последовательным введением уабаина в венозное русло анестезированной собаки вызывают появление аритмии типа пароксизмальной тахикардии. Противоаритмическое действие соединений изучено при выявлении дозы, вводимой в венозное русло, необходимой для установления длительного синусного ритма. Кроме того, при этом определяют время, в течение которого синусный ритм устанавливается перед тем, как снова восстанавливаются желудочковые эктопические комплексы, характерные для тахикардии. В этих условиях при дизопирамиде (2 собаки) необходима доза в 4,5 мг/кг веса тела для установления синусного ритма в течение несколько больше 1 ч. При использовании соединения СМ 7857 (пример 1) исследования проведенные на 3 собакак, показали, что при дозе в 3 мг/кг получают восстановление синусного ритма в течение времени, превьшаю1цего 3ч. При использовании дозы в 4 мг/кг продолжительность действия того же соединения превьш1ает 5 ч. Действие соединений на расстройства ритма, осложняющие инфаркт миокарда, у собак. В табл. 3 приведены результаты,полученные при использовании дизопирамида идругих соединений. Соединен Дизопира СМ 7857 СМ 7526 СМ 7956 СМ 7976 Электрофизиологическое исследование. Предпринято с цеЛью выявления влияния соединений на внутрисердечное состояние, а также на потенции сердечного действия. Эти параметры очень часто изменяются в патологических состояниях, связанных с арит миями. Шенно поэтому желательно, чтобы соединения, используете в качестве антиаритмических средств, лишь слабо влияли на эти параь1етры или вовсе не усиливали имевшие место пржде изменения сердечной деятельности. Исследование in vivo: влияние соединений на внутрисердечные проводяцие пути. Записывая электрокардиограмму человека до и после внутривенного введения изучаемого соединения, получают следующие результаты. Дизопирамвд. При дозе 2 мг/кг наб людают ослабление на 17% сверхпроводимости пучка Гиса и инфрапроводимос ти пучка Гиса При дозе 5 мг/кг наблюдают ослабление на 39% сверхпровоТаблица 3 Результат Антиаритмического действия не наблюдают 1 неудача 3 раза восстановление синусного ритма в течение от 30 до 60 мин Восстаноление синусного ритма в течение 90-180 мин Восстановление синусного ритма в течение 120-360 мин Восстановление синусного ритма в течение 210-270 мин Восстановление синусного ритма в течение 45-360 мин Восстановление синусного ритма в течение 190-270 мин димости пучка Гиса и на 32% инфрапроводимости пучка Гиса. СМ 7858. При дозе 2 мг/кг не наблодают никакогсг изменения этих параметров. При дозе 5 мг/кг наблюдают ослабление на 20% сверхпроводимости пучка Гиса и инфрапроводимости пучка Гиса. Исследование in vitro: регистрация потенциалов сердечной деятельности с помощью микрозлектрода. На сердце кролика (на аурикулярном уров не) СМ 7857, взятый в терапевтически активных дозах, не оказывает никакого изменения электрической активности синусно-предсердного узла или синусного узла (Киса-Флека). Напротив, при тех же условиях дизопирамид вызывает брадикардию, возникающую вследствие снижения наклона диастолической деполяризации и увеличения продолжительности потенциального действия синусного узла (Киса-Флека). На сердце собаки (на желудочковом уровне) СМ 7857 снижает длительность

1311

потенциального д ствия проводящих клеток (Purkinje) и сократительных клеток, тогда как дизопирамнд вызывает повышение указанных характеристик Этот результат подтвержден клиническими ясЪйёдо аниями которые Mjlkft снижает отре зЬкЛЯ лекТрркардиограммы человека, тогда jijtfitfbrabnyityw увеличивает mpeMKfl. Известно, что увелиI

.- uJbr

2752914

чение этого отрезка ОТ электрокардиограммы является показателем появления осложнений в мерцании и трепетании желудочков сердца. S Сравнительные исследования данных соединений и известного препарата дизошфа{1ида выявили, что они обладают более сильным и длительным против оаритмическим действием как при О применении in vitro, так in vivo.