1
Од
со
10
1
Изобретение относится к области получения новых производных карбазольного ряда, которые обладают биологической активностью и могут найти применение в медицине.
Известно получение аминов взаимодействием аминов с альдегидами в присутствии соответствуккцего восстановителя С1 ,
Целью изобретения является разработка на основе известного метода, способа полученияновых соединенийр обладающих ценными фармакологическими свойствами.
Поставленная цель достигается тем что согласно способу получения. (3«5 цис-диметилпиперазино)пропил карбазола или его соли, или сольвата его соли 5 заключающемуся в той, что 3-(9 карбазолил)пропаналь подвергают взаимодействию с 3 : 5 цис-диметилпиперазином с одновременным восстановлением цианборгидридом натрия и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде соли, или в виде сольвата его соли. Кроме того, целевой продукт выделяют в виде соли с соляной кислотой,
П р и м е Р; 1 , Получение (ци 3 5 диметил-1-пиперазинил)пропил карбазол моногидрохлорида.
а) 9(З(ЗДиэтоксипропил)карбазол,
Раствор карбазола 50 51 г ОгЗмоль в 300 мл диметилформамида медленно добавляют к суспензии 17.28 г (0,3б моль) (50%) гидрида натрия в .в 225 мл диметилформамида и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, К этой смеси добавляют 2 г (0, моль) иодида натрия, после чего 60 мл (О,,36 моль) 3-хлорпропанальдиэтилацеталя, который добавляют по каплям в течение 15 мин. Смесь нагревают при в течение 3 ч, позволяют охладиться и вливают в 1,80 л воды Водную смесь экстрагируют гексаном (бОО мл) и отбрасывгют. Экстракты соединяют и высушивают над сульфатом натрия. После концентрирования растворителя J, г (61%) 9-(3,3-Диэтоксипропил) карбазол осажденный отфильтровывают и сушат под вакуумом. Температура плавления 57 58С.
в) 3(9 Карбазолил)пропаналь.
Раствор 30 г (0,1 моль) 9-(3,3-диэтоксипропил)карбазола и 5 г (0,02 моль) пиридинтолилсульфонила
i(i(692
в 500 мл ацетона кипятят с обратным холодильником в течение k ч, позволяют охладиться и летучие продукты удаляют при пониженном давлении 5 (15 мм рт.ст. ) . Загружают свежий ацетон (500 мл) и раствор кипятят с обратным холодильником в течение 18 ч. Процесс выпаривания и повторной загрузки повторяют. После
10 дополнительного кипячения с обратным холодильником в течение k ч, летучие продукты удаляют и к осадку добавляют 500 мл эфира о Закристаллизованный пиридинтолилсульфонйл отфильтровывают и фильтрат выпаривают до образования вязкого масла, которое за твердевает при растирании с 150 мл гексанас Белое твердое вещество было отфильтровано и высушено при пониженном давлении с получением 17 г
(77%) 3(9 карбазолил)пропаналя с
температурой плавления 7В,,
с) (цис-3,5 Диметил-1-пиперазинил)пропил карбазол моногидро25 хлорид о
Раствор 2,6-цис-диметилпиперазина (2,25 г, 20 ммоль) в 75 мл метанола доводят до рН 5,1 метанольным раствором хлористого водорода. Твердый
30 3(9 карбазолил)пропаналь (,0 г, 18 ммоль) и цианборгидрид натрия (1,15 г, 18 ммоль) добавляют в быстрой последовательности к перемешиваемому раствору аминной соли. После 2 ч полученный осадок отфильтровывают, промывают 10 мл холодного метанола и 25 мл эфира и высушивают при пониженном давлении с получением 2,5 г (39%) (цис-3,5 диметил-1-пиперазинил
0 пропил карбазол моногидрохлорида с температурой плавления 307 ЗР9С. Элементный анализ: Вычислено, %: С 70,7; Н 7,8Э; N 11,75 .
Найдено, %: С 70,21; Н 7,92; N 11,70,
П р и мер 2 Получение (3,5 цис-диметилпиперазино)пропил
0 карбазола.
(3,5 Диметилпиперазино)пропилДкарбазол дигидрохлорид полугидрат (150 г), безводный этанол, содержащий около 5% метанола (680 мл),
5 в°ДУ (275 мл) и 10 Н. раствор гидрата окиси натрия (79 мл) смешивают и нагревают до получения раствора, К горячему раствору постепенно добавляют воду (500 мл) и оставляют мед310
ленно остыть до комнатной температуры. Смесь дополнительно охлаждают до в течение 1 ч, затем фильтруют, Продукт промывают тщательно водой и высушивают, что дает (3,5 цис-диметилпиперазино) пропилДкарбазол (110 г, 32% от теории), , 107-109°С,
Вычислено, %: С 78,6; Н 8,7; N 13.07.
. Найдено, %: С 78,43; Н 8,46;
N 13,05.
Примерз. 9-13-(3,5-цис-диметилпиперазино)пропил карбазол моногидрохлорид.
(3,5 цис-диметилпиперазино) пропилЗкарбазол дигидрохлорид полугидрат ( 5 г) по примеру 1 растворяют в воде (250 мл), и раствор нейтрализуют до посредством 5 н. раствора гидрата окиси натрия. Полученный осадок собирают фильтрованием, промывают водой и высушивают при пониженном давлении, что дает (3,5 цис-диметилпиперазино)пропил карбазол моногидрохлорид (3,7 г), т.пЛ. 309-311°С (с разложением), у которого имеются следующие данные элементарного анализа:
Вычислено, %: С 70,(7; Н 7,89; N 11, С1 9,91.
-
Найдено, %: С 70,53; Н 7,93; N 11,69; С1 9,83.
П р и м е р lo (3,5-Цис-диметилпиперазино)пропил карбазол малеат.
(3,5-Цис-диметилпиперазино) пропил карбазол (10 г) по периметру k растворяют в теплом ацетоне (71.мл), Малеиновую кислоту (3,7 г) добавляют постепенно, остерегаясь образования осадка. Полученную суспензию перемешивают при нагревании обратного холодильника 10 мин. Собранный осадок промывают ацетоном, затем перекристаллизовывают из воды, что дает (3,5 цис-диметилпиперазино)пропил карбазол-малеат (10,5 г) т.пл. 162-163 0 (разложение), у которого имеются данные элементарного анализа.
Вычислено, %: С 68,63; Н 7,U; N 9,60.
v
Найдено, %: С 68,91 ; Н 7,25; N 9,74.
П р и м е р 5. (3,5-цис-диметилпиперазино)пропил карбазол 3/4 сукцинат.
94
(3 ,5 цис-диметилпиперазино) пропил карбазол (10 г) по примеру 2 растворяют в теплом продукте ЗА (этанол, содержащий около 5 метанола - 50 мл) и постепенно добавляют янтарную кислоту (3,8 г). Смесь перемешивают и нагревают при действии обратного холодильника 10 мин, после чего охлаждают до 5С, , Продукт собирают фильтрованием и кристаллизуют из смеси с водой (95:5 по объему на объем), что дает 9-D-(3,5-Цис-диметилпиперазино пропил карбазол 3/4 сукцинат (10,4 г) т.пл,. 175,5-176,С
(стехиометрия подтверждена данными ядерного магнитного резонанса), который имеет следующие данные элементарного анализа:
Вычислено, %: С 70,30; Н 7,74;
N 10,24,
N П,,
е i 3 ИЪй
айдено, I: С 70,21; Н 7,71;N 10,20. П р и м е р 6. Цис-9- 3-(3,5-Диметилпиперазинил)пропил карбазол ацетат на одну четвертую часть гидрат, К (3,5-Цис-диметилпиперазино) пропил карбазолу (10 г),по примеру 2 , растворенному в горячем -толуоле (70 мл), добавляют уксусную кислоту (2,0 мл). Смесь перемешивают и охлаждают до 2°С, Полученный продукт собирают фильтрованием, промывают циклогексаном (35 мл) и высушивают при пониженном давлении, что дает
цис-9- 3(3,5 диметилпиперазинил) пропил карбазол ацетат на одну четверть гидрат (10,4 г), т,пл, 144-146C, который характеризуется данными элементарного анализа:
Вычислено, %: С 71,56; Н 8,22; N 10,88.
.УЧ.о,. „
Найдено,: С 71,57; Н 8,08;
N 10,84,
П р и м е р 7. цис-9- 3-(3,5-Диметилпиперазинил)пропил карбазол сульфат моногидрат,
К цис-9-СЗ( 3 ,5-Диметилпиперазинил| пропил карбазолу (10 г),по примеру 2, растворенному в теплой ацетоне (100 мл),постепенно добавляют при перемешивании раствор серной кислоты (3,05 г) в воде(5 мл), что сопровождается немедленным выпадением осадка. Суспензию перемешивают при действии обратного холодильника 10 мин, затем охлаждают до 20°С. Продукт собирают фильтрованием и промывают ацетоном i 20 мл). Продукт повторно взму5
чивают в воде (70 мл), фильтруют, промывают ацетоном (kO мл) и высушивают при пониженном давлении. Получают цис-9- 3(3 5 диметилпиперазинил)пропилЗкарбазол сульфат моногидрат- (12,9 г), т.пл. 2k3-2kff С (с раложением) , который характеризуется данными элементарного анализа.
Вычислено, %: С 57,6; Н 7, N 9,60.
,0, .
Найдено, %-. С .57,75; Н 7,10; N 9,7.
Карбазол, их соли, приемлемые в фармацевтическом отношении, и сольваты таких солей, пригодных для фармацевтического применения, употребительны для лечения психозов и агрессивных состояний у людей. Например, карбазол полезен для профилактики и лечения шизофрении, маниакальных или старческих психических заболеваний, инволюционных или органических психозов, а также депрессивных психозов.
Кроме того, карбазол . :можио применять для профилактики и лечения агрессивного поведения. Такое поведение может быть связано с другими расстройствами, такими как нарушения психической деятельности, также у детей, явления проеобладания внутренней жизни (аутизм) и чрезмерная двигательная деятельность,
Карбазол, его пригодные в ф.армацевтическом отношении соли и сольваты усиливают действие двигательной активности d-амфетамина, являющеся свойством, проявляемым большинством трициклических возбуждающих средств. Такое усиление действия амфетамина наводит на мысль о том, что карбазол может обладать возбуждающим действием для человека,
1
Дополнительное применение карбазола, его пригодных в фармацевтическом отношении солей и сольватов таких солей производится при лечении симптомов агрессивного поведения. Такие симптомы могут проявлять ся у пациентов, страдающих умственной отсталостью и/или у пациентов с расстройствами нормального поведения. Примерами других психических заболеваний в данном случае служат агрессивные состояния в связи с эпилепсией, острые и хронические комплексы нарушений деятельности мозга органическвиго происхождения, алкогог б9«
лизм, привычка в прр1ему наркотиков, а также другие формы агрессивного поведения известного и неизвестного происхождения.
5 Соединение карбазол, его пригодные в фармацевтическом отношении соли и сольваты таких пригодных фармацевтически солей вводят с лечебной целью млекопитающим, например людям,предпочтительно путем приема через рот при дозировке от 1 до 30 мг/кг (считая на основание) веса тела пациента, подвергавшегося лечению от агре.ссивного поведения и/или
5 психоза. При приеме через рот наиболее предпочтительно проводить лечение при дозировке 2-5 мг/кг. Соединение карбазол, его пригодные в фармацевтическом отношении соли и сольваты
0 предпочтительно давать три раза в сутки при указанных выше дозировке и обстоятельствах.
Для внутримышечного введения размер дозы обычно составляет половину предназначенной для приема внутрь. Например, при лечении шизофрении, подходящая дозировка должна бы быть в пределах от 1 до 15 мг/кг, наиболее предпочтительно от 2 до 5 мг/кг. Примером
g целой единичной дозировки служит весовое количество от 60 до 900 мг, Удобно дозу для однократного применения давать в качестве лекарства один или большее число раз в сутки, например, в виде одной или нескольких таблеток, из которых каждая содержит от 10 до 300, удобнее 60 мг карбазола, его фармацевтических солей или их сольватов. Таблетки принимают 3 раза в сутки.
Хотя для медицинского применения карбазол или его соль можно давать непосредственно в виде химического соединения, предпочтительнее исполь5 зозать их совместно с приемлемым носителем в составе лекарственной рецептуры. Разумеется, носитель должен быть приемлемым из соображений совместимости с другими составными частя, ми рецептуры, не оказывая вредного влияния на пациента, принимающего лекарство. Носителем может служить твердое вещество, или жидкость, или смесь твердых и жидких веществ. Желательно, карбазол или его соль вводить в состав смеси, предназначенной для однократного применения, например j в виде таблетки, капсулы или облатки для приема лекарств, в случае 7 приема внутрь,или же в в виде суппо тория, вводимого в прямую кишку. В составе рецептур по изобретению мог содержаться и другие вещества, акти ные в фармацевтическом отношении. С тавы можно готовить в виде лекарственных рецептур с помощью любых тех нических приемов, хорошо известных в фармацевтике и состоящих преимуще ственно в смешении составных частей Например, таблетки можно готовить г нулированием, измельчением, перемеш ванием, применяя нанесение покрытия размалывание, переливание при смеше нии, прессование, формование. Составы для однократного примене ния, вводимые через прямую кишку ил минуя желудочно-кишечный тракт обыч но содержат от 5 до 75 мг карбазола в виде основания или пригодной в фармацевтическом отношении соли или ее сольвата в пересчете на основание. Для приема внутрь соединения в форме тонкого порошка или гранул. могут содержать также разбавители, диспергирующие, и поверхностно-активные вещества и могут даваться пациенту для проглатывания с водой или сиропом. Для приема в капсулах или облатках соединения берут в сухом виде, или же в виде водной,или неводной суспензии, если возможно включать суспендирующее ;редство. При изготовлении таблеток целесообразно брать за основу гранулы активного компонента с разбавителем затем прессовать, ползуясь связующими и смазывающими средствами, облегчающими удаление таблеток гнез пресс-формы. В случае суспензии в воде, сиропе или масле, или в эмульсии, состоящей из воды и масла возможно также добавление вкусовых и ароматических веществ, также консервирующих, загущающих и эмульгирующих среде в. Гранулы или таблетки могут иметь покрытие, а таблетки, кроме того, иметь бороздки, облегчающие разделение таблетки на части. Для подкожного введения (посредством внутримышечной, внутривенной, внутрибрюшинной или подкожной инъ екции), -карбазол предпочтительно i в виде пригодной в фармацевтическо/ отношении соли или гидрата может содержаться в ампуле для однократного применения,или во флаконе 3. 8 для многократного применения. Растворы для инъекций в водной или неводной среде могут содержать антиоксиданты, буферные вещества, средства, задерживающие рост микробов,и растворенные вещества, придающие соединениям изотонические свойства по отношению к крови, далее карбазол предпочтительно в виде фармацевтимески пригодной соли или гидрата может вводиться в Состав водной или неводной суспензий совместно с суспендирующими средствами и загустителями. Растворы для инъекций, предназначенные для немедленного применения, также суспензии, могут готовиться из стерильных порошков, гранул или таблеток, которые могут содержать разбавители, диспергирующие и поверхностно-активные вещества, связывающие и смазывающие средства. Карбазол, его пригодные в фармацевтическом отношении соли и приемлемые фармацевтически сольваты таких солей могут также присутствовать в виде составов, образующих депо и для постепенного рассалывания. Из составов подобного рода, известных в фармацевтической технике, активная составная часть (лекарство) высвобождается в течение продолжительного промежутка времени, пока лекарственный состав продолжает находиться в теле пациента, принявшего лекарство. Такие составы в форме, например, инъекций длительного действия выгодны при врачевании людей, Примером служат психические заболевания, такие как шизофрения, при предписанном медикаментозном лечении которой, например таблетками, частота приема их становится неприемлемо высокой, В области ветеринарной медицины, карбазол, его пригодные фармацевтические соли и приемлемые в фармацевтическом отношении сольваты таких солей имеют особое применение и ценность для лечения агрессивных состояний у млекопитающих животных, распознаваемых по проявлению агрессивных признаков, в частности у собак, свиней, лошадей и крупного рогатого скота. В этих случаях введение лекарственного препарата практично производить указанным выше образом. Особенно выгодны для ветеринарного применения составы, обра9зующие депо, как описано выше, в случаях, когда карбазол, его соль или сольват желательно, исходя из практических соображений, вводить через продолжительные промежутки времени. Карбазол, его приемлемые в фар мацевтическом отношении соли и пригодные фармацевтически сольваты, как установлено, также имеют действие, препятствующее депрессивным состояниям при тех же дозировках, что указаны выше, Табл. 1 показывает существенное терапевтическое преимущество карбазола, приводимого в виде дигидрохлорида гемигидрата по примеру 1 (соединение А) в сравнении с производными карбазола по предшествующему уровню техники; (метилпи перазино)пропил карбазол,приведен в виде дигидрохлорида (соединение Б В табл. 1 дано сравнение активности и токсичности карбазола (соединение А) с такими же характеристиками (-метил-пиперазино)пропил7карбазолом (соединение Б) В табл. 2 обобщены различные дру тие существенные преимущества карбазола по сравнению с соединени1 -.1И-.-чв1- Соединение Действи сивному LD . мг D А957 Б830 Введение крысам ч Свойства
Утрата рефлекса правильного поведения ED (мг/кг) у мыши дри внутрибрюшинном введении
Более 100
50 910 ем Б. Минимальней доза (у мышей) карбазола, при которой имеет место утрата рефлекса правильного понят;ия (ED мин) составляет примерно трехкратную величину в сравнении с таковой у соединения Б,Подобным образом, понижение тонуса мускулатуры (у крысы) наблюдалось в случае соединения Б при значительно меньшей дозе, чем у карбазола. В табл 2 также приведено сравнение протиаосудорожного действия двух соединений и имеющегося в продаже противосудорожного препарата фенитоина (дилантина R). Фенитоин оказался почти в 2,5 раза более активным, чем соединение Б и в 5 раз более активным, чем карбазол (соединение А). Уровень противосудоротного действия, показанный соединением Б, близок к краевому значению при компенсации и данном окончательном применении, Карбазол проявляет менее, чем половинную степень противосудорожного действия нежели ,чем у соединения Б, ПоэтсГму следует считать, что дальнейшее рассмотрение противогосударственно карбазола едва ли буго действия дет оправдано. Т а б л и ц а 1 . - пятствующее агресению , мг/кг Терапевти ческое отношение /ED :20 уО ЬО 7510 от. Таблица2 оединение 1 Фенитоин
Ослабление мускульного тонуса ED мин V(мг/кг) у крысы при внутрибрюшинном введении
Противосудорожное действие СМЭТ) (мг/кг) у мыши при внутрибрюшинном введении
Максимальный электрошоковый тест (Вудбури и Дэвенпорт, Arch int pharindcodyn Thar. 92, 97-107 (19Б2).
50
8,5
20
1. Способ получения 
