Способ получения 9-/3-(3,5-цис-диметилпиперазино)-пропил/-карбазола или его соли,или сольвата его соли Советский патент 1983 года по МПК C07D403/06 

Изобретение относится к получению новых производных карбазольного ряда обладающих свойствами препятствия агрессивным состояниям и психозам.

В литературе описан обмен гидроксильных групп на водород реакцией восстановления, в том числе комплексными гидридами металлов С13

Цель изобретения - разработка, на основе известного метода способа получения новых соединений, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Постазленнсш цель достигается тем, что согласно способу получения (3,5-цис-диметилпиперазино )-про пилЗ-карбазола или его соли, или сольвата его соли 3-(9-карбазолил )-1-(3,5-цис-диметилпиперазино )-1-пропанон селективно восстанавливают натриП-бис- (2-метоксиэ- окси ;-алюмини гидридом и целевой продукт выделяют в свободном-виде или в виде соли,или в виде сольвата его соли.

В качестве примеров таких приемтюзых в фармацевтическом .отношении солей могут быть (а ) соли, образованные неорганическими кислотами, например сульфаты или галоидоводородные производные, такие как соль хлористоводородной кислоты, и (б)соли, образованные органическими кислотами, такие как ацетаты, цитраты фуМараты, лактаты (например, DL лактаты соли яблочной кислоты, соли янтарной кислоты, соли винной кислоты (например, L, -тартраты ), алкансульфонаты, метансульфонаты и арилсульфонаты, п-толуолсульфонат. Кроме того, соли основания карбазола могут образовы:.вать сольваты, такие как гидраты и «сольваты спиртов (например, метанола .и этанола).

Пример 1. Получение 9-СЗ-(цис-3,5-диметил-1-пиперазинил |-пропил }-карбазола. ,

а) 3-(5-Карбазолил -1- (3,5-цис- , -диметйлпиперазино )-1-пропанон. Суспензию 3-(9-карбазолил }пропановой кислоты (25 г, 0,1 моль; в 250 мл 1,2--дихлорэтана и 10 мл тионилхлорида (0,14 МОЛЬ ) нагревают с обратным холодильником до удаления газа, которое длится не очень долго. Смеси дают охладиться и летучие вещества удаляют при пониженном давлении с получением зеленовато-оранжевого масла которое отвер)вдается при отстаивании Твердое вещество растворяют в 250 мл 1,2-дихлорэтана и добавляют к раствору 2,6-цис-димётилпиперазина в 250 г/ш 1,2-дихлорзгтана, поддерживая при этом температуру ниже 30С. Смесь перемеьшвают при комнатной температуре в течение 2 ч и вливают в 500 мл воды. Слои разделяют и рН водной фазы доводят до 10 твеодым карбонатом

калия. Ci/iecb разделяют метиленхлоридом (300 мл ) и водную часть экстрагируют метиленхлоридом. Органические экстракты соединяют, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают при пониженном давлении. Полученное масло растворяют в эфире (500 мл), фильтруют ерез слой 8X6 см флоризила (торговая марка ) и экстрагируют двумя порциями по 100 мл 10%-ной уксусной кислоты. Водные экстракты соединяют, промывают 100 мл эфира и нейтрализуют 28%-ной гидроокисью аммония. Водную смесь экстрагируют двумя порциями по 250 мл эфира. Эфирные экстракты соединяют, высушивают над безводным сульфатом натрия и выпаривают при пониженном давлении. Высушивание при в течение 18 ч при 0,1 мм рт.ст. приводит к получению 3-(9-карбазолил Ь1- (3,5-цис-диметилпиперазино )-1-пропанола в виде желтого стекла.

б) 9- 3-(цис-3,5-Диметил-1-пиперази1нил )-пропилЗ карбазол.

Раствор 3-(9-карбазолил )-1- (3,5-цис- диметилпиперазино )-1-пропанола (27 г, 80 ымоль ) в 250 мл толуола обрабатывают 30 мл (105 ммоль) Red А1 (торговая марка для натрий-бис- (2.-метоксиэтокси )-алюминийгидрида в толуоле, 3,.5 Mj, добавляя в течени 45 мин при комнатной температуре. Смесь пе ремешивают в течение 2ч и порцияг/ш добавляют 24 мл воды. ТОлуольньлй слой декантируют, промывашт нейтральной водой и высушивают над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляют при пониженном давлении с получением белого твердого вещества, которое растирают с 50 глЛ гб ксана и отфильтровывают с получением 17,2 -г (б6%) (цис-3,5-диметил -1-пиперазинил;-пропи |-карбазола с т.пл. 103-105°С.

Найдено, %; С 78,43; Н 8,54; N 12,95.

Вычислено, %: С 78,46/ Н 8,47; N 13,07.

О ри м е р 2. Получение (3,5-цис-диметилпиперазино 1-пропил -карбазола.

(3,5-цис--Диметилпипер зино )рпропил -карбаяол дигидрохлорид полугидрат (15и г), безводный этанол, содержаылй около 5% метанола (680 мл), воду (275 мл ) и 10 н.раствор гидрата окиси натрия (79 мл ) смешивеиот и нагревают до получения раствора. К горячему раствору постепенно добавляют воду (500 t-vij и оставляют медленно остыть до комнатной температуры. Смесь дополнительно охлаждают до 0°С в течение 1 ч, затем фильтруют. Продукт промывают тщательно водой и высушивают, в результате

получают (3,5-цис-диметилпиперазино )-npormJi j-карбазол (110 г, 92% от теории), т.пл. 107-109 0. Найдено, %: С 78,43; Н 8,46; N 13,05

Вычислено, %: С 78,46; Н 8,47,

N 13,07.

Примерз. 9-СЗ- {3,5-цис-Диметилпиперазино )-пропш1 -кар&азол моногидрохлорил.

, (3,5-цис-Диметилпиперазино/|-пропил -карбазол дигидрохлорид по-лугидрат (5 г) по примеру 1 растворяют в воде (2эО мл), раствор нейтранизуют до pU 7 посредством 5н.раствора гидрата окиси натрия. Полученный осадок собирают фильтрованием, промывают водой и высушивают при пониженном давлении. Получают (3,5-цис-диметилпиперазино )-пропил J-карбазол моногидрохлорид (3,7 г), т.пл., 309-311°С (с разложением). Найдено, %: С 70,53; Н 7,93;

N 11,69, С2 9,83. . Вычислено, %: С 70,47; Н 7,89;

N 11,74; CI 9,91.

П р и м е р 4. (3,5-цис-Диметилпиперазино )-пропил -карбазол-малеат.,

9- СЗ-( 3 .5-цис-Диметш1пиперазино) -пропил -карбазол (10 г по примеру 4 растворяют в теплом ацетоне (71 мл ). Мал ей новую кислоту (3,7 г) добавляют постепенно, остерегаясь образования осадка. Полученную суспензию перемешивают при нагревании обратного холодильника 10 мин. Собранный осадок промывают гщетоном, затем перекристаллизо.вывают из воды и получают (3,5-циc-димeтилпипepaзинo)-пpoпилJ-кapбaзoл-мaлeaт (10,5 г), т.пл. 162-1оЗ°С (разложение ).

Найдено, %: С 68, 7,25; N 9,74.

.. Вычислено, %: С 03,63; Н 7,14;

N9,60.

Пример 5. (3,5-циc-Димeтилпипepaзинo)-пpoпил -кapбaзoл 3/4 сукцинат.

9- Р- (3,5-цис-Диметилпиперазино )--пропилJ-карбазолi (10 г) по примеру ,4 растворяют в теплом продукте ЗА этанол, содержащий около 5% метанола, 50 мл ) и постепенно добавляют янтарную кислоту (3,8 г ); Смесь перемешивают и нагрев ают при действии обратного холодильника 10 , после чего охла;кдают до эС. Продукт собирают фильтрованием и кристаллизуют из смеси с водой (95:э по объему ). Получают 9- 3- (3,5-цис-дйметилпи11ёразино)-пропил -карбазол 3/4 сукцицат (10,4 г), т.пл. 175,5-176,5°С

{стехиометрия подтверждена данными ядерного магнитного резонанса. Найдено, %: С 70,21; Н 7,71; W 10,20.

3

Вычислено, %; С 70,30; Н 7,74;

N 10,24.

Пример 6. цис-9-Сз-(з,5-Димег тилпиперазинил -пропил 3-карбазол ацетат, на одну четвертую часть гидрат. Аналогично примеру 4 к (3,5-цис-диметилпиперазино /-пропилj-карбазолу (10 rj, растворенному в горячем толуоле (70 мл ), дрбавляют уксусную кислоту (2,0 мд). Смесь перемешивают и охлаждают до 2°С. Полученный продукт собирают фильтрованием, промывают циклогексаном (35 мл) и высушивают при пониженном давлении. ПолучаюТ цис-9-Гз- (3,5-диметилпиперазинил )-пропил -карОазол ацетат, на одну четверть гидрат (10,4 г), т.пл. 144-146°С.

Найдено, %: С 71,57; Н 8,08, 10,84.

.,25 Вычислено, %: С 71,56; Н 8,22;

N 10,88.

Пример 7. цис-9- З-(3,5-Диметилпиперазинил -пропил -карбазол сульфат моногидрат.

По примеру 4 к цис-9- з-(3,5-диметилпиперазинил )-пропил -карбазолу (10 г), растворенному в теплом ацетоне (100 мл), постепенно добавляют при перемешивании раствор серной кислоты (3,05 г ) в воде (5 мл), что сопровождается немедленныг/ выпадени-ем осадка. Суспензию перемешива10т Ъри действии обратного холодильника 10 мин, затем охлаждают до 20°С.

Продукт собирают фильтрованием и промывают ацетоном (20 мл ). Затем повторновзмучивают в воде (70 млJ, фильтруют, промывают ацетоном (40 мл) и высушивают при пониженном давлении. Получают цис-9- З-(3,5-диметилпиперазинил )-пропил -карбазол сульфат мрногидрад(12,9 г), т.пл. 243-246 с. с разложением. .Найдено, %: С 57,75; Н 7,10;

N 9,47. ,Nj05. Вычислено, %: С 57,46; Н 7,14,N 9,60.

Полученное согласно изобретению основание.будет в дальнейшем именоваться как .карбазол.

Карбазол, а также его приемлемые в фармацевтическом отношении соли или сольваты солей проявляют ценные свойства препятствовать агрессивному состоянию и психозу, что обеспечивает полезное применение указанных соединений для лечения агрессивных сое- тояний и психозов у людей. Описанные соединения не проявляют токсичных п бочных действий по сравнению с таки ми психотропными средствами, как хлорпромаэин и подобные. Карбазол представляет осевую цен ность в связи с тем, что его деиствие, препятствующее агрессивным состояниям и психозам, не вызывает нежелательных юбочных явлений,таких как подавленное состоя|1ие, оцепенёние, столбняк и внепираМидное отсутствие нормальной деятельности, обусловленных применением таких средств против психозов, как феноТиазины. Показателем того, что карбазол не служит помехой внепирамидной функции, является его способность оказывать противоположное дей ствие стерёотипическо1/1у поведению, вызванному апоморфином.у крысы.Кроме того, отмечается существенно меньшая противохолинергическая и пр тивочастамннная активность, обуслов ленная действием карбазола в сравне нии с действием фенотиазинов. Наиболее близкими по структуреи на начению к данному соединению являются производные карбазола общей формулы /A-N N-R где А - радикал двухвалентного насыщенного алифатического углеводорода с линейной или разветвленной цепью, содержащей от 2 до б атомов углерода,- R - атом водорода или низший алкил, или арил или аралифатич.гская группа; Y и Y - соответ ственно атом водорода или галогена или низший алкил, алкокси-, арилшш арилоксигруппа; кольцо, содержа щее У или У , молсе-т содержать дополнительные заместители / и один ил .более атомов углерода у пиперазиновог кольца может нести заместитель в виде метильной группы, которые обладают про тивоэпилептическими свойствами С 2. Сравнение активности и токсичное ти карбазола (соединение А с такими же характеристиками 9- З-.47метил -пиперазино )-пропил J-карбазолом (соединение Б ) представлено в табл. л и ц а Введение крысги через рот. Данные табл.1 показывают существенное терапевтическое преимущест|Во карбазола в виде дигидрохлорида гемигидрата по примеру 1 (соединение А) в сравнении с известными производны1 1и карбазсша, а именно с 9-|з-(4-метилпиперазино )-пропил -кароаэолом в виде дигидрохлорида (соединение Б ). Сравнение некоторых свойств соединения А, соединения Б и фенитоина дано в табл.2. лица Утрата рефлекса правильного поведения ED, мг/кг, у мыши при внутрибрюшинном введении Ослабление мускульного тонуса SDwMH .мг/кг, у крысы при внутрибрюыинном введении 125 Противосудорожрое действие (МЭТ) EDjo/ мг/кг, у мыши при внутрибрюшинном введении43 Максимальный электрошоковый тест (Вудбури и Дэвенпорт, Arch. Iht.Pharmacodyn. Ther, 91, 97-107, 1952). Минимальная доза (у мышей) карбазола, при которой имеет место утрата рефлекса правильного понятия ()/ составляет примерно трехкратную величину в сравнении с таковой у соединения Б. Подобным :се образом понижение тонуса мускулатуры (у красы ) наблюдается в случае соединения Б при значительно меньшей дозе, чем у карбазола. В табл.2 приведено сравнение противосудорожного действия двух соединений и имеющегося в продаже противосудорожного препарата фенитоина (дилантина ®) . Фенитоин оказался почти в 2„,5 раза активнее соединения Б и в 5 раз активнее карбазола (соединения А). Уровень противосудорожного действия, оказываемого соединением Б, близок к краевому значению при компенсации и окончательном применении. Карбазол проявляет менее чем половинную степень проти0осудорожного действия по сравнению с соединением Б.

Карбаэол и его пригодные в фармацевтическом отношении соли и сольва|Ты усиливают действие двигательной активности амфетамина, являющейся свойством, проявляемым большинством тр1щиклических возбуждающих средств. Такое усиление действия амфетамина наводит на мысль о том, что карбазол лолсет обладать возбуждающим действием на человека.

йоэмо,лно дополнительное применение карбазола, его пригодных в фармацевтическом отношении солеи и сольватов таких солей при лечении симптомов агрессивного поведения. Такие симптомы могут проявляться у пациентов, страдающих умственной отсталостью и/или у пгихиентов с расстройствами нормального поведения. Примерами других психических заболеваний в данном случае служат агрессивные состояния в связи с эпилепсией, острые и хронические комплексы нарушений деятельности иоага органического происхолсдения, алкоголизм, привычка к приему наркотиков, а также другие формы агрессивного поведения известного и неизвестного происхождения.

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 9-13-