Способ получения 9-/3-(3,5-цис-диметилпиперазино)-пропил/-карбазола или его солей,или сольватов его солей (его варианты) Советский патент 1985 года по МПК C07D209/82 

Изобретение относится к получен HOBbrk производных карбазолового р обладающих свойствами препятствия агрессивным состояниям и психозам. В литературе описан обмен галог на азот взаимодействием галогенпро водных с аминами fij . Целью изобретения Является разработка на основе известного метод способа получения новых соединений обладающих ценными фармакологическими свойствами. Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения 9-р-(3,5-цис-диметилпипёразино)-пр пилД-карбазола, соединение общей фо мулы.. (Нг)з-2 , где Z - галоген, подвергают взаимодействию с карбазолом в присутствии гидрида или метилата натрия. Указанное соединение может быть также получено взаимодействиям 9-(3-галогенпропил)-карбазола с 2,6-цис-диметилпиперазином (и в том и в другом случае целевой продукт выделяют в свободном ввде или в виде солей, преимущественно в виде его соли с соляной кислотой, или в виде сольватов его солей). В приведенных примерах перегонку в вакууме производятна парной бане при остаточном давлении около 20 мм ртутного столба, при отсутствии особьк указаний. Пример t, Получение (3,5-цис-диметилпиперазино)-пропил -карбазола дигидрохлорида полугидра та. А, 3-(3,5-цис-Лиметилпиперазино)

-пропанол дигидрохлорид.

2, 6-цис-Диметилпиперазин (114,2 г, 1,0 моль), 3-хлорпропанол (94,5 г, 1,0 моль), карбонат натрия (105 г) и простой ионометиловый эфир эти- . ленгликоля (400 мл) перемеши вают при действии обратного, холодильника в течение 4 ч. Реакционную смесь фильтруют еще теплой и из фильтрата отпаривают растворитель перегонкой в вакууме.

Полученное твердое вещество pacT-j воряют в этаноле (500 мл), и этот

Вязкий остаток нагревают с 2 л 1 и. раствора хлористоводородной кислоты, охлаждают и промывают эфиром (500 мл). Эфирный слой, который содержит некоторое количество непрореагировавшего кароаэола, отбрасьгоают. Водньш слой обрабатьшагот активированным углем и фильтруют через препарат Целит, фильтрат доводят до щелочной среды с помощью гидрата окиси натрия, затем 4 раза экстрагируют эфиром. Эфирньй и водный слои становятся прозрачными ко времени раствор насыщают сухим хлористым водородом. Белый осадок собирают, выпаривают в вакууме и используют как гидрохлорид в последующей ступени без дополнительной очистки, т.пл. 240-241 0. Б. 3-(3,5-цис-Диметидпиперазино)-пропил хлорид-дигидрохлорид.. Тионил-хлорид (300 г) постепенно добавляют к 3(3,5-цис-диметилпипе- разино) пропанол дигидрохлориду (200 г). Реакцию проводят при слабом действии обратного холодильника в течение 1 ч, после чего избыток тионил-хлорида удаляют перегонкой в вакууме. Остающееся вещество промывают несколькими порциями бензола, затем несколькими порциями эфира, т.пл. 291-292°С. В. (3,5-цис-Диметилпиперазино)-пропил -карбазол дигидрохлорид полугидрат. К суспензии гидрида натрия (1,6 моль), приготовленной из 70 г 57%-ной дисперсии в минеральном масле и 200 мл диметилформамида (ДМФ), добавляют раствор карбазола (83,5 г, 0,5 моль) в ДМФ (150 мл). После прекращения выделения водорода к реакционной смеси медленно добавляют суспензию 3-(3,5-цие-диметилпиперазкно) пропил хлорида-дигидрохлорида (131 г, 0,5 моль) в ДМФ (200 мл). Реакцию продолжают в атмосфере азота с применением системы для расходования с бароотёром для масла. Происходит некоторое вспенивание по мере добавления суспензии. Скорость добавления подбирают с таким расчетом, чтобы вспенивание сохранялось на минимальном уровне. По окончании добавления реакционную смесь нагревают при 90-120 С в течение 16-18 ч, охлаждают, фильтруют и отпаривают растворитель перегонкой в вакуум. окончания экстрагирования. Эфирный слой высушивают над безводным сульфатом магния или под молекулярными ситами, и хлористоводородную соль 9- З-(3,5-цис-диметилпиперазино)про пил карбазола осаждают посредством пропускания в раствор сухого хлорис того водорода. Осадок собирают и рекристаллизовывают из этилацетата или из смеси этанола с эфиром, что дает (3,5-цис-диметилпиперазино)-пропил -кар баз ол дигидрохлорид полугидрат (50 г), т.ш1.288-290 С. П р им е р 2, Получение 9-1(3,3 -цис-диметилпиперазино)-пропил2-кар базола. (3,5-цис-Диметш1пиперазино) -пропил {-карбазол дигидрохлорид полугидрат (150 г), безводный этанол содержащий около 5% метанола (680 м воду (.275 мл) и Юн. раствор гидра та окиси натрия (79 мп) смешивают и нагревают до получения раствора, К горячему раствору постепенно добавляют воду (500 мл) и оставляют медленно остывать до комнатной тем пературы. Смесь дополнительно охлаждают до 0 в течение 1ч, затем фильтруют. Продукт промывают тщател но водой и высушивают, что дает (3,5-цис-диметилпиперазино)-п пил -карбазол( 110 г, 92% от теори т.пл. 107-109°С. Вычислено: С 78,46; Н 8,47; N1 Gj,H, Найдено: G ,48; Н 8,46;N 13,0 Примерз/ 9- 3- (3, 5-цис-Диме .тилпиперазино)-пропил -карбазол мо |ногидрохлорид, 9-ГЗ-( 3,5-цис-Диметилпиперазино -пропил -карбазол дигидрохлорид по гидрат (5 г) по примеру 1 растворя в воде (250 мл), и раствор нейтрализуют ДО рН - 7 посредством 5 н. раствора пщрата окиси натрия. Пол ченный осадок собирают фильтрованием, промывают водой и высушивают при пониженном давлении, что дает 9-.3-(3,5-цис-диметш1пиперазино)-пропил |-карбазол моногидрохлорид (3,7 г), т.пл. 309-311°С (с разложением) , с 70,47; и 7,89; Вычислено: 11,745 С1 9 .91-. C2,VfjCl С 70,53; Найдено;. Н 7,93; 9,83. 11,69; С1 П р и м е р 4. (3,5-цис-Диётилпиперазино)-пропил карбазол алеат. 9- 3-(3,5-цис-Диметш1пнперазино)-пропил -карбазол (10 г) по примеру 4 растворяют в теплом ацетоне (71 мл) алеиновую кислоту (3,7 г) добавляют постепенно, остерегаясь образования осадка. Полученную суспензию перемешивают при нагревании обратного холодильника в течение 10 мин. Собранный осадок промывают ацетоном, затем перекристаллизовывают из воды, что дает 9-С3-(3,5-Ш С-диметилпипераэино)-пропил -карбазол малеат (10,5 г), т.пл. 162-163°С (разложение) . Вычислено: С 68,63.Н 7,14;N 9,60. C,,,N,0 Найдено: С 68,91;Н 7,25; N 9,74. И р и м е р 5. (3,5-цис-Диметилпиперазино)-пропил -карбазол 3/4 сукцинат. 9- З- (3, 5-цис-Диметилпиперазино)-пропил -карбазол (10 г) по примеру 4 растворяют в теплом продукте SD3A (этанол, содержащий около 5% метанола - 50 мл) и постепенно добавляют янтарную кислоту (3,8 г) Смесь перемешивают и нагревают при действии обратного холодильника в течение 10 мин, после чего охлаждают до 5. Продукт собирают фильтрованием и кристаллизуют из смеси с водой (95:5 по объему на объем), что дает 9-Т3-(3,5-цис-диметилпиперазино)-пропил -карбазол 3/4 сукцинат (10,4 г), т.пл.175,5-176,5 (стехиометрия подтверждена данными ядерного магнитного резонанса). Вычислено: С70,30;Н ,74;N 10,24. C,4«.. Найдено: С 70,21;Н 7,7r,N 10,20.. П р и м е р 6. цис-(-(3,5-Диметилпиперазинил) -пропил -карбазол ацетат на одну четвертую часть гидрат. К (3,5-цис-диметилпиперазнно)-пропил |-карбазолу (10 г) по при-, меру 4, растворенному в горячем толуоле (70 мл), добавляют уксусную кислоту (2,0 мл). Смесь перемешивают и охлаждают до 2. Полученный продукт собирают фнпьтрованием, промывают циклогексаном (35 мл) и высушивают при пониженном давлении, что дает циc-9-fЗ-(3,5-димeтилпшIepaзинил)-пporшл -кapбaзoл аце5тат на одну четверть гидрат (10,4 г т.пл. 144-146 С который характеризуется данными элементарного анали Вычислено: С 71,56,Н 8,22;N 10,8 ,K5,,5N,0, V Найдено: С 71,57;Н 8,08; N 10,8 IT р им е р 7. цис-9- 3-(3,5-Ди метилпиперазинил)-пропил}-карбазол сульфат моногидрат. К цис-9-Гз-(3,5-диметилпиперазинил)-пропил -карбазолу СЮ г) по примеру 4, растворенному в тепл ацетоне (100 мл), постепенно добав ляют при перемешивании раствор сер ной кислоты (3,:05 г) в воде (5 мл) что сопровождается немедленным выпадением осадка. Суспензию перемешивают при действии обратного хо лодияьника в течение 10 мин, затем охлаждают до . Продукт собираю фильтрованием и промывают ацетоном (20 мл). Продукт повторно взму чивают в воде (70 мл), фильтруют, промьшают ацетоном (40 мл) и высушивают при пониженном давлении. Получают цйс-9- 3-(3,5-диметш1пиперазинил)-пропил -карбазрл суль фат моногидрат (12,9 г), т.ш1.243 246°С (с разложением). Вычислено: С 57, 7,14,N 9,6 C,,H,,N,05 Найдено: С 57,75,Н 7,10, N 9,47 При м-ё р. 8. Следуя методике указанной в примере 7, (3,5-циc-димeтилпипepaзйнo)-пpoпштJ-кa базол подвергают реакции с эквимолекулярньм количеством подходящей кислоты для получения следуюпрх солей: 9- Э- (3,3-цис-д гметилпиперазино)-пропил1 карбазол фумарат} 9-{З-(3,5-цис-диметилпиперазино)-пропил -карбазол цитрат; 9- Гз-(3,5-цис-диметилпиперазино)-пропил -карбазол L-малат; 9- ,З-цис-диметилпиперазйно)- -пропил,-карбазол L-тартрат, 9- D(3,5-цис-диметил1шперазияо)-пропил -карбазол метансульфонат; 9- D(3,5-цис-диметилпиперазйно)-пропил -карбазол DL-лактат, температзфа плавления 194,5-197с. Приме р 9. 9-р-(3,5-цис-Диметилпиперазино)-пропил -карбаз дигидрохлорид полугидрат. А. 9-(3-Хлорпропил)-карбазол. Карбазол (134 г, 0,8 моль) в ди метилформамиде (1,5 д) постепенно 6 добавляют к суспензии гидрида натрия, (0,8 моль), приготовленной из 39 г 50%-ной суспензии в минеральном масле и 500 мл диметилформамида, причем температуру поддерживают на уровне меньшем . После прекращения вьщеления водорода реакционную смесь охлаждают до температуры около 5 С в ледяной ванне и добавляют 1,3-дихлорпропан (500 г, 4,4 моль) со скоростью, не превышающей 10 мл в мин. После добавления всего количества 1,3-дихлорпропана реакционную смесь понемногу перемешивают. Давая остыть до комнатной температуры (около 1,5 ч). Реакционную смесь фильтруют для удаления обр1азовавшегося хлорида натрия, затем отпаривают растворитель в вакууме (водяной насос). Остаток в виде густого сиропа затем перегоняют в высоком вакууме. Первая фракция, удаляемая при 70°С и 300 мк, представляет избыточное количество 7, 3-дихлорпропана, которую используют для последующего применения. Вторая фракция, отгоняемая при 120°С и 100 мк, является непрореагировавшим карбазолом с примесью некоторого количества продукта, общим весом 38 г. Третья фракция (т.кип. 145С при 60 мк) представляет 9-(3-хлорпропш1)-карбазол, 107 г, 55%-ный выход, т.пл.34-35 С. Вычислено: С 73,9Г,Н 5,79;N 5,75. C,,I,,NC1 Найдено: С 73,85;Н 5,81; N5,72. Б. 9-ГЗ-(3,5-цис-Дш етилпиперазино)-пропил -карбазол дигидрохлорид полугидрат. 9-(3-Хлорпропил)-карбазол (12,2 г, 0,05 моль); 2,6-цис-диметштпиперазин (5,7 г, 0,05 моль), углекислый калий (10 г) и диметилформамнд (50 мл) нагревают при действии обратного холодильника в течение 1 ч, охлаждают и фильтруют. Фильтрат отпаривают от растворителя в ва1сууме (водоструйный насос) и остаток обрабатывают 250 МП 1 н. раствора хлористоводородной кислоты. Полученный раствор встряивают эфиром. Эфирную фазу отбрасывают, а фазу, образованную хлористоводородной кислотой, обрабатывают маериалом Целит @, фильтруют и пеегоняют в вакууме до образования ухого остатка. Остаток перекристаллиoвь вaют из смеси этанола с зфиром, 7 что дает (3, 5-цис диметилпиперазино)-пропил -карбазол дигидрохлор полугйдрат. (18 г, 90%-ный выход), т.пл. 288-290°С. , Примерю. 9-Гз-(3,5-цис-Лиметилпиперазино)-пропил -карбазол мо ногидрохлорид. Суспензию 3-(3,5-цис-диметилпиперазино)-пропилхлорид днгидрохлорида в толуоле (пример 1, ступень Б) ре ко охлаждаютв смеси льда с Юн, раствором гидрата окиси натрия и реа цию смеси доводят до рН 13,5. Толуольную фазу отделяют и проводят 4 раза дополнительные экстракции толуолом. После высушивания из толуольного раствора удаляют растворитель, что приводит к сырому по степени чистоты 3-(3,5-цис-диметилпиперазино)-пропилхлориду в виде масла. Эквимолекулярные количества метилата натрия и карбазола подвергают совместной реакции в среде диметилформамида с последующей перегонкой в вакууме для высвобождающегося метанола. Эту смесь объединяют с соответствующим количеством сырого масла после предшествующей стадии и полученную смесь нагре вают при ЮО С в течение 15 ч. Разбавление водой, полученной таким образом, дает сьфой (3,5 -цис-диметилпиперазино)-пропил -кар базол. Последний отфильтровывают, нагревают с 1 н. раствором хлористоводородной кислоты и полученный раствор после охлаждения экстрагируют эфиром. Эфирный слой отбрасывают и оставшийся водный слой нейтрализуют до рН 7,5 5 н. раствором гидрата окиси 1 атрия. Полученный осадок отфильтровывают, промывают водой и высушивают при умень шении давления, что дает (3,5-цис-диметилпиперазино)-пропил -кар базол моногидрохлорид, т.пл. 309311 с (с разложением). Полученное соединение, его соли приемлемые в фармацевтическом отношении и сольваты таких солей, при годных для фармацевтического применения, могут быть использованы при лечении психозов и агрессивных состояний. Например карбазол полезен для профилактики и лечения шизофрении, маниакальных или старческих психических заболеваний, инволюцион 26 ных или органических псюсозов, а также депрессивных психозов. Кроме того, их применять для профилактики и лечения агрессивного поведения. Такое поведение может быть связано с другими расстройствами, такими как нарушения психической деятельности, явление преобладания внутренней жизни (аутизм) и чрезмерная двигательная деятельность . Они также усиливают действие двигательной активности - амфетамина являющейся свойством, проявляемым большинством трициклических возбуждающих средств. В табл. 1 показано существенное терапевтическое преим щество полученного соединения, приводимого в виде дигидрохлорида гемигидрата по примеру 1 (соединение А) в сравнении с производными карбазола, а именно .(4-метилпиперазино)-пропил -карбазола, который привеен в виде дигидрохлорида (соединение Б) . Таблица 1 Сравнение активности и токсичности соединения А с такими же характеристиками соединения Б. Действие, препятствующее агрессивному поведению Введение крысам через рот. . В табл. 2 обобщены другие существенные преимущества соединения А по сравнению с соединением Б. Минимальная доза (у мышей)соединенияА, при которой имеет место утрата рефлекса правильного понятия (E,,ц) составляет примерно трехкратную величину в сравнении с таковой у соединения Б. Подобным же образом, понижение тонуса мускулатзфы (у крысы) наблюдается в случае соединения Б при значительно меньшей дозе, чем у соединения А. В табл. 2 также приведено сравнение противосудорожного действия двух соедннений и имеющегося в продаже противосудорожного препарата фенитоина. Фенитоин почти в 2,5 раза 5 более активен, чем соединение Бив 5 раз более активен, чем соединение А .Сравнение некоторых соединения -Б и фени Уровень противосудорожного действия показанный соединением Б, близок к краевому значению при компенсации иданном окончательном применении. Соединение А проявляет менее чем половинную степень противосудорожного действия, нежели чем у со едине ния Б. Т а б л и ц а 2 свойств соединения. А, оина .

1. Способ получения

Утрата рефлекса правильного поведения ЕПд,(мг/кг) у мыши при внутрибрюшинном введении Ослабление мускульного тонуса (мк/кг) у крысы при внутрибрюшинном введении

ПротивосуДорожное действие (МЭТ) ЕР 50 (мг/кг) у мьши при внутрибрюшинном введении

Максимальный элёктрошоковый тест

50

Более 100

50

20

8,5