1 Предлагаются новые биологически активные вещества, а именно произв. ные 3 тиофеналканкарбоновых кислот общей формулы Г 1ЮОС(СН2)п IT . нЛз Нг где при п 1, R, фенил, П метокс феНИЛили 3,4 диметоксифеНИЛ, когда Rj - атом водоро да, или R, п-метилфенил, когда Rg фенилкарбамоил, или R ( - П изопропилфенил, когда Rg П хлорфенилкарб моил; при п 2, R П метилфенил и Rg атом водорода, обладающие противовоспалительной ак тивностью. Эти соединения могут быть исполь зованы в медицине. Известно производное тиофенкарбо новой кислоты формулы 2 ноос-н с он О-ОСН обладающее противовоспалительной ак тивностью. В качестве вещества с противово спалительной .активностью в медици; кой практике находит применение аце тилсалициловая кислота (аспирин) . Целью изобретения является расши рение арсенала средств воздействия живой организм. Эта цель достигается соединениям общей формулы в качестве веществ обладающих противовоспалительной ак тивностью. Способ получения соединений об щей формулы 1 основан на известной реакции взаимодействия замещенных хлоракролеинов с тиогликолевой кислотой или ее соответствующим про- изводным и заключается в том, что соответственно замещенный хлоракро- леин подвергают взаимодействию с ти гликолевой кислотой или ее соответствующим производным в среде оргаНи ческого растворителя в присутствии основания при комнатной температуре с последующим гидролизом образую652щегося эфира тиофеналканкарбоновой кислоты водно-спиртовойщелочью при температуре кипения реакционной смеси. Пример 1. Получение этилового эфира 2-карбокси-5-фенил-4-тиофенуксусной кислоты. Реакционную смесь, состоящую из 16,24 г (0,065 моль ) этилового эфира 1-фенил-1-хлор-2-формилбутеновой кислоты, 7,85 г (0,085 моль) тиогликолевой кислоты и 15,4 г (0,153 моль) триэтиламина в 10 мл этилового спирта кипятят на водяной бане 5 ч. Добавляют воду (50 мл) и 1 н. раствор едкого натра (5 мл). Полученный раствор экстрагируют эфиром (2x50 мл), сушат, удаляют эфир и остаток перегоняют. Получают 5,79 г (36,4%) этилового эфира 2-фенил-3-тиофенуксусной кислоты в виде подвижной жидкости слегка желтого цвета, т.кип. 134-12бс/ /0,2 мм рт.ст. , Найдено, %: С 68,23; Н 5,79. C,,H,,02ST Вычислено, %: С 68; Н 5,72. УФ-спектр (спирт), (макс ds), нм: 205 (4,06), 260 (,00. Водный слой, содержащий целевой продукт, подкисляют концентрированной соляной кислотой (рН 1-2). Осадок отфильтровывают,, промывают водой. Получают 6,39 г (34%) этилового эфира 2-карбокси-5-фенил-4-тиофенуксусной кислоты в виде кристаллического вещества белого цвета, т.пл. 9798 с (гексан). Нейдено, %: С 61,90; Н 5,10; S 11,28. C,,H,, Вычислено, %: С 62,05; Н 4,86; S 11,05. УФ-спектр (спирт), Д д, (й ), нм: 205 (4,19), 290 (4,18). Пример 2. Получение 2-фенил-3-тиофенуксусной кислоты (Соединение 1, табл. 1). . 5,79 г (0,0235 мольj этилового фира 2-фенил-З-тиофенуксусной кисоты 1см. пример и в растворе 1,88 г (0,047 моль) едкого натра в 25 мл 50%-ного метилового спирта ипятят 1 ч. Смесь охлаждают до омнатной температуры, выливают в оде (lOO мл и подкисляют концентированной соляной кислотой до Н lr-2. Осадок отфильтровывают, промывают водой.
310311
Получают 3,83 г (74,5%) 2 фенил -З-тиофенуксусной кислоты в виде «кристаллического вещества белого цвета, т.пл. 123-125с (вода).
Найдено, %: С 66,21; Н 4,64; 5 S 14,43.
C,,H,0,S
Вычислено, %: С 66,03; Н 4,61; S 14,69.
УФ-спектр (спирт), макс ds), нм: 207 (4,13), 265 (4,04).
В условиях, аналогичных примеру 2, из 7,4 г (0,27 моль) этило вого эфира 2 толил 3- тиофенпропионовой кислоты и 2,16 г (0,054 моль) 15 едкого натра получают 6,02 г (90,5%) целевого продукта (соединение 4, табл. 1); из 5,24 г (0,0171 моль) этилового эфира 2(3 ,4-диметокси- фенил)-3 тиофенуксусной кислоты и 20 1,36 г (0,034 моль) едкого натра получают 3,22 г (67%) целевого про дукта (соединение 3, табл. 1), из 14,5 г (0,0525 моль) этилового эфи ра 2(4 метоксифенил)3-тиофенук- 25 сусной кислоты и 4,2 г (0,105 моль) едкого натра получают 7,09 г (54,5%) целевого продукта (соединение 2, табл. 1 ).
Пример 3. Получение этилового эфира 2-карбокси 5-метил-4-тио- фенуксусной кислоты.
К раствору 19 г (0,1 моль) этилового эфира 2-хлор-3-формилпентено- 35 вой-2,3 кислоты в 15 мл пиридина прибавляют 12,1 г (0,132 моль) тио- гликолевой кислоты и при О-IOC прикапывают 18,2 г (0,18 моль) триэтиламина. Смесь выдерживают при 40 комнатной температуре в течение 1ч, затем в течение 3 ч при 60 С, охлаждают, добавляют воду (97 мл) и 2 Н. раствор едкого натра (9,7 мл). Полученный раствор экстрагируют эфи- 45. .ром (2x100 мл), сушат, удаляют эфир, остаток перегоняют.
Получают 10,88 г (59%) этилового эфира 2-метил-З-тиофенуксусной кислоты в виде подвижной жидкости. 50
Водньп слой подкисляют концентрированной-соляной кислотой (рН 1,2). Осадок отфильтровывают., промывают водой.
Получают 6,39 г (34%)этилового 55 эфира 2-карбокси-5-петил-4-тиофенуксусной кислоты в виде кристаллического вещества белого цвета с кре654
новым оттенком, т.пл. 118-120°С (гексан).
Найдено, %: С 52,40; П 5,38; S 13,93.
С,
Вычисленй, %: С 52,60; Н 5,3; S 14,05.
УФ-спектр (спирт), «Л ЛАСТ НС (ig) нм: 205 (3,76), 252 (3,9), 280 (3,9)
Пример 4. Получение 2-фе нилкарбамоил-5-(4 -изопропилфенил) - -4-тиофенуксусной кислоты (соеди- нение 5, табл. 1).
20 г (0,0685 моль) этилового эфира 1-(4-изопропилфенил)-1-тслар- -2-формилбутеновой-1,2 кислоты обрабатывают при 20-25°С натриевой солью анилида тиогликолевой кисло- ты, приготовленной при взаимодейст- ВИИ 11,5 г (0,0685 моль) анилида тиогликол-евой кислоты и алкоголята натрия Гиз 1,58 г (0,0685 г ат) натрия и 37,5 мл абсолютного этилового спирта, и оставляют 18-20 ч при комнатной температуре. Осадок отфильтровывают, фильтрат упаривают, к остатку добавляют воду и извлекают бензолом.
После удаления бензола получают 24,85 г (о,061 моль) этилового эфира 2-фенилкарбамоил-5-(4 -; изопропилфет 4-тиофенуксусд1ой кислоты,которьп гидролизуют кипячением в течение 50 мин в растворе 4,87 г (0,122 моль) едкого натра и 63,5 мл 50%-ного метилового спирта. Охлаждают, выливают в воду, подкисляют концентрированной соляной кислотой до рН 1-2, осадок отфильтровывают и промьшают водой.
Получают 10,3 г (40%) целевого продукта в виде кристаллического вещества белого цвета, т.пл. 187-189 С (этилацетат).
Найдено, %: С 69,70; Н 5,59; .S 8,47.
..,з2
Вычислено, %: С 69,63; Н 5,58;
S 8,45.
УФ Спектр (спирт, н(а КС (lg) , нм: 205 (4,45), 310 (4,45).
ИК-спектр,см :-}(;pf 1705.
В условиях, аналогичных примеру 4 из 8,1 г (о,03 моль) этилового эфира 1-толил-1-хлор-2-формилбутеновой кислоты и 6,6 г (0,03 моль)N , -хлорфенил) -2-меркаптоацетамида полу чают 7,8 г (55%) 2-(4-хлорфенил5
сарбамоил )-5-Толил-4--тиофенуксусной кислоты (соединение 6, табл.1).
Исследование противовоспалительной активности соединений общей формулы 1 проводили на моделях ост рого экссудативного воспаления в опытах на крысах-самцах (8-10 животных в группе массой 100-120 г по влиянию н.а отек лапы, вызванный каррагенином или формалином. Онкометрическое измерение объема стопы проводили через 1,2 и 3 ч после введения каррагенина или формалина. Анальгетическое действие соединений общей формулы 1 изучали на мышах-самцах (8-10 животных в группе массой 18-20 г по влиянию на болевой эффект, вызванный внутрибрпшинным введением уксусной кислоты, и порог болевой чувствительности при тепловом раздражении метод горячей пластинки.
Во всех опытах соединения вводили на 1 ч до индукции воспаления или нанесения болевого раздражения в дозах, составляющих 0,1 ЛД (дозы, вызывающей гибель 50% животных), определяемой при том же способе введения на мышах-самцах массой I618 г.
Результаты исследования представлены в табл. 2.
Как видно из экспериментальных данных, все соединения уменьшают выраженность каррагенинового отека.
311656
что свидетельствует о наличии у них противовоспалительной актив-
I НОСТИ.
Так, соединения 1,2,4,5 и 6 ослабляют его на 32-51% и, таким образом, их активность превыша1ет активность соединений формулы 2 в I,5-1,75 раза.
Соединение 6 проявляет актив- 10 ность по каррагениновому тесту, равную активности аспирина.
Большинство соединении, проявляющих активность по каррагениновому тесту, оказывали противовоспали- 15 тельное действие при отеке, вызванном формалином. По этому показателю соединения общей формулы 1 оказались более активными, чем известное соединение формулы 2, но усту20 пает- по активности АСК.
Испытанные соединения наряду с противовоспалительным (антиэкссуда- тивным действием обладают и аналь- гетической активностью, уменьшая 25 выраженность корчей , вызванных уксусной кислотой, и уменьшают порог болевой чувствительностипри термическом раздражении. На модели кор чей соединения 1, 2 и 3 более активны, чем соединение формулы 2, и приближаются по активности к АСК.
При термическом раздражении соединения 1, 4 и 6 в 1,5-2 раза активнее АСК и. близки по активности к 35 соединению формулы 2.
я cr
IS
с
D
,п) н
Производные 3-тиофеналканкарбоновых кислот общей формулы 1 НООС(Ш2)п 1 I Н2 RI sгде при п 1, R, - фенил, п-метокси-. фенил или 3,4диметоксифенил, когда Rg - атом водорода, или. R, - п-метилфенил, когда Р - фeншlкapбaмo m, или R - п-изопропилфенил, когда R, - п-хлорфенилкарбамоил; 2, R. - п-метилфенил и при 2 - атом водорода, обладающие противовоспалительной ак тивностью.
s
« s
(U
в ю о
я ш ж
о о
та m
h
и s о m о
0) S
ь: о ш у
S
S tn
Е
ж
Сравнительное изучение противовоспалительной активности и токсичности заявляемых и известных соединений
н
СНзО
1 н
т а б j и
650
29
52
50
40
16
24
32
41
27
10
Д
34
35
53
60
30 i50C
