Способ получения амидов тиено-ТиЕНилКАРбОНилфЕНилАлКАНОВыХКиСлОТ или иХ СОлЕй Советский патент 1981 года по МПК C07D495/04 A61K31/381 

Описание патента на изобретение SU795480A3

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АМИДОВ ТИЕНОТИЕНИЛКЛРБОНИЛФЕНИЛАЛКАНОК.К. КИСЛОТ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ при температуре 20-50 С. В качестве растворителя предпочтительно используют эфир, тетрагидрофуран, диметил формамид или хлороформ. Соединения общей формулы 1 проявляют анальгетическое и противовоспалительное действие, а также являются ингибиторами тромбоцитной агрегации. Пример. К7,25г 3- тиено (2,3-в) тиенил-2-карбонил -фенил-2-пр пионовой кислоты, растворенным в 70 мл эфира, добавляют 3,8 г N,N арбонилдиимидазола. Как только эа1кончится выделение газа, добавляют 2,4 г 2-диметиламиноэтил&Мйна, растворенные в ,25 мл эфира. После 20 ч при. реакционную смесь выпаривают. OcvaTOK, растворенный в100 мл хлористого метилена, промывают четыре раза 400 мл в целом 5%-ного водно го раствора хлористого натрия высушивают безводным сульфатом натрия в присутствии 0,5 г растительной сажи, фильтруют и выпаривают. Получен-ное масло (5,4 г) растворяют в 50 мл водного 1 н. раствора соляной кислоты. Этот раствор промывают три раза 150 мл в целом эфира, затем подщелачивают до рН 11 добавлением 55 мл водного 1 н. раствора гидроокиси нат рия. Осадок экстрагируют три раза 150 мл в целом хлористого метилена Экстракты промывают три раза 150 мл в целом дистиллированной воды, высушивают безводным сульфатом натрия в присутствии 0,5 г растительной сажи, фильтруют и выпаривают. Получают 3,3 г N-диметиламиноэтил-З- тиено (2,3-в)тиенил-2-карбонил -фенил-2-пропионамида в виде масла. 3,8 г N-диметиламиноэтил-З- тиено (2,3-в) тиенил-2-карбонил -фенил-2-пропионамида растворяют в 15 мл абсолютного этанола. После 20 ч при 25°С проявившиеся кристаллы отделяют, промывают три раза 15 мл охлажденного абсолютного этанола, высушивают при 20 мм рт.ст., при температуре около 20°С в присутствии гидроокиси калия в таблетках. Получают .3,4 г кислого оксалата N-диметиламиноэтил-З- тиено (2,3-в)тиенил-2-карбонил -фенил-2-пропионамидплатящегося при 160°С, 3- тйено (2,3-в)тиенил-2-карбонил фе ил-2-пропионовую кислоту получаю следующим образом. 34,7 г 3- тиено (2, 3-в) тиенил-2-карбонил -фенил-2-пропионитрила су пендируют в 122 мл смеси, состоящей из равных частей этиленгликоля и б раствора едкого натра. Полученную суспензию кипятят в течение 21 ч. П ле. охлаждения до 25с реакционную смесь разбавляют 610 мл воды, добав ляют. 0,2 г растительной сажи и филь руют. Фильтра.т выливают по каплям при перемешивании в 200 мл 2 н. сол ной кислоты, поддерживая температуру ,24-25 С. Перемешивание продолжают 1 ч. Появившийся осадок отделяют, промывают трижды 750 мл в целом дистиллированной воды и высушивают при давлении 20 мм рт. ст. при 25с. После измельчения высушивание закан;чивают при давлении 1 мм рт.ст. . в течение 24 ч. Получают 27,5 г сырого продукта, плавящегося при 90°С, который затем растворяют в 107 мл метанола, добавляют 0,2 г растительной сажи и фильтруют. Остаток после фильтрации промывают трижды 32 мл в целом метанола. Объединенные органические растворы нейтрализуют 53,5 мл 3,42 н. метанольного раствора метилата натрия, добавляют 0,5 г растительной сажи, фильтруют и выпаривают. Полученный остаток, к которому добавлено 2,2 г продукта, приготовленного таким же способом, перекристаллизовывают на 321 мл метилэтилкетона. После 16 ч при появившиеся кристаллы отделяют фильтрацией, промывают один раз 50 мл метилэтилкетона, потом три раза 150 мл в целом эфира, сушат при давлении 1 мм рт.ст., в течение суток, затем вьщерживают в атмосфере с влажностью 58% до постоянного веса, Получают 8,5 г натриевой соли но (2,3-в11Тиенил-2-карбонил1 -фенил-2-пропионовой кислоты, плавящейся при 285°С. 3- Тиено (2 , 3-в) тиенил-2-карбонил)-фенил-2-пропионитрил получают следующим образом. К суспензии 50 г хлористого безводного алюминия в 425 мл хлористого метилена добавляют по каплям смесь из 23,8 г тиено (2,3-в) тиофена и 29,6 г 2-хлорформилфенилпропионитрила. После 16 ч при 25 С смесь кипятят 40 мин, затем при охласждениГй добавляют 600 мл дистиллированной воды и 50 МП 12 н. соляной кислоты. Органическую фазу декантируют и водную фазу экстрагируют дважды 200 мл в целом хлористого метилена. Экстракты промывают три раза 1500 мл в целомдистиллированной воды, затем перемешивают с 50 мл 5 н. раствора едкого натра в течение 2 ч при 25°С. Органическую фазу декантируют, промывают четыре раза 2000 мл в целом дистиллированной воды, высушивают сульфатом натрия, добавляют 5 г растительной сажи, фильтруют и выпаривают. Полученный осадок (43,6 г) хроматографируют на колонке, содер.;ащей 410 г силикагеля диаметр 4,8 см, высота 47 см), элюируют 1500 мл хлористого метилена. Первую фракцию (500 мл) отбрасывают, две следующие фракции соединяют и концентрируют досуха. Получают 16,9 г 3- тиено (2,3-в)тиенил-2-карбонил -фенил-2-пропионитрил в виде ма-сла, R{ 0,60 (хроматография на силикагеле, растворитель хлористый метилен). Тиено (.2 , 3-в 1-тиофен может быть приготовлен известным методом. Пример 2. КЗ, 16 г 3- тиено (З ,2-в1тиенил-2-карбонил -фенил-2-пропионовой кислоты в виде раствора в 20 мл хлороформа добавляют 1,45 мл хлористого тионила, затем одну каплю :диметилформамида. Реакционную смесь постепенно нагревают с обратным холодильником таким образом, чтобы под держивать выделение газов; После окончания вьщеления газов растворитель отгоняют, остаток растворяют в 30 мл тетрагидрофурана и полученный раствор выливают за 15 мин в -20 мл концентрированного водного .ммиака (d 0,92), поддерживая при этом температуру на уровне ОС при помощи бани со льдом, при энергичном перемешивании реакционной смеси. Реакционную смесь оставляют при комнатной температуре, после чего выливают в 150 мл дистиллированной воды и трижды экстрагируют хлористым метиленом общим количеством 210 мл. Органические экстракты объединяют, промывают четыре раза дистиллированной водой общим количеством 200 мл, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и отгоняют растворитель. Полученный таким способом ОС-. таток в количестве 2,6 г растворяют в 100 мл толуола при кипении и добав ;ляют в раствор 0,3 г растительной са ;жи. После фильтрования S горячем оостоянии фильтрат охлаждают при пвремешивании до приблизительно 20 С, после чего выдерживают на холоду при 4°С в течение 16 ч. Получаемые при этом кристаллы отделяют фильтрованием, дважды промывают охлажденншл толуолом общим количеством 20 мл и сушат при пониженном давлении (20 .мм рт. ст.) при температуре около 20°С 9 присутствии гранулированного гидра та окиси калия. Таким способом получают 2,5 г 3- тиено-p,2-в тиeнил-2-кapбoнил -фeнил-2-пpoпиoнaмндa с температурой плавления 121 с в виде сольвата, содержащего 0,5 моль TOJjyола на 1 моль продукта, 2,4 г 3- тиено- (з ,2-в)тиeнил-2-кapбOнилJ-фeнил-2-пpoпиoнaмидa, полученного указанным выше способом, переводят в раствор в 7 мл этилового спирта при кипении и добавляют в полученный раствор 6,5 мл дистиллированной воды После охлаждения до в течение 30 мин выпадают кристаллы, которые отделяют фильтрованием, трижды промывают сильно охлажденным водным рас вором этилового спирта (50 об.%) о.бдим количеством 9 мл и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при температуре около 20°С в присутствии гранулированного гидрата окиси калия Таким способом получают 2,1 г 3-тиено- (з, 2-в)тиенил-2-карбонил.-фенил-2-пропионамида с т.пл. 145 С. 3-тиено (3,2-в)тиенил-2-карбонил-фенил-2-пропионовая кислота может быть получена следующим образом. 3-;7 нитрила 3-тиено (3,2-в тиенил-2-карбонил-фенил-2-:пропионовойкислоты в виде раствора в смеси фо мл раствора гидрата окиси калия концентрацией 35% и 200 мл этилового .спирта нагревают при кипении 6 ч. За ходом реакции следят по количеству вьщеляющегося аммиака. После охлаждения из смеси отгоняют досуха растворитель при пониженном давлении (20 мм рт.ст.)) и при температуре 40°С остаток обрабатывают 30 мл дистиллированной воды и триясды экстрагируют эфиром общим количеством 150 мл. Водный раствор перемешивают с 3 г растительной сажи, фильтруют,подкисляют до рН 2,добавляя водный раствор 12 н. соляной кислоты, и четырежды экстрагируют эфиром общим количеством 280 мл. Эфирные экстракты Объединяют, трижды промывают дистиллированной водой общим количеством 150 мл, сушат над безводным сульфатом натрия и отгоняют растворитель. Остаток в количестве 23 г растворяют в 50 мл нагретой до кипения уксусной кислоты, к раствору добавляют 2 г растительной сажи, фильтруют и перемешивают 17 ч при температуре около 2Ос. Образующиеся кристаллы отделяют фильтрованием, промывают 8 мл холодной уксусной и сушат при пониженном давлении 20 мм рт. CT.J при температуре около 20 С в присутствии гранулированного гидрата окиси калия. Таким способом получают 9 г 3- тиено (з,2-в) тиенил-2-карбонил -фенил-2-пропионовой кислоты с т.пл. 133°с. Нитрил 3-{тиено (з , 2-в) тиенил-2-карбонил1-фенил-2-пропиЬновой кислоты может быть получен следующим способом. В раствор 28 г тиено(З,2-в)тиофена и 56,5 г 2-| 3-хлорформилфенил)-про пионитрила в 500 мл хлористого метиена добавляют по каплям в течение 1ч суспензию 83,5 г хлористого алюминия в 500 мл хлористого метилена. Реакционную смесь перемешивают 17 ч при температуре около , после чео выливают в 1 кг колотого льда. Раствор в хлористом метилене отделяют декантацией, промывают два раза дистиллированной водой общим количеством 600 мл, сушат над безводным сульатом натрия и отгоняют растворитель. статок извлекают 600 мл эфира, переешивают с 5 г растительной сажи и ильтруют. Из фильтрата отгоняют расторитель, а остаток в количестве 60 г растворяют в 200 мл хлористого етилена и перемешивают в течение 2ч с 1 н. водным раствором едкого . натра. Органическую фазу отделяют екантированием, трижды промывают S-Jlv V - - л||3#ГП дистиллированной s®no irest fM чеством 300 мл, сушат над безводным сульфатом натрия и отгоняют раствори тель. Остаток в количестве 49 г раст Ьоряют в смеси .40 мл этилацетата и 160 мл этилового спирта при кипении. После этого реакционную смесь охлаждгиот 3 ч при температуре около 4 С, при этом выделяются кристаллы, которые отделяют фильтрованием, дважды промывают смесью, состоящей из 20% этилацетата и 80% этилового спирта, общим количеством 40 мл и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст), при температуре около 20 С в присутс вии гранулированного гидратаокиси калия. Таким способом получают 36,б г 3- тиено (3,2-в)тиeнил-2-кapбo нилЗ-фeнил-2-пpoпиoнитpилa С т.пл. 2-(З- хлорформилфенил )-пропионит/;- VJ- XJluj tiui-irawJUicniij / iiiyw.«4 niix рил может быть получен известным спо собом, Тиено (3,2-в)тиофен может быть получен известным способом. изобретения Формула Способ получения амидов тиенотиенллкарбонилфенилалкановых кислот общей формулы x-v,CHCONHRj AC-lf llR (I) ч J О 7 где R - водород или алкил с 1-4 атомами углерода; R|-водород или алкил с 1-4 атомами углерода, незамещенный или замещенный низшей диалкиламиногруппой, Я-тиено f2,3-в)тиенил-2-или тиено (3,2-в)тиенил-2-, расположенный в положении 3 или 4, или их солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы. где А и R имеют вышеуказанные значе-. ния, X - гидроксил или хлор, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы til ; ,, где НИеМ ООЩеИ формулы I I I ГД R имеет вышеуказанные значения, с последующим вьщелением целевого продукта в свободном виде или в виде . соли. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1. Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. М., Химия, 1968, с. 431.

Похожие патенты SU795480A3

название год авторы номер документа
Способ получения эфиров тиенотиенилкар-бОНилфЕНилАлКАНОВыХ КиСлОТ или иХ СОлЕйили ОпТичЕСКи АКТиВНыХ изОМЕРОВ 1978
  • Жан-Луи Фабр
  • Даниель Фарж
  • Клод Жаме
SU795479A3
Способ получения тиенотиенилкарбонилфенилалкановых кислот или их оптических изомеров или их солей 1978
  • Жан-Луи Фабр
  • Даниель Фарж
  • Клод Жаме
SU691093A3
Способ получения тиенотиенилкарбонилфенилалкановых кислот или их оптических изомеров или их солей 1977
  • Жан-Луи Фабр
  • Даниель Фарж
  • Клод Жаме
SU707522A3
Способ получения производных 3-(3-пиридил)- @ ,3 @ -пирроло @ 1,2- @ тиазол -7- карбоновой кислоты или их солей 1984
  • Жан-Луи Фабр
  • Даниель Фарж
  • Клод Жамес
  • Даниель Лаве
SU1245263A3
Способ получения 2-ациламинометил-1 @ -2,3-дигидро-1,4-бензодиазепиновых соединений,а также их оптических изомеров и их солей кислотного присоединения 1982
  • Хорст Цойгнер
  • Дитмар Ремер
  • Вернер Бензон
  • Ханс Липманн
  • Вольфганг Мильковски
SU1245259A3
Способ получения гетероциклических амидов 1984
  • Жан-Луи Фабр
  • Даниель Фарж
  • Клод Жамес
  • Даниель Лаве
SU1251805A3
Способ получения производных 2-/2-пиридил/-тетрагидротиофена или их солей 1980
  • Жан-Клод Алу
  • Жан Бушодон
  • Даниель Фарж
  • Клод Жам
SU1048984A3
Способ получения цефалоспориновых соединений 1978
  • Лоувелл Делосс Хатфилд
SU919596A3
Способ получения производных 3-аминовинилцефалоспорина 1980
  • Даниель Фарж
  • Пьер Ле Руа
  • Клод Мутоннье
  • Жан-Франсуа Пейронель
SU1031409A3
Способ получения производных 2-/2-пиридил/-тетрагидротиофена 1981
  • Жан-Клод Алу
  • Жан Бушодон
  • Даниель Фарж
  • Клод Жам
SU1037840A3

Реферат патента 1981 года Способ получения амидов тиено-ТиЕНилКАРбОНилфЕНилАлКАНОВыХКиСлОТ или иХ СОлЕй

Формула изобретения SU 795 480 A3

SU 795 480 A3

Авторы

Жан-Луи Фабр

Даниель Фарж

Клод Жаме

Даты

1981-01-07Публикация

1978-01-12Подача