Изобретение относится к новым биологически активным веществам ряда пирролидин-2,3-диона, а именно к 5-арил-1-фенил-4-гетероил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онам (1-3), формулы:
где 1 X=S, R=(СН3)2СН; 2 X=S, R=(СН3)3С; 3 Х=O, R=(СН3)3С; обладающих бактериостатической активностью, что предполагает возможность использования их в медицине в качестве антимикробных препаратов. Из уровня техники известен следующий аналог по структуре и активности [1] 1,5-дифенил-3-гидрокси-2-оксо-3-пирролин-4-карбоновая кислота.
Сущность изобретения-поиск в ряду пирролидин-2,3-дионов соединений с противомикробной активностью. Это достигается синтезом 5-арил-1-фенил-4-гетероил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов (1-3), обладающих противомикробным действием.
Заявляемые соединения 1-3 получают взаимодействием метиловых эфиров гетероилпировиноградных кислот со смесью анилина и ароматического альдегида в уксусной кислоте при кратковременном нагревании с последующим выделением целевого продукта известными методами по схеме:
где 1 X=S, R=(СН3)2СН; 2 X=S, R=(СН3)3С; 3 Х=O, R=(СН3)3С.
Заявляемые соединения 1-3 представляют светло-желтые кристаллические вещества, нерастворимые в воде, растворимые при нагревании в спирте и ацетоне, хорошо растворимые в ДМСО и ДМФА.
Пример получения заявляемых соединений 1-3.
Пример 1. 3-гидрокси-5-(4-изопропилфенил)-4-(2-тиофеноил)-1-фенил-3-пирролин-2-он.
К раствору 1.5 мл (0.01 моль) куминового альдегида и 0.91 мл (0.01 моль) анилина в 10 мл уксусной кислоты добавляют раствор метилового эфира тиофеноилпировиноградной кислоты 2.12 г (0.01 моль) в 5 мл уксусной кислоты. Реакционную смесь подвергали кратковременному нагреванию, а затем выдерживали в течение 4-6 часов при комнатной температуре. Выпавший осадок отфильтровывали и перекристаллизовывали из этилового спирта.
Получают 2.1 г (52.1%) соединения 1. Т.пл.: 259-261°С. Найдено, %: С 71.35; Н 5.32; N 3.38; О 11.75; S 8.17.
C24H21NO3S. Вычислено, %: С 71.44; Н 5.25; N 3.47; О 11.90; S 7.95. ПМР-спектр: (Bruker DRX500, DMSO-D6, TMS, δ, м.д.): 1.05 (6Н, д, (СН3)2); 2.72 (1Н, кв., С(изопр)Н); 6.24 (1Н, с, С(5)Н); 7.03-8.05 (аром. и гетероцикл. протоны); 11.93 (1Н, с, ОН).
ИК-спектр: (UR-20, вазелиновое масло, ν, см-1): 1691 (лактамный С=O), 1601 (кетонный С=O), 3170 (ОН).
Пример 2. 3-гидрокси-4-(2-тиофеноил)-5-(4-третбутилфенил)-1-фенил-3-пирролин-2-он.
К раствору 1.67 мл (0.01 моль) 4-третбутилбензальдегида и 0.91 мл (0.01 моль) анилина в 10 мл уксусной кислоты добавляют раствор метилового эфира тиофеноилпировиноградной кислоты 2.12 г (0.01 моль) в 5 мл уксусной кислоты. Реакционную смесь подвергали кратковременному нагреванию, а затем выдерживали в течение 4-6 часов при комнатной температуре. Выпавший осадок отфильтровывали и перекристаллизовывали из этилового спирта.
Получают 3.56 г (85.37%) соединения 2. Т.пл.: 285-287°С. Найдено, %: С 71.70; Н 5.38; N 3.72; О 11.93; S 7.51.
С25Н23НО3S. Вычислено, %: С 71.92; Н 5.55; N 3.36; О 11.50; S 7.68. ПМР-спектр: (Bruker DRX500, DMSO-D6, TMS, δ, м.д.): 1.10 (9Н, с, (СН3)3); 6.25 (1Н, с, С(5)Н); 7.05-8.10 (аром. и гетероцикл. протоны); 12.09 (1Н, с, ОН).
ИК-спектр: (UR-20, вазелиновое масло, ν, см-1): 1682 (лактамный С=O), 1607 (кетонный СО), 3145 (ОН).
Пример 3. 3-гидрокси-5-(4-третбутилфенил)-1-фенил-4-(2- фураноил)-3-пирролин-2-он.
К раствору 1.67 мл (0.01 моль) 4-третбутилбензальдегида и 0.91 мл (0.01 моль) анилина в 10 мл уксусной кислоты добавляют раствор метилового эфира фураноилпировиноградной кислоты 1.96 г (0.01 моль) в 5 мл уксусной кислоты. Реакционную смесь подвергали кратковременному нагреванию, а затем выдерживали в течение 4-6 часов при комнатной температуре. Выпавший осадок отфильтровывали и перекристаллизовывали из этилового спирта.
Получают 3.23 г (80.55%) соединения 3. Т.пл.: 269°С. Найдено, %: С 74.91; Н 5.40; N 3.75; О 16.13.
C25H23NO4. Вычислено, %: С 74.79; Н 5.77; N 3.49; О 15.94.
ПМР-спектр: (Bruker DRX500, DMSO-D6, TMS, δ, м.д.): 1.20 (9Н, с, (СН3)3); 6.16 (1Н, с, С(5)Н); 7.07-7.77 (аром. и гетероцикл. протоны).
ИК-спектр: (UR-20, вазелиновое масло, ν, см-1): 1694 (лактамный С=O), 1604 (кетонный С=O), 3131 (ОН).
Полученные соединения 1-3 были исследованы на наличие бактериостатической активности. Использовали метод последовательных разделений в мясопептонном бульоне (МПБ). При этом делали смыв суточной культуры, выращенной на мясопептонном агаре, стерильным физиологическим раствором хлорида натрия и изготовили исходное разделение с концентрацией 500 млн. микробных тел в 1 мл смыва по бактериальному стандарту. Полученную смесь разводили стерильным МПБ в 100 раз. Этот рабочий раствор (концентрация 5 млн микробных тел в 1 мл) в количестве 0.1 мл вносили в 2 мл МПБ. Бактериальная нагрузка на 1 мл жидкости составляла 250000 микробных тел. Результаты опытов учитывали после 18-20 ч выдержки контрольных и опытных культур в термостате при 36-37°С. За действующую дозу принимали минимальную ингибирующую концентрацию веществ (МИК) в мкг/мл, которая задерживает рост соответствующего тест-микроба. Бактериостатическую активность соединений 1-3 исследовали по отношению к двум штаммам микроорганизмов: Stafilokokkus Aureus и Esherihia Coli.
Из таблицы видно, что заявляемые соединения обладают бактериостатическим действием по отношению к St. Aureus в 8-16, а к Е. Coli в 128-256 раза более высоким, чем аналог.
Таким образом, 5-арил-1-фенил-4-гетероил-3-гидрокси-3-пирролин-2-оны 1-3 обладают высокой бактериостатической активностью. Целесообразно дальнейшее изучение заявляемых соединений с целью разработки на их основе лекарственных средств с антимикробным действием.
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| 4-АЦЕТИЛ-3-ГИДРОКСИ-1-(2-ГИДРОКСИЭТИЛАМИНОЭТИЛ)-5-ФЕНИЛ-3-ПИРРОЛИН-2-ОН, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ АНТИКОАГУЛЯНТНУЮ АКТИВНОСТЬ | 2005 |
|
RU2312660C2 |
| 1-(3-АМИНОПРОПИЛ)-3-ГИДРОКСИ-5-(4-ФТОРФЕНИЛ)-4-(4-ХЛОРБЕНЗОИЛ)-3-ПИРРОЛИН- 2-ОНА ГИДРОХЛОРИД, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНУЮ АКТИВНОСТЬ | 2004 |
|
RU2259354C1 |
| 4-АЦЕТИЛ-5-(4-БРОМФЕНИЛ)-3-ГИДРОКСИ-1-(3-ГИДРОКСИПРОПИЛ)-3-ПИРРОЛИН-2-ОН, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ НООТРОПНУЮ АКТИВНОСТЬ | 2008 |
|
RU2421446C2 |
| Способ получения N-ариламидов ароилпировиноградных кислот | 2014 |
|
RU2624226C2 |
| 5-(4-ГИДРОКСИФЕНИЛ)-4-(4-МЕТОКСИБЕНЗОИЛ)-3-ГИДРОКСИ-1-(2,2-ДИМЕТОКСИЭТИЛ)-3-ПИРРОЛИН-2-ОН, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ АНАЛЬГЕТИЧЕСКОЕ И ЖАРОПОНИЖАЮЩЕЕ ДЕЙСТВИЯ | 2009 |
|
RU2429229C1 |
| СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 3-ПИРРОЛИН-2-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ | 1997 |
|
RU2199529C2 |
| 1,4,5,6-ТЕТРАГИДРО-6-ОКСО-5-(2-ПИПЕРАЗИНОЭТИЛ)-4-ФЕНИЛ-3-(4-ХЛОРФЕНИЛ)ПИРРОЛО[3, 4-С]ПИРАЗОЛА ДИГИДРОХЛОРИД, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ ГИПОТЕНЗИВНУЮ И АНТИКОАГУЛЯНТНУЮ АКТИВНОСТИ | 2006 |
|
RU2320661C2 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ 4-АМИНОМЕТИЛ-6-БРОМ-5-ГИДРОКСИИНДОЛ-3-КАРБОКСИЛАТОВ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ (ВАРИАНТЫ) И ПРИМЕНЕНИЕ | 2006 |
|
RU2330018C2 |
| Применение 5-арил-4-ароил-3-гидрокси-1-карбоксиметил-3-пирролин-2-онов в качестве анальгетических средств | 2023 |
|
RU2816900C1 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ ХИНОЛИНА | 1999 |
|
RU2197481C2 |
Изобретение относится к новым 5-арил-1-фенил-4-гетероил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онам (1-3), формулы:
где 1 X=S, R=(CH3)2CH; 2 X=S, R=(СН3)3С; 3 Х=O, R=(СН3)3С. Соединения I получают взаимодействием (соответствующего) метилового эфира гетероилпировиноградной кислоты со смесью анилина и ароматического альдегида в уксусной кислоте при кратковременном нагревании. Соединения проявляют противомикробную активность, в МИК 3,9-7,8 мкг/мл, против 62-1000 мкг/мл для аналога. 1 табл.
5-арил-1-фенил-4-гетероил-3-гидрокси-3-пирролин-2-оны (1-3) формулы
где 1 X=S, R=(СН3)2СН; 2 X-S, R=(СН3)3С; 3 Х=O, R=(СН3)3С, проявляющие противомикробную активность.
| Химико-фармацевтический журнал | |||
| Аппарат для очищения воды при помощи химических реактивов | 1917 |
|
SU2A1 |
| Устройство для автоматического подзавода пружинных двигателей приборов времени | 1975 |
|
SU517873A1 |
| Многоканальное устройство для программного управления отборниками фракций препаративного хроматографа | 1975 |
|
SU608095A1 |
| RN [681855-27-6], ED 14.05.2004. | |||
