Способ получения производных @ -тиофенуксусной кислоты Советский патент 1985 года по МПК C07D333/16 A61K31/381 

1 Изобретение относится к новому способу получения новых производньк -тиофенуксусной кислоты общей формулы 1: К00((н RZ 01 где R и RI - независимо друг от дру га водород, метил или этил; R - алкил с 1-4 атомами уг лерода, фенил незамещенный или замещенный метильной группой, одной или двумя метоксигруппами; , Кл - ОКСИ-, этокси- или ани линогруппа, которые могут найти при менение в синтезе биологически акти ных соединений. Известен способ получения производных об -тиофенуксусной кислоты, за ключающийся в металлировании об -метилзамещенных тиофенов бутиллитием с последующей карбонизадией металли рованного производного l. Однако металлирование метильной группы в производных З-метилтиофена не происходит и поэтому этот метод неприменим для получения производны /}-тирфенуксусной .кислоты. Цель изобретения - разработка но вого способа получения новых производных /3-тиофенуксусной кислоты общей формулы |. Поставленная цель достигается оп сываемьм новым способом получения н описанных в литературе производных |5-тиофенуксусной кислоты общей формулы 1, заключающимся в том, что эфир общей формулы II КООССнСНг ОКг где R, R.fe Ел - имеют вышеуказанны значения, подвергают взаимодействию с хлорокисью фосфора в присутствии диметилформамида при температуре с последуюдам нагреванием при 50-75с, и образование при этом соединение общей формулы Ш Rooec H d - I II /С1 Ki СсС 1 где R, R и R - имеют вышеуказанные значения, обрабатывают производным тиогликолевой кислоты общей формулы IV: , где R-а этокси- или анилиногруппа, в присутствии и основания с последующим выделением целевого продукта или в случае необходимости полученное соединение общей формулы , где R - метил или этил и R - этокси- или анилиногруппа, подвергают гидролизу спиртовым pacTBopoM щелочи при температуре кипения реакционной смеси. В качестве основания предпочтительно используют пиридин,триэтиламин или алкоголят щелочного металла в спирте. Соединения общей формулы j представляют собой кристаллические вещества белого цвета с кремовым оттенком, растворяются в спирте, этилацетатеэ эфире, уксусной кислоте и в воде при кипячении. Промелсуточные производные общей формулы Ш являются новыми соединениями и представляют собой густые жидкости желтого цвета с неприятным запахом, растворимые в обычных органических растворителях, например, эфирах, низших спиртах,, хяоруглеводородах, устойчивы при низкой температуре (-10 -О-с) и легко разлагаются при комнатной температуре. При взаимодействии с производными тиогликолевой кислоты можно применять неперегнанные хлоракролеины общей формулы Ш. Соединения общей формулы Т, где R - метил или этил, являются также новыми соединениями и представляют собой густые жидкости или низкоплавкие кристаллические вещества, раство римые в обычных органических растворителях. Эти соединения могут быть вьщелены или использованы для последующего гидролиза без выделения. I Пример. 2-Карбокси-5-метилтиенш1-4-уксусная кислота. а) Получение этилового эфира 2-хлор-З-формилпентеновой (2,3) кислоты. К реактиву Вильсмейера, полученному из 22 г (0,3 моль) диметилформамида и 38,7 г (0,25 моль) хлорокси фосфора при 20-25°С, прибавляют 14,4 г (0,1 моль) этилового эфира левулиновой кислоты и смесь нагревают 10 ч при 50-60 С. Смесь выливают в лед, добавляют сухой ацетат натри до рН 6, образующееся хлорфор «{льно производное извлекают эфиром, эфирный раствор прогхывают раствором бикарбоната натрия, водой и сушат над . Эфир удаляют в вакууме, оста ток перегоняют. Получают 6,5 г (33,5%) этилового эфира 2-хлор-З-формилпентеновой (2,3) кислоты в виде подвижной свет ложелтой жидкости с неприятным запахом, т.кип, 112-t23 C при 0,6 мм рт.ст. По данным ГЖХ - смесь циси транс- изомеров в соотношении 1:1 (таблЛ, соединение 1), Взаимодействием спиртового раствора этилового эфира 2-хлор-З-формилпентеновой (2,3) кислоты с раствором 2,4-динитрофенилгидразина в смеси концентрированной серной кислоты и спирта получают соответствую 1щй 2,4-динитрофенилгидразон с т.пл 218-221°С (из ). Аналоги гно получают другие прокз водные хлоракролеина обп;ей формулы (табл. 1, сое,чинения 2-5). б) Получение 2-карбокси-5-метилтиенил-4-уксусной кислоты. 6,5 г (Oj034 моль) этилового эфи ра 2-хлор-З-формилпентеновой (2,3) кислоты обрабатьшают раствором натриевой соли этилового эфира тиогликолевой кислоты в спирте, приготовленным при вз-аимодействии 4,1 г (0,034 моль) этилового эфира тиогли колевои кислоты с алкоголятом натри из 0,78 г (0,034 г-ат) металлическ го натрия в 15 мл абсолютного спирTaJ , и оставляют на 18-20 ч при 2025°С. Образую1цийся осадок отфильтро вывают, промьгеают абсолютным спиртом и фильтрат упаривают. Получают 8,65 г этилового эфира 2-карбэтокси-5-метилтиенил-4-уксусной кислоты, который кипятят на водя кой бане и в течение 50 iни в растворе 5,5 г (0,134 моль) едкого натра Б 70 МП 50%-ного водного метанола. Смесь охлаждают, добавляют воду. подкисляют, образующийся осадок о.тфильтроБывают промывают водой, сушат, кристаллизуют из 50%-ного спирта. Получают 4,2 г 2-карбокси-5-метил тиенил-4-уксусной кислоты (табл.2, соединение 1). Аналогично получают другие производные 4-тиофенуксусной кислоты фор14 1 из соответствующих хлоракролеинов (табл. 2, соединения 4,9). Пример 2. 2-Карбокси-5-(3,4 -диметоксифенил)-тиепил-4-уксусная кислота. К реактиву Вильсмейера, приготовленному из 19,1 г (0,125 моль) хлорокиси фосфора и 11 г (0,15 моль) диметилформамида при 5-10с прибавляют 12,6 г (0,05 моль) метилового эфира й-(3,4-диметоксибензоил)-пропионовой кислоты в t2 мл диметилформамида, нагревают 8 ч при 65-70°С и оставляют на 30 ч при 20-25 С. Реакционную массу выпивают в лед, обрабатьшают кристаллическим уксуснокислым натрием и извлекают эфиром. Эфирный раствор промывают раствором бикарбоната натрня, водой к сушат над MgSO. После удаления эфира получают 8,3 г (54J5%) метилового эфира -(3,4-диметсксифеиил)-1-хлор-2-формипбутенсвой (1,2) кислоты в вида подвижной жидкости красновато-коричневого цвета, которую смешивают с раствором натриевой соли этилового,, эфита тиогликолевой кислотл, полученной при взаимодействии 3 ,,---: г (0,0278 ъюль) этилового эфира тиогликолевои кислоты IL алкоголята натрия jis 0,64 г (0,028 г-ат) металлического натрия и 15 МП абсолютного спирта , и ост.авляшт на 18-20 ч при 2025 С. Осадок от.лшьгровывают, фильтрат упаривают н получают 9,6 г матилового эфира 2-карбэтокси--5-(3 ,4 диметоксифенил) т1 еилл-4-уксусной кислоты в виде подвижной жидкости TehSHoзеленого цвета, которую гидролпзуют нагреванием на бане при 110-120.С в течение 30 мин в растворе из 4,3 г (0,105 моль) 96%-ного едкого натра и 55 мл .50%-ного метанола. Смесь охлаждают, разбавляют водой и подкисляют до кислой реакции на Конго. Осадок отфильтровыва.ют, перекристаллизовывают из спирта, получают 3,8 г 2-карбокси-5-(3 54-диметоксифенил) тиенил-4-уксусной кислоты (табл. 2, соединение 6). Аналогично получают другие производные 4-тиофенуксусньк кислот из соответствующих хлоракролеинов -(табл. 2, соединения 2,3,5). П р и м е р 3. 2-Карбокси-5-фенилтиенил-4-этилуксусная кислЪта. К реактиву Вильсмейера, приготовленному из 19,6 г (0,127 моль) хлорокиси фосфора и 11,2 г (0,153 моль) диметилформамида прибавляют при 4) 12 г (0,051 моль) этилового эфира й-бензоил-о -этилпропионовой кислоты и нагревают при 70-75 С в течение 10 ч. Реакционную массу выли вают в лед, обрабатывают сухим уксус нокислым натрием и экстрагируют эфиром. Эфирный раствор промывают раствором бикарбоната натрия, водой и сушат над MgSO. После удаления эфира получают 11,74 г этилового эфира 1-фенил-1-хлор-2-формил-3-этилбутено вой (1,2) кислоты в виде подвижной жидкости светло-коричневого цвета, которую обрабатывают раствором натриевой соли этилового эфира тиоглико левой кислоты в спирте, приготовленным при взаимодействии 3,54 г (0,0295 моль) этилового эфира тиогли колевой кислоты с алкоголятом натрия 0,68 г (0,0295 мол) металлического натрия в 23 мл абсолютного спир та , и оставляют на 48 ч при 20-25 С .Отфильтровывают осадок, промыварот спиртом, фильтрат упаривают, получают б г этилового эфира 2-карбокси-5-фенилтиенил-4-этилуксусной кислоты в виде темно-коричневой подвижной жидкостиS которую кипятят в течение 50 мин в растворе 4,75 г (0,12 моль) 196%-ного едкого натра в 62 мл 50%-но го водного метанола. Охлаждают, добавляют воду, подкисляют,, отфильтровывают осадок, промывают водой и сушат, получают 2,84 г 2-карбокси-5фенилтиенил-4-этилуксусной кислоты (табл. 2, соединение. 7) . П р и м в р 4. 2-Фенилкарбамоил-5-(4 -метоксифенил) -тиенил-4 -уксусная кислота. К реактиву Вильсмейера, приготовленному.из 1.9,1 г (0,125 йолъ) хлорокиси фосфора и 11 г (0,15 моль дкметилформамдда при 10-15 С прибавляют 11,1 г (0,05 моль) метилового эфира /5-(4-метоксибензоил)-пропионовой кислоты в 13 МП диметилформами. да, нагревают 8 ч при 65-70 С иоставляют на 18-20 ч при 20-25С. Реа ционную массу выпивают в лед, обрабатывают сухим уксуснокислым натрием и извлекают эфиром. Эфирный раствор промывают раствором -икарбозшта натрия, водой и сушат H.-JJ; М;,,30д . После удаления эфира получают 8,5 г метилового эфира 1-(4-метоксифенил)-1-хлор-2-формилбутеновой (1,2) кислоты в виде подвижной жидкости красноватого цвета, которую смешивают с 7,5 г (0,043 моль) анилида тиогликолевой кислоты, 30 мл пиридина, 14 мл триэтиламина и остав на 15 ч при 20-25 0, Реакционную массу выливают в воду, выделившийся маслообразный слой промывают водой методом декантации и.извлекают бензолом. После отгонки бензола получают 8,7 г метилового эфира 2-фенилкарбамоил-5-(4 -метоксифенил) тиенил-4 уксусной кислоты, которыйнагревают на масляной бане при 100-110°С в течение 0,5 ч в растворе из 1,9 г (0,045 моль) едкого натра и 24 мл 50%-ного водного метанола. Реакционную массу охлаждают, разбавляют водой, подкисляют, выделившееся вещество растирают с водой. Осадок отфильтровывают и кристаллизуют из спирта. получают 4,05 г 2-фенш1карбамоил-5-(4 -метоксифенил)-тиенил-4-уксусной кислоты (табл. 2, соединение 8). П р и м е р 5. 2-Фенилкарбамоил-5-(4 -метоксифе.нил)тиенил-4-уксусная кислота. 3,5 г (0,0143 моль) перегнанного метилового эфира 1-(4-метоксифенил)1-хлор-2-формилбутеновой (1,2) кислоты, пол: гченного, как описано в примере 4; обрабатывают при 20-25 С натриевой солью анилида тиогликолевой кислоты, приготовленной при взаимодействии 3,08 г (0,182 моль) анилида тиогликолевой кислоты и алкоголята натрия из 0,42 г (0,0182 г-ат) мег таллического натрия и 10 мл абсолют,ного метанола , и оставляют на 1820 ч при той же температуре. Осадок отфильтровывают, фильтрат упаривают, .к остатку добавляют воду и извлекают бензолом. После удаления бензола получают 4,7 г метилового эфира 2-фенилкарбамоил-5-(4 -метоксифенил)тиенил-4-уксусной кислоты, который гидролизуют кипячением в течение 50 мин в растворе из 1,14 г (0-,0286 моль) едкого натра .и 15 мл 50%-иого. водного метанола. Реакционную массу охлавдают, -разбавляют водой, подкисляют, в-ьщелившийся осадок отфильтровывают, промывают водой,сушат и кристаллизуют из спирта, получают 3,86 г 2-фенилкарбомоил-5-(4-метоксифенил)-тиенил 4-уксусной кислоты в виде кристаллического порошка белого цвета с кремовым оттенком с т.пл. 198-200 С. П р и м 8 р 6. Этиловый эфир 2-карбэтокси-5метил-тиенил-4-уксусной кислоты. К 16 мл (0,203 моль) диметилформамида при постепенно прикапывают 15,4 мд (0,169 моль) хлорокиси фосфора, затем реакционную массу выдерживают 15 мин при 20-25 С, добавляют 9,8 г (0,0675 моль) этилового эфира левулиновой кислоты и нагревают при 60-65 е в течение 8 ч. Смесь охлаждают,выливают в лед,обрабатывают твердым ацетатом натрия до рН 6 и извле кают эфиром. Эфирный раствор промывают раствором бикарбоната натрия, водой и сушат над MgS04. Отгоняют эфир, 7 8 получают 5 г этилового эфира 2-хлор3-формилпентеновой (2,3) кислоты в виде красноватой подвижной жидкости, который подвергают взаимодействию с раствором натриевой соли этилового эфира тиогликолевой кислоты в спирте, приготовленными при сливании 3,16 г (0,0263 моль) этилового эфира тиогликолевой кислоты с раствором алкоголята натрия из 0,605 г , (0,0263 г-ат) металлического натрия в 20 мл абсолютного спиртаЗ. Смесь оставляют на 18 ч .при 20-25 С, осадок отфильтровывают, промывают спиртом, фильтрат упаривают, остаток растирают с водой, отфильтровывают, сушат и кристаллиззтот из петролейного эфира. Получают 6,42 г этилового эфира 2-карбэтокси-5-метил-тиенил-4уксусной кислоты в виде белого кристаллического порошка (табл. 2, соединение 10) .

tTi

Фч

со

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ |i -ТИОФЕНУКСУСНОЙ КИСЛОТЫ общей формулы 1 RV ROOCCH , где R и RJ - независимо друг от друга водород,- метил или этил; RO - алкил с 1-4 атомами -углерода, фенил, незамещенный или замещенный метальной группой, или одной или двумя метоксигруппами; Rfl- ОКСИ-, зтокси- или анилиногруппа, отличающийся тем, что эфир общей формулы П КООС(: НСН2СОКг Kt где R, R и Р - имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с хлорокисью фосфора в присутствии диметилформамида при темпера. туре 0-25 С с последующ.чм нагреванием при50-75 С, и образующееся при этом соединение общей формулы Ш ROOdCHCdHO I II, Ri С(1 Кг где R , R и R2 - иг.-геют вышеуказанные значения, обрабатывают производным тиогликолей кислоты формулы 1V HSCK,COR, где R - этоксиили анилиногруппа, в присутствии основания, с последующим выделением сд целевогр продукта, или в случае необходимости полученное соединение общей формулы 1, где R - метил или со этил и R - этокси- или анилиногрупt BA па, подвергают гидролизу спиртовым раствором щелочи при температуре кипения реакционной смеси. 2. Способ по п. 1, отличающ и и .с я тем, что в качестве основания используют пиридин, тризтиламин или алкоголят щелочного металла в спирте.

ро

in

.0

t-l

о

Cf

S3 «

о

00

л

о

аз

8°

сг

а: и

11753091 Физико-химические свойства соединений 12 Таблица 2 общей формулы t

13

75309

14 Продолжение табл.2