(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЭФИРОВ КИСЛОТ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ ИЛИ ТИЕНОТИЕНИЛКАРБОНИЛФЕНИЛАЛКАНОВЫХ ОПТИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ИЗОМЕРОВ
1
Изобретение относится к способу получения не описанных в литературе эфиров тиенотиенилкарбонилфенилалкановых кислот общей формулы Ct)
(;HCOO(CH2)nW{Rl)2, Ц)
где R - водород или алкил с 1-4 атома- Ю
ми углерода,
п равно 1, 2, 3 или 4, R. алкил с 1-4 атомами углерода . или N(R;()2 - пяти- или шести- членный гетероцикл, содержа- 5 щий один или два атома азота, А-2- тиено/3,2-Ь/тиенильный радикал или 2-тиено/2,3-Ь/-тиенильный радикал, находящийся в положении 3 или 4, или их солей или оптически активных изо- 20 меров, обладающих биологической активностью.
Известен способ получения эфирОВ карбоновых кислот, заключающийся, в том, что соль карбоновой кислоты под-25 вергают взаимодействию с алкилгалогенидами l..
Цель изобретения - разработка способа получения новых фармакологичес,ки активных эфиров тиенотиенилкарбо- ЗО
нилфенилалкановых кислотобщей формулы (t) или их солей или оптически активных изомеров, обладающих биологической активностью.
Поставленная цель достигается способом получения новых соединений формулы (I), который основан на известной вышеописанной реакции.
Предлагается способ получения зфиров тиенотиенилкарбонилфенилалкановьк кислот общей формулы (I) или их солей или оптически активных изомеров, заключающийся в том, что соединение общей формулы (И)
где А и R имеют вышеуказанные значения;
М - щелочной металл или аммоний;
подвергают взаимодействию с соединением общей формулы (III)
((CH2.)nX,
где R и п имеют вышеуказанные зна.чения,
X - галоген. С последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли или оптически активного изомера Процесс предпочтительно проводят в растворителе, таком как димзтилформамид, при теШературе, близкой к комнатной. . К суспензии 4 г 2- {З- тиено/2,3-Ь/тиен-2-ил-карбонил фенил -пропионата натрия в 16 мл диметилформамида добавляют по каплям раствор 1,6 г 2-диэтиламинохлорэтана ;И 16 мл диметилформамида., После 16 ч При 25°С реакционную смесь выливают ip 400 мл дистиллированной воды и экс рагируют 3 раза 300 мл эфира. .Соеди.ненные эфирные фазы промывают 75 мл водного насыщенного раствора бикарбонста натрия, затем 3 раза 300 мл дистиллированной воды, высушивают безводным сульфатом натрия в присутствии 0,5 г растительной сажи, фильтруют и выпаривают. Полученный остаток (4,75 г), к которому добавляютУЗ, г продукта, приготовленного таким же способом, растворяют в 50 мл водного 1 н. раствора соляно кислоты. Этот раствор промывают 3 ра за 175 мл эфира, потом подщелачивают до рН 11 добавлением 55 мл водного 1 н. раствора гидроокиси натрия. Появившийся осадок экстрагируют 3 раза 175 мл эфира. Соединенные эфирные растворы промывают 3 раза 175 мл дистиллированной воды, высушивают безводным сульфатом натрия в присутстви 0,5 г растительной сажи, фильтруют и выпаривают, получают 5,3 г 2-диэтиламиноэтил-2 3- тиено/2 ,3-в тиен 2-ил карбонил -фенил -пропионата в виде масла. 4,3. г .2-диэтиламиноэтил -2-( ено/2 ,3-6/ тиен-2-ил-карбонил фенилпропионата растворяют в 15 мл абсолютного этанола и добавляют раствор 0,93 г безводной щавелевой кислоты в 5 мл абсолютного этанола. После 20 ч при 25°С появившиеся кристаллы отделяют, промывают 3 раза 15 мл охлажденного абсолютного этанола и высушивают, при пониженном давлении (20,мм рт.ст и температуре около 20°С в присутствии гидроокиси калия в таблетках, получают 3,9 г кислого окСа 1ата-2-диэтиламиноэтил-2- ,3-Ь/тиен-2-ил-карбонил -фе:нил ;-пропионата, плавящегося при 120°С. 2-|з- тиено/2,3-Ь/тиен-2-ил-карбо нил -фенил}-пропионат натрия получаю следующим образом: 34,7 г 2-|з-Гтиено/2,3-&/тиен-2-ил-карбонил -фенил -пропионитрила суспендируют в 122 мл смеси, состоящей из равных частей атиленгликоля . и 6 и.-раствора едкого натра, кипятя с обратным холодильником в течение ,21 ч. После охлаждения до 25 С ре1дкционную смесь разбавляют 610 мл воды, добавляют 0,2 г растительной сажи и фильтруют. Фильтрат выливают по к аллям при перемешивании в 200 мл 2 н. соляной кислоты при 24-25 С. Перемешивание продолжают в течение 1 ч. Появивщийся осадок отделяют, промывают трижды 750 мл дистиллированной воды и высушивают при пониженном давлении (20 мл рт. ст.) при 25°С. После измельчения высушивание заканчивают , при пониженном давлении Cl мм рт.ст.) и -25°С в течение 24 ч, получают 27,5. г сырого продукта плавящегося при 90 С, который затем растворяют в 107 мл метанола, добавляют 0,2 г растительной сажи и фильтруют. Остаток после фильтрации промывают трижды 32 мл метанола. Объединенные органические растворы нейтрализуют 53,5 мл 3,42 н. метанольного раствора метилата натрия,добавляют 0,5 г растительной сажи, . фильтруют и выпаривают. Полученный остаток, к которому добавляют 2,2 г продукта, приготовленного таким же способом, перекристаллизуются из 321 мл метилэтилкетона. После 16 ч при 5°С появившиеся кристаллы.отделяют, промывают 1 раз 50 мл метилэтилкетона, потом 3 раза 150 мл эфира, сушат при пониженном давлении 1 мм рт ст. при в течение суток, затем выдерживают в контролируемой атмосфере при 58% влажности до постоянного веса, получают 8,5 г натриевой соли 2-3- тиено/2,3-&/тиен-2-ил-карбонил -фенил }-пропионовой кислоты, плавящейся при 285°С. 2- З-Ьтиено/2,З-Ь/тиен-2-ил-карбонилj-фенил )-пропионитрил получают следующим образом. К суспензии 50 г хлористого безводного алюминия в 425 мл хлористого метилена добавляют по каплям смесь из 23,8 г тиено/2,3-Ь/тиофена и 29,6 г 2-(3-хлорформилфенил)-пропионитрила. После 16 ч при смесь кипятят 40 мин с обратным холодильником, затем после охлаждения добавляют 600 мл дистиллированной воды и 50 мл 12 н. соляной кислоты. Органическую фазу декантируют и водную фазу экстрагируют дважды 200 мл хлористого метилена. Объединенные экстракты промывают три раза 1500 мл дистиллированной .воды, затем перемешивают с 50 мл 5 н. раствора едкого натра в течение 2 ч при 25°С. Органическую фазу декантируют, промывают четыре раза 2000 млдистиллированной воды высущиваЮт сульфатом натрия, обрабатывают 5 г растительной сажи, фильтруют и выпаривают. Полученный осадок (43,6 г) хроматографируют на колонке, содержащей 410 г силикагеля (диаметр 4,8-см, высота 47 см). Элюируют 1500 мл хлористого метилена. Первую фракцию 500 мл отбрасывают, две следующие соединяют и концентрируют досуха, получают 16,9 г 2-|3- тиено/2,3-Ь/тиен-2-ил-карбонил фенил пропионитрил в виде масла, R 0,60 (хроматография на силикагеле, растворитель хлористый метилен).
Пример 2. КЗ,16 г 2-|3-Ст ено/3,2-Ъ/тиен-2-ил-карбонил -фенил iпропионовой кислоты в виде раствора S 50 млдиметилформамида добавляют 7,2 мл 40%-ного водного раствора гидрата окиси тетрабутиламмонйя, реакционную смесь выдерживают при в течение 10 мин посЛе чего концентрируют до объема около 10 мин Эту операцию повторяют дважды после растворения полученного остатка в 50 мл диметилформамида. Окончатепьно полученный остаток растворяют в 35 м диметилформамида и добавляют затем к 1,94 г 1-(3-хлорпропил)-4-метилпиперазина в растворе в 15 мл диметилформамида. После выдерживания в течение 16 ч при реакционную смесь нагревают при 80°С в течение 1 ч, после чего отгоняют растворитель. Полученный остаток выливают в 150 мл дистиллированной воды и четырежды экстрагируют 240 мл хлористого метилена, экстракты объединяют и промывают 3 раза дистиллированной водой 150 мл, сушат сульфатом натрия, фильтруют и разгоняют. Полученный остаток 4,8 г выливают в 120 мл эфира, добавляют 0,5 г растительной сажи и фильтруют. После удаления растворителя досуха получают 4,4 г .3- (4-метил-1-пиперазинил)-пропионового эфира 2-J3- тиено-/3 , 2-Ь/-тиенил-2-карбонил -фенил -пропионовой кислоты в виде масла.
4,4 г зЧ4-метил- 1-пиперазинил)пропионового эфира 2- 3-тиёно-/3,2-Ъ тиенил-2-карбонил -фенил j-пропионовой кислоты растворяют в 40 мл абсолютного этилового спирта и добавйпяют к 5 мл эфирного раствора 5 н. соляной кислоты. После выдерживания реакционной смеси в течение 20 ч при 5°С выделяются кристаллы, которые отфильтровывают, дважды промывают эфиром (общее количество 10 мл) и сушат при пониженном давлении (20 мм рт. ст.) , температуре около в присутствии гранулированного гидрата окиси калия, получают 2,2 г дихлоргидрата 3- (4-метил-1-пиперазинил )-пропилового эфира 2- 3- тиено3,2-Ъ/тиeнил-2-кapбoнил -фeнилj|-пpoпионовой кислоты, имеющего температуру плавления 224С.
2- 3- Тиено/3,2-в/тиенил-2-карбонил -фенил -пропионовую кислоту получают по следующему способу: 32,7 г нитрила 2- 3- тиено/3,2-Ъ/тиенил-2карбонил1-фенил -пропионовой кислоты в смеси 50 мл 35%-ного раствора гидрта окиси калия концентрацией 200 мл этилового спирта кипятят б ч (за ходом реакции следят по количеству выделяющегося аммиакат. После охлаждения из смеси отгоняют досуха растворитель при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) и , остаток извлекайт 300 мл дистиллированной воды и трижды экстрагируют эфиром (общее количество 150 мл). Водный раствор перемешивают с 3 г растительной сажи, 1фильтруют, подкисляют до рН 2, добавляя водный раствор 12 н. соляной кислоты, и четырежды экстрагируют эфиром (общее количество 280 мл).
0 Эфирные экстракты объединяют, трижды промывают водой дистиллированной (.общее количество 150 мл ,сушат сульфатом натрия и отгоняют растворитель. Остаток весом 23 г растворяют в
5 50 мл нагретой до кипения уксусной кислоты, к раствору добавляют 2 г рас тительной сажи, фильтруют и перемешивают при температуре.около 20°С 17 ч. Образующиеся кристаллы отделяют фильтрованием, промывают 8 мл ледяной уксусной кислоты и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) и температуре около 20°С в присутствии гидрата окиси калия в виде гранул, получают 9 г 2-J3-Iтиено/3,2 Ъ/ тиенил-25-карбонил -фенил}-прЬпионовой кислоты с температурой плавления 133°С.
Нитрил 2-|3- тиенол/3,2-Ь/тиенил-2-карбонил -фенил J-пропионовой кислоты получают согласно следующему
0 способу.,
В раствор 28 г тиено/3,2-Ь/тиофена и 56,5 г 2-(З-хлорформилфенил)пропиойитрила в 500 мл хлористого метилена добавляют по каплям в тече5мне 1 ч суспензию 83,5 г хлористого алюминия в 500 мл хлористого метилена, реакционную смесь перемешивают в течение 17 ч при температуре около 20°С, после чего выливают в 1 кг
0 льда. Раствор в хлористом метилене cjr деляют декантацией, промывают два раза дистиллированной водой (общее количество 600 мл), два раза 600 мл 10%-него водного раствора карбоната натрия, два раза дистиллированной во5дой (общее количество 600 мл), сушат сульфатом натрия и отгоняют растворитель. Остаток извлекают 600 мл эфира, перемешивают с 5 г растительной сажи и фильтруют, из фильтрата от0гоняют растворитель, а остаток (60 г растворяют в 200 Мл хлористого метилена и перемешивают в течение 2 ч с 1 н. водным раствором едкого натра. Органическую фа.зу декантируют, триж5ды промывают дистиллированной водой (общее количество 300 мл), сушат сульфатом натрия, после чего раст-воритель отгоняют. Остаток .49 г) растворяют в,смеси 40 мл этилацетата и 160 мл этилового спирта при ки0пении, после чего реакционную смесь охлаждают в течение 3 ч при температуре около ,-при этом выделяются кристаллы, которые отделяют фильтр ванием, дважды промывают (всего
S -7;.-. . .; .f 9 iVi 40 мл) ctAecbK, содержащей 20% ацетата и 80% этилового спирта, и гушат при пониженном давлении 20 м рт. ст.) и температуре около в присутствии гранулированного гидрата окиси калия. Получают 36,6 г 2- |з- тиено/3,2-Ь/тиенил-2-карбонил -фенил}-пропионитрила с температурой плавления 75°С, Соединения общей формулы I обладают жаропонижающим, противовоспалительным и болеутоляющим действием, а также являются ингибиторами тромбоцитной агрегации. Формула изобретения Способ получения эфиров тиенотиенилкарбонилфенилалкановых кислот общей формулы I . ,;; снсоо(сн2.)и1( , (i) «U OR водород или алкил с 1-4 атогде R мами углерода; равно 1, 2, 3 или 4; алкил с 1-4 атомами углерода или N(R)a пяти- или шестичленный гетероцикл, содержащий, один или два атома азота А - 2-тиено/3,2-Ъ/тиенильный или 2-тиено/2,З-Ъ/тиенильный ра-, дикал, находящийся в положении 3 или 4, или их солей или оптически активных изомеров, отличающийся тем, что соединение общей формулы (II) где А и R имеют вышеуказанные значения, М - щелочной металл или аммоний, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы (IН) ((CH2)nX, где и п - имеют вьошеуказанные значения, X - галоген, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли или оптически активного изомера . Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1. Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. М., Химия, 1968, с. 348.
