Способ получения производных ( @ )-16-фенокси-9-кетопростатриеновой кислоты или их солей Советский патент 1983 года по МПК C07C405/00 A61K31/5575 

Изобретение относится к способам получения не описанных в литературе производных ( -фенокси-9-кетопростатриеновой кислоты общей формулы I : где R - водород или С -алкил, или их солей, обладающих фармакологи ческой активностью. Известен способ получения гидроксилсодержащих соединений путем кислого гидролиза 0-триалкилсилилпроизводных спиртов tn. Использование известной реакции позволяет получать новые фармакологи чески активные производные Со1С)-1б-фенокси-9-кетопростатриеновой кисло ты общей формулы I или их солей. Цель изобретения - получение производных (otS) -1б-фенокси-9-кетопростатриеновой кислоты общей формулы 1 их солей, обладающих ценншш фармакологическими свойствами. Поставленная цель достигается предлагаемым способом получения {d8b -1б-фенокси-9-кетопростатриеновой кислоты общей формулы Г или их солей, заключающимся в том, что соеди некие общей формулы О С CeHs (CHjlgSib OgilCHs) /3 С(СНз). (3)3 где R - С -С -алкил, Подвергают кислому гидролизу при 0 35°С и в случае необходимости полученное соединение общей формулы 1 , где R - С -С -алкил, подвергают гидролизу в присутствии панкреатической липазы при комнатной температуре.для получения соединения общей формулы I где P - водород, или в случае необ ходимости соединение общей формулы 1 где ft - водород, обрабатывают диазоалк ном для получения соединений общей формулы Т , где Р.- .кил, или основанием при 0-iOQ°C для получения солей, которые в случае н обходимости обрабатывают кислотой для получения соединения общей формулы I , где R- водород, после е го целевые npoflyKiH выделяют извест ными методами. Соединения общей формулы I получ ют путем - кислотного гидролиза в пр сутствии органической или неорганн ческой кислоты, например уксусной, монохлоруксусной, пропионовой, или их смесей, предпочтительно в присутствии уксусной кислоты при температуре, предпочтительно между 15 и 25 С в течение 10-24 ч, предпочтительно 15-20 ч. Обработку кислоты формулы I , где R - водород, избытком диазоалкана, такого как диазометан, диазоэтан или диазопропан, проводят в среде диэтилового эфира или в растворе хлористого метилена. Соли 9-кетоп1 остатриеновых кислот получают.путем обработки соответствующих свободных кислот примерно одниммолярным эквивалентом фармацевтически . приемлемого основания, включая неорганические и органические основания, на 1 молярный эквивалент свободной кислоты. К числу солей, полученных при использовании неорганических оснований, относятся соли натрия, калия, лития, аммония, кальция, магния, двухвалентного железа, цинка, меди, двухвалентного марганца, алюминия, трехвалентного железа, трехвалентного марганца и т.п. Особенно приемлемы соли аммония, калия, натрия, кальция и магния. К числу солей, полученных из фармацевтически приемлемых органических нетоксичных оснований, относятся соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включая встречающиеся в природе замещенные амины, циклических аминов и основных ионообменных смол, таких, как сопи изопропиламина, триметиламина, диэтиламина, триэтиламина, трипропиламина, этаноламина, 2-диметиламина, лизина, аргинина, гистидина, кофеина, прокаииа, гидробамина, клоина, бетаина, этилендиамина, глюкозамина, метилглюкозамина, теобро ина, пуринов, пиперазина, пиперидина, N -этилпиперидина, полиаминовйх смол и т.п. Особенно peкoмeндye /lыми органическими нетоксичными основаниями являются изопропиламин, диэтиламин, пиперидин, трометамин, клоин и кофеин . Реакцию проводят в воде, или в комбинации с инертным, смешивающимся с водой, органическим растворителем, предпочтительно при комнатной температуре. Типичными инертньми, смешивающимися с водой, растворителями являются метанол, этанол, изопропанол, бутанол, ацетон, диоксан или тетрагидрофуран. Молярное соотношение между свободной кислотой и используемь М основанием выбирают таким образом,чтобы создать соотношение, желательное -для данной индивидуальной соли. Так, например, для получения кальциевых или магниевых солей исходную кислоту обрабатывают по меньшей мере 0,5 молярного эквивалента фарма-. цевтически приемлемого основания для получения нейтральной соли. В том случае, если получают соли , употребляют по крайней мере одну треть молярного эквивалента фармацевтически приемлемого основания для По лучения нейтральной соли. Кальциевые и магниевые соли простатриеновой кислоты могут быть приготовлены путем обработки соответствующих натриевых или калиевых солей по крайней мере 0,5 молярного эквива .лента хлористого кальция или хлористого магния в водном растворе или в комбинации с HHepTHbihi, смешивающимся с водой, растворителем при 20-100С. Предпочтительно гшюминиевые соли простатриеновой кислоты получают путем обработки соответствующей свобод ной кислоты по крайней мере одной ;n третью молярного эквивалента алкоголята , например, такого как триэтилат алюминия, трипропилат алюминия в среде углеводородного раство рителя, такого как бензол, ксилол, циклогексан, при 20-80 С. Соединения овией формулы I облада ют биологической активностью, сходной с активностью простагландинов, и при меняются для лечения млекопитающих в тех случаях, когда показано применение простагландинов. Эти соединения приемлемы для лечения астматических приступов, так как обладают бронхора ширяющими свойствами. Они обладеиот также антиаллергическими свойствами и иигибируют выделение медиатора.Кроме того, они являются полезными при лечении млекопитаюсцих от бронхиальны ив тех случаях, когда показано применение бронхорасишряющих средств. Соединения обладают также сосудорасширяклпей способностью и полезны для лечения или временного облегчения гипертонии у млекопитанвди кроме того,они обладают активностью депрессанта центральной нервной сиетемы у млекопита{ое(их и полезны в качестве сеяативйьах BeiatecTB. Соединения обпцей формулы I являют ся мощнЁяли ингибиторгФ4и секреции желудочного сока и индуцирования язвы и чрезвычайно полезны при лечении и предотвращении образования язвы желудка и язвы двенадцатиперстной кишки. Пример 1. К раствору 0,5 г метилового эфира (dt -SelL, lloi, 15о -триокси-1б-фенокси-17,18,19,20-тет.рансчрпроста-4,5,13гтранс-тривновой КИС7ЮТЫ и 0,45 г имидазола в 19 мп безводного диметилфррмамида при перемешивании при -25°С, прибавляют 0,5r трет.-бутилдйметилсйлилхлорида. Реакционный раствор перемешивают при (-30) в течение 16 ч, прибавляют 250 мл эфира и раствор в эфире промывают двумя порциями воды по 50 мл. Раствор в .эфире сушат безводным сульфатом натрия и выпарива бт при пониженном давлении. Получают метиловый эфир (dP)-9ot-oкcи-llot, l5ct-биc-тpeт.-бyтилдимeтилcилoкcи-16-фeнoкcи-17,18 ,19,20-те-трайорпроста-4, 5,13-тр,анс-триеновой кислоты и небольшое количество три- и моно-трет-бутилдиметилсилилЬксипроизводных. Сырую, реакционную смесь хроматографируют на колонке, содержащей 100 г силикагеля, и элюируют смесью этилацетат: гексан (15:85). Получают метиловый эфир (c5l6)-9cl-oKCH-llet.,l5ot-6HC-трет-бутилдиметилсилилокси-16-фенокси-17,18,19,2 О-тетранорпроста-4,5, 13-транс-трйеновоЙ кислоты. Масс, спектр (т/е) : 645 ( С4Н9). Более полярные моносилилйрованные и менее полярные трисилилированные хроматографические фракции могут быть снова превращены в исходные вещества: раствор 0,2-1 г моно- и трисилилпро изводных в 250 мл смеси уксусной кислоты с водой Сб5/35 по объему )перегдашивают при кся«1атной температуре в течение 15-20 ч, уксусную кислоту и воду удаляю т при пониженном давлении, после чего проводят азеотропную вакуумную дистилляцию,пользуясь 100 мл толуола. Регенерированный триол можно непос| едственно превратить в его 11, 15с1(.- би с- трет -бут илдимети лсил илоксиль ное производное описанным образом. Пример 2, О,77 г безводной трехокиси хрома прибавляют к перемв-г шивaeмo y раствору 1,5 мп безводного пиридина в 20 h«i безводного дихлорметана и перемешивгаот в aт юcфepe высушенного азота при в течение 15 мин, после чего прибавляют раствор 305 мг метилового (сЗв)-9 окси-1 loL, 15о6-бис-трет-бутилдиметилсилилокси-1б-фенокси-17,18,19,20-тетранор-проста-4/5,13-транс-триеновой кислоты в 10 мл безводного дихло1 етана и р& акционную смесь перемешивают 30 мин при 20 С. Раствор декантируют с осадка и остаток промывают двумя порциями эфира по 200 мл. Органические растзоры объединяют, пpo вдвaют последовательно тремя порциями воды по 50 мл и сушат безводным сульфатом натрия. После выпаривания при пониженном давлении получают маслянистый остаток, который хроматоГрафируют на колонке с силикагел л, с использованием для элюированкя смеси этилацетат:гексан {85:15). Получают метиловый эфир (:ё№ )-9-кето-11«/.,15с#-бис-трет-бутилдикютилсилйлокси-1б-фенокси-17, 18,19, 20-тетранс«)проста-4,5,13-транс-триеновой кислоты. Пример 3. Раствор 230 мг метилового эфира (dP -9-кето-11о, 15о1гбис-трет-бутилдиметилсилилокси-1б-фенокси-17,18,20-тeтpaнopпpocтa-4 ,5 ,13-транс-триеновой кислоты в

Способ получения производных (del-1б-фенокси-9-кетопростатриеновой кислоты формулы 1: r NcH c CHX-4/« N V OCeHs ОН он где R - водород или С -С -алкил, или их солей, отличающийся |тем, что соединение общей формулы lit « С СН V.j«sK,x (сЯз),8Ю ОЙ(СНз), (CH3)jC c(ai3)j где R- е -Сц -алкил, подвергают.кислому гидролизу при 035 С и при необходимости полученное соединение общей формулы I, где fe - С.ц-С2|.-алкил, подвергают гидролизу в присутствии панкреатической липазы при комнатной температуре для получения соединения общей -формулы 1, где R - водород, или при необходююсти соединение общей формулы I, где R зодород, обрабатывают диазогшкгшом для получения соединения общей форму.лы I, где R - С.,-С -алкил, или основанием при 0-100 С для получения солей, кототрые при необходимости обрабатывают кислотой для получения со-, СО единения общей формулы I,,где R - водород, после чего целевые продукты выделяют.