Способ получения /4,5,6R,8R/метилового эфира 9-оксо-11 @ ,15 @ -дигидрокси-16-фенокси-17,18,19,20 тетранорпроста-4,5,13 /Е/-триеновой кислоты Советский патент 1987 года по МПК C07C177/00 

11

Изобретение относится к способу получения нового специфического сте- реоизомера 1б-феноксизамещенного производного 4,5,13(Е) простатриеновой кислоты, именно (4,5,6R, 8R) метилового эфира 9-ОКСО-1 1Ы, 1 5с6-дигидрокси- 16-фенокси- 7,18,19,20-тeтpaнopпpoc- тa-4, 5, 1 3(Е)-триеновой кислоты, являющегося ингибитором кислотной же- лудочной секреции.

Цель изобретения - получение нового стереоизомера простагландинового ряда, обладающего улучшенной фармако- логической активностью в сравиеции с идентичным соединением в виде смеси стереоизомеров.

Пример 1, Получение (4,5,6R 8R) метилового 9-оксо-11 cii, 1 гидрокси-16-фенокси 17,18,19,20-тет- ранорпроста-4,5,13(Е)-триеновой кислоты.

Аликвоту 0,3 мг (4,5,6R, 8R) 9-ок- со-11ы э15й-дигидрокси-16-фенокси-17, 18,19,20-тетранорпроста-4,5,13 (Н)- триеновой кислоты растворяют в 10 мл безводного диэтилового эфира, к которому при комнатной температуре добавляют избыток диазометана. Реакцию контролируют тонкослойной хроматографией и после завершения реакции эфир и избыток диазометана удаляют под вакуумом с получением целевого метилового сложного эфира, имеющего еле- дующие спектральные данные ЯМР .С : 173,58; 33,08; 23,70; 90,37; 204,75; ОМе 51,63; 88,77; 26,70; 53,43; 213,62; 45,94; 71,94; 54,13; 131,90; 133,49; 70,86; 71,54; 158,39; 114,63; 129,62; 121,40.

Пример 2. Биологическая активность (4,5,6 ,8R) метилового эфира 9-ОКСО-1 lui, 1 5о,-дигидрокси-1 6-фенокси- 17,18,19,20-тетранорпроста-4,5,13 (Е)-триеновой кислоты (анализ вызванной гистамином кислотной желудочной секреции).

В испытании были использованы сам

цы крысы Sprague-Dawley (Hilltop), Животные имели кольцевой пластиконьн воротничок, застегнутый вокруг их шеи для ТОГО , чтобы предотвратить от доступа к пище или фекалями и гаранти- ровать пустой желудок в течение 48 ч голодания. Целевое соединение было применено орально с помощью желудочного зонда в течение утреннего экспе0

5

0

5 0 5 0

5

0

g

римента за 30 мин до хирургического вмешательства. В течение этой процедуры животные были анестезированы эфиром и одну лигатуру поместили на двенадцатиперстную кищку, примьжаю- щую к пилорусному сфинктеру, а другую поместили на пищевод после гортани. Брюшная полость была закрыта скобками и одной дозой подкожно ввели ди- фосфат гистамина 40 мг/кг в течение 3-часового изучения стимулированной кислотной желудочной секреции. Через 3 ч крысы были умерщвлены, желудочный сок был вьщелен из желудка и его объем был измерен.. Аликвоту сока титровали 0,02 н. гидроокисью натрия до рЦ 7,OtO,l в конечной точке на рН-метре, Кислотность желудочной секреции рассчитывали как миллиэквива- Ленты на 100 г живого веса. Обработанные группы статистически сравнивали с контрольной. Б этом испытании (4,5,6R,8R) метиловый эфир-9-оксо- 1 1 об, 15о(,-дигидроксй-16-фенокси-17,18, 19,20-тетранорпроста-4,5,13 (Е)-триеновой кислоты, использованный при дозах 0,5-4 мкг/кг, как было найдено, имел экстраполированную ED у,, 6 мкг/кг.

Пример 3. Токсичность (4,5, 6R, 8R) метилового эфира 9-OKco-llci, ,-дигидрокси- 6-фенокси-17,18,19, 20-тетранорпроста-4,5,13 (Еj-триеновой кислоты.

(4,5,6R, 8RJ метиловый эфир 9-ок- со-1 Id,, 15сХ-днгидрокси-16-фенокси- 17,18,19,20-тетранорпроста-4,5,13 (Е)-триеновой кислоты вводили внутри- брюшинно самцам мьшш (Sim (IGRJ FBR) при дозах 0,125-0,5 мг/кг. При этих дозах не бьша отмечена смертность испытуемых животных.

Сравнительные данные по стабильности.

(4,5,6R, 8R) Метиловый эфир 9-ок- со-11 oi, 15а:.-дигидрокси-16-фенокси-17, 18,19,20-тетранорпроста-4,5,13 (Е)- триеновой кислоты (соединение I ) и известное соединение, а именно (dl) метиловый эфир 9-оксо-Пй, 15()б-ди- гидрокси-16-фенокси-17,18,19,20-тет- ранорпроста-4,5,13 (Е)-триеновой кислоты (соединение II ), хранили при 45°С в течение 4 недель. Оба образца защищали от воздействия света. По истечении 4 недель образцы исследовали с помощью ЕХВД с получением результатов, приведенных в табл.1.

313А241

Таблица 1

100

96,2

100

73,5

При хранении соединений Г и И при относительной влажности 40 и 79,5% соответственно получили результаты, 20 приведенные в табл.2.

Таблица2

Относительная

Оставшееся количе- 25 ство, %, при хранении при 40 С

Сравнительное испытание по биологической активности соединений I и П.

В испытании были использованы 10 самцов крыс Sprague-Dawley (НИ- ItopK Животные имели кольцевой пластиковый воротничок, застегнутый вокруг их шеи для того, чтобы предотвратить от доступа к пище или фекалиям, и гарантировать пустой желудок в течение 48 ч голодания. Испыту- емое соединение было применено ораль- но с помощью желудочного зонда в течение утреннего эксперимента за 30 мин до хирургического вмешательства. В течение этой процедуры живот-

ВНИИПИ Заказ 4447/58 Тираж 371

Произв.-полигр. пр-тие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4

0

15

20

25

30

35

40

45 gQ gg

ные бьти анестезированы эфиром и одну лигатуру поместили на двенадцатиперстную кишку, примыкающую к пилорусно- му сфинктеру, а другую поместили на пищевод после гортани. Брюшная полость была закрыта скобками и одной дозой подкожно ввели дифосфат гиста- мина 40 мг/кг в течение 3-часового изучения стимулированной кислотной желудочной секреции. Через 3 ч крысы были умерщвлены, желудочный сок был выделен из желудка и его объем был измерен. Аликвоту сока титровали 0,02 н. гидроокисью натрия до рН 7,0i ±0,1 в конечной точке на рН-метре. Кислотность желудочной секреции рас- считьшали как миллиэквиваленты на 100 г живого веса. В этом испытании (4,5,6R, 8R) метиловый эфир 9-оксо- 11с.-15.-дигидрокси-16-фенокси-1 7,18, 19,20-тетранорпроста-4,5,13 (Е)-три- еновой кислоты, использованный при дозах 0,5-4,0 мкг/кг, оказался эффективным ингибитором кислотной желудочной секреции при дозе 0,5 мкг/кг. (dl) метиловый эфир 9-оксо-11сС, 1 дигидрокси-16-фенокси-17,18,19,20- тетранорпроста-4,5,13 (Е)-триеновой кислоты, полученный согласно известного способа и использованный при дозах 4,0-16 мкг/кг, оказался эффективным ингибитором кислотной желудочной секреции при дозе 16 мкг/кг. Таким образом, специфический стереоизомер, полученный согласно предлагаемому способу, ингибирует :. кислотную желудочную секрецию при дозе, в 32 раза меньшей, чем необходимая доза известного соединения, которое представляет собой смесь 4 сте- реоизомеров, находящихся в смеси в равных долях.

Формула изобретения

Способ получения (4,5,6R, 8R) метилового эфира 9-оксо-11оС, 15о6-дигидрокси- 16-фенокси-17,18,19,20-тетра- норпроста-4,5,13 (Е)-триеновой кислоты, отличающийся тем, что {4,5,6R, 8RJ 9-оксо-1и,15 1гди- гидрокси-16-фенокси-17,18,19,20-тет- ранорпроста-4,5,13 (Е)-триеновую кислоту этерифицируют диазометаном.

Подписное

Изобретение относится к нроиз- .водному нростагландинов, в частности к получению специфического стереоизо- мера метилового эфира 9-оксо-11а, 1 5с(,-дигидрокси-16-фенокси-17,18,19- 20-тетранорпроста-4,5,13 (Е)-триеновой кислоты (эк)-ингибитора кислотной секреции желудка, который может быть использован в медицине. Цель изобре- .тения - создание более активного сте- реоизомера простагландинового ряда. Синтез ЭУ. ведут этерификацией (4,5, 6R,8R)-9-OKco-l Ы, 15об-дигидрокси-16- фенокси-17,18,19,20-тетранорпроста- 4,5,13(Е)-триеновой кислоты диазоме- таном. Специфический стереоизомер ЭК ингибирует кислотную желудочнук секрецию при дозе, в 32 раза меньшей, чем известное идентичное соединение но в виде смеси 4 стереоизомеров. а IQ О) сн