Способ получения сложных эфиров или солей 5-ароил-1,2-дигидро-3н-пирроло-/1,2-а/-пиррол-1-карбоновой кислоты Советский патент 1982 года по МПК C07D487/04 A61K31/403 

Описание патента на изобретение SU946403A3

вующим требуемому сложному эфиру, в присутствии сильной минеральной кислоты; эфирным диазоалканом; алкилиодидом в присутствии карбоната лития. Соли получают путем обработки сво бодных кислот соответствующим количе ством основания. Примерами оснований являются гидроксиды натрия, калия, лития, аммония, кальция, магния, железа II, цинка, меди, марганца II, алюминия, железа III, марганца III, изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, трипропиламин, этаноламин,2-диметиламинметанол,2-ди этиламиноэтанол, трометамин, лизин, аргинин, гистидин, кофеин, прокаин, гидрабамин.холин, бетаин, этилендиамин, глюкозамин, метилглюкамин, тео бромин, пурины, пиперазин, пиперидин N-этилпиперидин, полиаминовые смолы и т. п. Реакция проводится в воде или в смеси воды с инертным, смешивающимся водой, органическим растворителем с при 0-10Сг С, предпочтительно при комнатной .температуре. К типичным инертным, смешивающимся с водой, орг ническим растворителям относятся метанол, этанол, изопропаиол, бутанол, ацетон, диоксан или тетрагидрофуран. Молярное отношение кислот к применяе мому основанию выбирают в зависимост от требуемой конкретной соли. Наприм для получения кальциевых или магниевых солей исходная свободная кислота может быть обработана по меньшей мер полуполярным эквивалентом основания для получения нейтральной соли. Для получения алюминиевых солей применяю по меньшей мере одну треть моль-экви валента основания для образования нейтральной соли. Выделение описанных соединений мо жет быть осуществлено любым подходящим способом отделения или очистки, например экстракцией, фильтрованием, выпариванием, перегонкой, кристаллизацией, тонкослойной или колончатой хроматографией при высоком давлении (ВДЖХ) или сочетанием этих способов. Пример 1. Раствор 200 мг 5-бензоил-1,2-дигидро-ЗН-пиррол(1,2-а пиррол-1-карбоновой кислоты в 5 мл дихлорметана обрабатывают избытком эфирного диазометана и реакционную смесь выдерживают при комнатной температуре 30 мин. Растворители и избыток реагента удаляют при пониженном давлении, остаток кристаллизуют из смеси этилацетат - метанол и получают метил-5-бензоил-1,2-дигидро-ЗН-пйррол {1,2-о) пиррол-1 -карбоксилат.. Подобным образом, но с применением вместо диазометана диазоэтана и диазопропана, получены соответственно этил-5 бензоил-1,2-дигидро-ЗН-пиррол (1,2-а)пиррол-1-карбоксилат и пропил-5,7бензоил-1,2-дигидро-ЗН-пиррол(1,2Q)пиррол-1-карбоксилат, Аналогичным образом остальные свободные кислоты превращают в соответствующие метиловый, этиловый и пропиловый эфиры. Пример 2. Раствор 300 мг 5-П-толуоил-,2-дигидро-ЗН-пиррол (1,) пиррол-1 -карбоновой кислоты в 5 мл изоамилового спирта насыщают хлористым водородом. Спустя 24 ч избыток спирта отгоняют в вакууме и остаток очищают методом хроматографии на глиноземе. Получают изоамил-5 С1-толуоил-1,2-дигидро-ЗН-пиррол (1,2-с() пиррол-1-карбоксилат. Аналогичным образом получают другие сложные эфиры, например пентиловый, гексиловый, октиловый, иониловый, додециловый 5 И-толуоил-1,2-дигидро-ЗН-пиррол (1 , 2-о() пиррол-1-карбоновой кислоты путем замены изоамилового спирта другими спиртами, например пентиловым, гексиловым, октиловым, нониловым, додециловым. Таким же способом, этерифицируя свободные кислоты соответствующим спиртом, получают следующие сложные эфиры: Изоамил-5 бензоил-1,2-дигидро-ЗН-пиррол(1,2-0)пиррол-1-карбоксилат; Пентил-5-М-толуоил-1,2-дигидро-ЗН-пиррол(1 ,2-а) пиррол-1 -карбоксила-р. Гексил-5-И-этилбензоил-1,2-дигидро-3JH-пиррол(1 ,2-О)пиррол-1-карбоксилат;Изоамил-5 о-пропилбензоил-1,2-дигидро-ЗН-пиррол(1,2-Оупиррол-1-карбоксилат;Октил-5-И-метоксибензоил-1,2-дигидро-ЗН-пиррол (1 ,2-а) пиррол-1.-карбоксилат;. Нонил-5-vi -изопропоксибензоил-1,2-дигидро-ЗН-пиррол(1,2-Q)пиррол-1 -карбоксилат;Додецил-5О -хлорбензоил-1,2-дигидро-ЗН-пиррол{1,2-а)пиррол-1-карбоксилат;

Изоамил-5-М-хлорбензоил-1,2-дигидро-ЗН-пиррол(1,2-а)пиррол-1-карбоксилат;

Додецил-5 С-фторбензоил-1,2-дигидро-ЗН-пиррол(1,2-О)пиррол-1-карбоксилат;

Гексил-5-И-фторбензоил-1,2-дигидро-ЗН-пиррол(1,2-0)пиррол-1-карбоксилат;

Нонил-5-И-бромбензоил-1,2-дигидро-ЗН-пиррЬл(1,2-с|) пиррол-1-карбоксилат

Изоамил-5-бензоил-1,2-дигидро-6-метил-ЗН-пиррол(1,2-о1)пиррол-1-карбоксилат

Гексил-5- -этилбензоил-1 ,2-дигидро -6-метил-ЗН-пиррол(1,2-Q)пиррол-1 -карбоксилат;

Нонил-5-о-метоксибензоил-1,2-дигидро-6-метил-ЗН-пиррол(1,2-О)пиррол-1-карбоксилат;,

Додецил-5-о-фторбензоил-1,2-дигидро-6-метил-ЗН-пиррол(1,2-а)пиррол-1-карбоксилат;

Нонил-5 бензоил-1,2-дигидро-6-этил-ЗН-пиррол{1,2-а)пиррол-1-карбоксилат ;

Изоамил-5 и-этоксибензоил-1,2-дигидро-6-этил-ЗН-пиррол-(1 ,2-с|)пиррол-1-карбоксилат;

Пентил-5-м-фторбензоил-1 ,2-дигидро-б-пропил-ЗН-пиррол- (1 ,2-а) пиррол-1-карбоксилат;

Гексил-5-М-хлорбензоил-1,2-дигидро-6-бутил-ЗН-пиррол(1,2-а)пиррол-1 -карбоксилат;

Додецил-5- ромбензоил-1 ,2-дигидро-6-бутил-ЗН-пиррол (1 ,2-О|)пиррол-1-карбоксилат.

Пример 3. К раствору 300 мг 5-11-толуоил-1,2-дигидро-ЗН-пиррол (1 ,2-CI)пиррол-1 -карбоновой кислоты в 5 мл этанола добавляют 1 моль-эквивалент гидроксида натрия в виде О,1 н раствора. Затем растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток растворяют в 2 мл метанола, осаждают эфиром и получают неочищенный 5-И-толуоил-1,2-дигидро-ЗН-пиррол (1,2-а)пиррол-1-карбоксилат натрия t который кристаллизуют из смеси этилацетат - гексан.

Аналогичным образом получают другие соли, например аммониевую и калиевую соли 5-У)-толуоил-1 ,2-дигидро-ЗНпиррол(1,2-о)1-карбоновой кислоты путем замены гидроксида натрия гидроксидом аммония и гидроксидом калия.

Подобным образом 5-замещенные-1,2-дигидро-ЗН-пиррол(1,2- )пиррол-1-карбоновые кислоты МОГУТ быть превращены в соответствующие натриевые, калиевые и аммониевые соли.

Примерами соединений, полученных таким образом являются следующие:

5 о Толуоил-1,2-дигидро-ЗН-пиррол (1,2-а)пиррол-1-карбоксилат натрия;

5-Бензоил-1,2-дигидро-ЗН-пирро)1 (1,2-о)пиррол-1-карбоксилат натрия;

()-5 Бензоил-1,2-дигидро-ЗН-пиррол- 1- карбоксилат натрия;

5-У1-Этилбензоил-1,2-дигидро-ЗН-пиррол(1,2-cj) пиррол-1 -карбоксилат калия;

5 о-Бутилбензоил71,2-дигидро-ЗН-пиррол(1,2-Q)пиррол-1 -карбоксилат калия;

5-ti-Метоксибензоил-1,2-дигидро-ЗН-пиррол(1,2-а)пиррол-1-карбоксилат натрия;

5-И-Хлорбензоил-1,2--дигидро-ЗН-пиррол(1,2-а)пиррол-1-карбоксилат аммония;

З Фторбензоил-,2-дигидро-ЗН-пиррол{1,2-О)пиррол-1-карбоксилат аммония;

5- 1-Бромбензоил-1 ,2-дигидро-ЗНпиррол(1,2-О)пиррол-1-карбоксилат калия;

5-Бензоил-1,2-дигидро-6-этил-ЗН-пиррол(1,2-а)пиррол-1-карбоксилат натрия;

5 Толуоил-1,2-дигидро-6-метил-ЗН-пиррол (1 ,2-CI) пиррол-1 -карбоксилат калия;

ЗО-Метоксибензоил-,2-дигидро-6-метил-ЗН-пиррол (1,2-с|) пиррол-1-карбоксилат аммония;

5 -Фторбензоил-1,2-дигидро-6-пропил ЗН-пиррол(1 ,2-а)пиррол-1-карбоксилат натрия;

Б- Хлорбе.нзоил- ,2-дигидро-6-бутил-ЗН-пиррол (1,2-с() пиррол-1 -карбокслат калия.

Пример . К раствору 175 мг Б- -толуоил-1,2-дигидро-ЗН-пиррол (1,2-01)пиррол-1-карбоновой кислоты в 5 мл метанола добавляют 1 моль-эквивалент гидроксида калия в виде 0,1 н раствора и получают раствор, содержащий 5И-толуоил-1,2-дигидро-ЗН-пирро(1,2-Q)пиррол-1-карбоксилат калия. Готовят буферный раствор путем растворения 40 мг карбоната калия в минимальном, для его растворения количестве 1 н. соляной кислоты, 100 мг твердого хлорида аммония и последующего добавления 5 мл воды. Полученны таким образом буферный кальциевый ра створ добавляют к раствору 5 -толуоил-1 ,2-дигидро-ЗН-пиррол (1 ,2-С()пиррол-1-карбоксилата калия, отделяют фильтрованием образующийся осадок, промывают его водой, сушат на-воздухе и получают 5 М-толуоил-1,2-дигидр -ЗН-пиррол(1,2-0 )пиррол-1-карбоксила кальция. Подобным образом, заменяя карбона кальция карбонатом магния, получают 5-И-толуоил-1,2-дигидро-ЗН-пиррол (1 ,2-0.)пиррол-1-карбоксилат магния. Аналогичным образом путем замены 5-И-толуоил-1,2-дигидро-ЗН-пиррол (1 ,2-CI)пиррол-1 -карбоновой кислоты 5-бензоил-1,2-дигидро-ЗН-пиррол(1 ,2а)пиррол-1-карбоновой, (d)-5-бeнзoил -1,2-дигидро-ЗН-пиррол(1,2-а)пиррол-1-карбоновой, 5-И-хлорбензоил-1,2,-дигидро-ЗН-пиррол (1 ,2-с1) пиррол-1-карбоновой, 5-О-метоксибензоил-1,2-дигидрОЗН-пиррол(1,2-О)пиррол-1 -карбоновой, 5-И-метоксибензоил-1,2-дигидро-ЗН-пиррол(1,2-а)пиррол-1-карбоновой, 5-бензоил-1,2-дигидро-6 -метил-ЗН-пиррол (1 ,2-С() пиррол-1-карбоновой, 5-О-фторбензоил-1,2-дигидро -6-этил-ЗН-пиррол( 1 ,2-е) пиррол-1 -карбоновой кислотами получают соответствующие кальциевые и магнивые соли Пример 5- К раствору 200 мг З-К-толуоил- 1 ,2-дигидро-ЗН-пиррол (1,2-0)-пиррол-1-карбоновой кислоты .в 3 мл метанола добавляют 1 моль-эк- вивалент гидроксида калия в виде 0,1 н. раствора.. Растворитель отгоняют и остаток растворяют в 5 мл вод Полученный таким образом раствор 5- 1-толуоил-1 ,2-дигидро-ЗН-пиррол (1,2-О)пиррол-1-карбоксилата калия добавляют к раствору 150 мг тригидрата нитрата меди II в 5 мл воды. Образующийся осадок отделяют, промывают водой, высушивают на воздухе и получают З- -толуоил-1 ,2-дигидро-ЗН.-пиррол(1,2-О)пиррол-1-карбоксилат меди. Аналогичным образом свободные кис лоты могут быть превращены в соответ ствующие соли меди. Пример 6. Раствор 200 мг 5-М-ТОЛУОИЛ-1 ,2-дигидро-ЗН-пиррол (1,2-0)пиррол-1-карбоновой кислоты в 15 мл горячего бензола обрабатываю 60 мг изопропиламина. Раствор оставл ЮТ охлаждаться при комнатной температуре, продукт отфильтровывают, промывают эфиром, сушат и получают соль изопропиламина и 5-И-толуоил-1,2-дигидро-ЗН-пиррол( 1 ,2-С|) пиррол-1-карбоновой кислоты. Аналогичным образом получают соли других аминов, например этиламина, этаноламина, пиперидина, трометамина, холина и кофеина и 5- 1-толуоил-1,2-дигидро-ЗН-пиррол(1,2-а)пиррол-1-карбоновой кислоты путем замены изопропиламина соответствующим амином. Подобным же образом свободные кислоты могут быть превращены в соответствующие изопропиламиновые, диэтиламиновые, этаноламиновые, пиперидино.вые, трометаминовые, холиновые и кофеиновые соли. Пример 7- Раствор 770 мг 5 -0-толуоил-1,2-дигидро-ЗН-пиррол (1,2-О)пиррол-1-карбоновой кислоты в 10 мл бензола обрабатывают 580 мг дициклогексиламина. Реакционную смесь перемешивают в течение 10 мин, образующееся твердое вещество отделяют фильтрованием, промывают безводным эфиром и получают 9б5 мг дициклогексиламиновой соли 5-О-толуоил-1,2-дигидро-ЗН-пиррол(Т,2-а)пиррол-1-карбоновой кислоты, т. пл. 1б1-1бЗ С. Подобным же образом остальные свободные кислоты могут быть превращены в соответствующие дициклогексиламиновые соли, например дициклогексиламиновую соль 5 о-хлорбензоил-1,2-дигидро-ЗН-пиррол (1 , 2-С1) пиррол-1-карбоновой кислоты, т. пл. 173-175 С. Формула изобретения Способ получения сложных эфиров или солей 5-ароил-1,2-дигидро-ЗН-пирроло-(1,2-0}- пиррол-1-карбоновой кислоты общей формулы П Г1 К, II , О IJ где R - водород или низший алкил водород, низший алкил низшая алкоксигруппа , хлор, фтор или бром, причем за.местители находятся в орто-, пара- или мета-положении ароильного кольца; R,2. - алкил . остаток неорганического или органического основания. 9 9«640310 отличающийся тем, что .где R и Ry имеют указанные значения, 5-ароил-1,2-дигидро-ЗН-пирроло-(1,2-переводят в сложный эфир или соль в d)-пиррол-1-карбоновую кислоту общейвиде (d)- или (1)-изомеров известным формулыспособом, ИК aj 1Г Т1Источники информации, Jtv.-xXLuylk рли /принятые во внимание при экспертизе j J ,1. Бюлер К. Пирсон Д. Органические I- синтезы, ч. 2, гл. f, 1973

Похожие патенты SU946403A3

название год авторы номер документа
Способ получения производных 5-ароил1,2-дигидро-3н-пиррол(1,2-а)-пиррол-1карбоновой кислоты или их солей 1977
  • Джозеф М.Маковски
  • Артур Ф.Клюге
SU695558A3
Способ получения 5-ароил-1,2-дигидро-3 @ -пирроло @ 1,2- @ пиррол-1-карбоновой кислоты 1979
  • Джозеф М.Маковски
  • Артур Ф.Клюге
SU1151211A3
Способ получения 6-хлор/или бром/-1,2-дигидро-3 @ -пирроло/1,2- @ / пиррол-1-карбоновых кислот или их фармацевтически приемлемых солей 1981
  • Дзозеф М.Мачовски
SU1217260A3
Способ получения 5-замещенных 1,2-дигидро-3 @ -пирроло- @ 1,2 @ -пиррол-1-карбоновых кислот 1978
  • Альберт Р.Ван Хорн
  • Паскуале Г.Галлегра
SU1138029A3
Способ получения сложных эфиров или солей 5-гетероил-1,2-дигидро-3нпирроло-/1,2-а/ пиррол-1-карбоновой кислоты 1977
  • Джозеф М.Маковски
  • Артур Ф.Клюге
SU793400A3
Способ получения производных 5-замещенных 1,2-дигидро-3н-пирроло-(1,2-а) -пиррол-1-карбоновой кислоты или их ( )или ( )-кислотных изомеров, или их солей 1977
  • Джозеф М. Маковски
  • Артур Ф. Клюге
SU664566A3
Способ получения производных ароилбензофуран/тиофенил/уксусной или пропионовой кислоты или их сложных эфиров, или их фармацевтически приемлемых солей 1984
  • Джеймс Патрик Данн
SU1409130A3
Способ получения 5,6-дигидро-4Н-циклопента ( @ )-тиофен-6-карбоновых кислот 1985
  • Жерар Ферран
  • Жак Барбантон
  • Жан-Клод Депэн
SU1402261A3
ПРИМЕНЕНИЕ ПРОИЗВОДНЫХ ТИЕНОПИРИДОНА В КАЧЕСТВЕ АКТИВАТОРОВ АМФК И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, КОТОРЫЕ ИХ СОДЕРЖАТ 2006
  • Аллакубозе Софи
  • Шарон Кристин
  • Хокк Бьёрн
  • Пёшке Оливер
RU2416409C2
Способ получения замещенной бензоциклоалканкарбоновой кислоты или ее эфира, или амида 1974
  • Сюнсаку Ногучи
  • Тецуя Аоно
  • Есиаки Араки
  • Киехиса Каваи
SU615850A3

Реферат патента 1982 года Способ получения сложных эфиров или солей 5-ароил-1,2-дигидро-3н-пирроло-/1,2-а/-пиррол-1-карбоновой кислоты

Формула изобретения SU 946 403 A3

SU 946 403 A3

Авторы

Джозеф М.Маковски

Артур Ф.Клюге

Даты

1982-07-23Публикация

1977-12-28Подача