Способ получения оптически-активных производных 9-дезокси-проста-5,9/10/, 13-триеновых кислот, или их рацематов Советский патент 1979 года по МПК C07C57/26 A61K31/5575 

цепь через эфирный атом кислорода, а второй- атом водорода, алкил Ci-Се, или алкенил Cz-Cg, или соответствующая смесь 15S- и 15К-производных,

подвергают реакции с реактивом Виттига, содержащим группу -СНз-СН2-Ri- -COOR, где RI-то же, что и выще, а R - атом водорода или алкильная группа

,

и получают соединение формулы III

. B-iCOOR .-R-s

(CHi)nCHj

.

U-,

m

где Ri, R, Rg, R4, Rs, Rs и «. - то же, что и выше,

или соответствующую смесь 15S- и 15Rпроизводных, которую можно разделить в любом порядке и/или, если один из Rg и R4 -известная защитная группа, то ацилируют в положении И, и если один из Rg и R -известная защитная группа, то деэтерифицируют и полученный продукт выделяют,

или соединение формулы I, где Ri, Rs, Rs и м имеют значения, указанные выще; R2 - оксигруппа, один из Rg и R4 - оксигруппа, а второй - атом водорода, R - алкильная группа

или соответствующую смесь 15S- и 15Rолов вводят во взаимодействие с реакционноспособным производным сульфокислоты для получения соединения формулы IV

UiCOOR С;(СНг)„СН

Нб

R,

W

где RI, Rs, Re и г имеют выщеуказанные значения;

R -представляет алкильную группу, Z - остаток сульфокислоты и один из Ra 4 тогда как другой - атом водорода или соответствующая смесь 15S- и 15R-пpoизвoдныx,

полученный продукт затем восстанавливают для получения соединения формулы V

С$(СНг)г,СНз

Лс

где R, R2, Rs, Re и п имеют вышеуказанные значения,

которое затем окисляют с получением соединения формулы I, где RI, RS, Re и п имеют вышеуказанные значения, и R, R2, RS, R4- атомы водорода.

Соединение общей формулы 1, где R - атом водорода, предпочтительно подвергают реакции с фармацевтически допустимым основанием с получением соединения общей формулы I, где R представляет собой катион основания.

Соединение общей формулы I, где R -

атом водорода, предпочтительно этерифицируют с получением соединения общей

формулы I, где R представляет собой алКИЛЬНуЮ группу .

Соединение общей формулы I, где R - алкильная группа Ci-Ci2, предпочтительно гидролизуют с получением соединения

общей формулы I, где R - атом водорода. Примерами фармацевтически допустимых катионов могут служить катионы металлов, например натрия, калия, кальция, алюминия и т. п., или катионы органических аминов, например триалкиламинов.

Известные защитные группы (например, эфирные превращаются в оксигруппы в мягких условиях реакции, например при кислотном гидролизе. Примерами служат

ацетальные, енольные и силильные эфиры. Наиболее предпочтительными группами являются

XOAlk

.

(CH,).SiO, оОАЖ

а.,

-о

где X представляет собой -О- и -СН2-, а Alk представляет собой низшую алкильную группу.

Разделение 15S- и 15R-oлoв можно осуществить, например, хроматографией, лучше хроматографией на колонке, например, на промытой окиси кремния. Деэтерифицирование ведут в условиях мягкого кислотного гидролиза, например моно- или поликарбоновыми кислотами, например муравьиной, уксусной, щавелевой, лимонной

или винной, в растворителе, например воде,

ацетоне, тетрагидрофуране, диметоксиэтане

и низших алифатических спиртах.

Лучше применять 0,1-0,25 и. поликарбоновые кислоты (например, щавелевую или лимонную) в присутствии обычного низкокипящего растворителя, смешивающегося с водой, который можно легко отогнать в вакууме по окончании реакции.

Омыление при желании может быть избирательным. Действительно, обработкой соединений, где R алкильная группа и У ацилоксигруппа, такой щелочью, как NaOH или КОН в алифатическом спирте,

лучще низкомолекулярном спирте, получают соединения, где R - атом водорода, R2 - оксигруппа.

Если омыление ведут карбонатом щелочного металла или бикарбонатом щелочного металла в абсолютном метаноле, то получают соединения, где R - алкильная грунна GI-Ci2 и Ra оксигруппа.

Реакцию с реакционноспособным производным сульфокислоты проводят в присутствии основания, например пиридина, коллидина или триалкиламина. В качестве реакционноспособного производного сульфокислоты можно применять галоидангидрид, например хлорангидрид. В качестве сульфокислоты можно применять д-толуолсульфокислоту или метансульфокислоту.

В соединениях формулы IV 11-оксигруппа может быть свободной или защищенной обычным способом, например ацильной группой или путем образования эфира. Удаление защитной группы проводят известными методами.

В реакции Виттига используют не менее 1, лучше 2-10 моль, реактива Виттига на 1 моль альдегида. Реакцию проводят органическом растворителе, например диметилсзльфоксиде, тетрагидрофуране, диметилформамиде, гексаметилфосфорамиде, диэтиловом эфире, бензоле или их смесях в присутствии основания, лучше метилсульфинилкарбаниона, грег-бутилата калия, при температуре от 0°С до температуры кипения реакционной смеси, предпочтительно при комнатной температуре или ниже. Реакция длится от нескольких минут до нескольких дней в зависимости от температуры и концентрации реакционной смеси и применяемого типа реагента Виттига.

В качестве реактива Виттига используют соединение общей формулы

(AryOjP+CHjGHaRiCOOR Hal-,

где Hal представляет собой бром или хлор, R и RI то же, что и выше.

Ацилирование с получением соединений, где R2 - ацилоксигруппа, с помощью производных карбоновых кислот, например галоидангидридов или смешанных ангидридов в присутствии третичного основания.

Многостадийный процесс получения соединений формулы II состоит из следующих стадий:

1) Этерификация соединения формулы VI

.##---,-СНгСООН

VI

но сн.од/

с получением соединения формулы

,;,,CHiCOOR ; I ТVII

Х GK,C

,ovr

где R представляет собой алкил Ci-Ci2, У представляет собой ацилоксигрупиу, предпочтительно алифатическую ацилоксигруппу Ci-Сб, W представляет собой аралкильную группу, лучше бензильную группу, У может быть также, например я-фенилбензоилокси- или бензоилоксирадикалом.

2) Превращение соединения формулы VII с получением соединения формулы VIII

х -СН ЙООЛ

т

гч

(2Ij.OK

тв

где R, У то же, что выше, путем обработки соединения формулы VII галоидирующим реагентом, например хлором, бромом, бромдиоксаном, трибромгидратом пиридина, трибромгидратом пирролидона.

предпочтительно при комнатной температуре в растворителе, предпочтительно метиленхлориде, четыреххлористом углероде диоксане, бензоле, тетрагидрофуране, пиридине, или их смесях. При этом получают

соединение формулы IX

Hal Hai..v.A,,-CHi(;ooB

щ

30

CHjOV

Т

где R и }/ то же, что и выше, которое затем превращают в соединение формулы X

Hal

Hal .,CH CODrt

X

.

где R и У то же, что и выше, обработкой не менее чем 1 моль трехгалоидного бора, например В1з, ВВгз ВС1з в таком растворителе, как метиленхлорид, четыреххлористый углерод или их смеси при температуре от -78 до +25°С. Пз этого соединения восстановительным дегалоидированием с помощью цинка в присутствии каталитических количеств уксусной кислоты, хлористого хрома, ацетата хрома, йодистого натрия в ацетоне, получают соединения формулы VIII. Трехстадийный процесс лучше вести без

выделения промежуточных веществ, при этом достигаются более высокие и выходы. 3) Окисление соединения формулы VIII с получением соединения формулы XI

60

XI

сно

где У, R то же, что и выше. Окисление 65 проводят, например, в диметилсульфоксиде

7

с помощью карбодимида, например, дициклогексилкарбодиимида, в присутствии соответствуюш,его протонирующего реагента, например о-фосфорной кислоты или трифторацетата пиридина.

4) Реакция альдегида формулы XI со щелочной или щелочно-земельной солью соединения формулы XII

,COC-(CHi)nCH3

Xll

Re

где Rs, Re, n TO же, что и выше, с получением соединения формулы XIII

хСНгСОоя

.а

RG

xni

где R, Rs, Re, n то же, что и выше.

5) Превращение соединения формулы XIII в смесь соединения формулы XIVa

.CHoCOOR f

R5,

(СНг)пСНз

ОН

где R, У, Rs, Re и n то же, что и выше,

R4 представляет собой атом водорода или

алкил Ci-Сб или алкенильную группу

С2-Сб (155-ол) и соединения формулы

XIV6

CHJ.COOR

(сн,);снз RS

XIV 5

где R, У, Rs, Re и n то же, что и выше,

R4 представляет собой атом водорода или алкил GI-Се, или алкенильную группу С2-Се (15 R-ол) с помощью обработки восстановителем или по реакции с реактивом Гриньяра, в зависимости от тех соединений, которые нужно получить.

6)Разделение 155-ола от 15R-oлa, например, хроматографированием, лучше на хроматографической колонке;

7)Этерификация 155-ола или 15R-oлa или смеси 158-ола и 15R-oлa с получением соединения формулы XV

(if

)лСН5

V

« « XV

к bj

где R, У, Rs, Re и n то же, что и выше,

один из Rg и R4 представляет собой атом водорода или алкил Ci-Се, или алкенильную группу С2-Сб, а второй - известная

8

защитная группа, присоединенная к цепи эфирным атомом кислорода,

или смесь производных 15S- и 15R-oлoв.

Этерификацию проводят как указано выше.

8) Восстановление соединения формулы

XV или смеси 15S- и 15R-пpoизвoдныx с

получением соединения формулы XVI

. CHjCHo

с(сн,)пСНз

где R, У, Rs, Re, Л, Rj, ™ же, что и выше;

или смеси 15S- и 15R-пpoизвoдныx обработкой гидридом днизобутилалюминия или гидридом бис- (2-метоксиэтокси) -алюминия

в инертном растворителе, например толуоле, к-гептане, м-гексане или бензоле или их смесях при температуре ниже -30°С.

9) Произвольная деэтерификация соединения формулы XVI с получением соединения со свободной 15-оксигруппой. Деэтерификацию проводят как указано выше, кислотным гидролизом в растворителе, смешивающемся с водой, с помощью раствора одно- или многоосновной кислоты.

Пример 1. Раствор 6,5 г р-бензилоксиметил-4а-оксидиклопент-2-енил - 1а - уксусной кислоты в бензоле обрабатывают 0,03 моль раствором диазоалкана в эфире. Через 15 минут смесь выпаривают досуха

при комнатной температуре в вакууме и получают 0,025 моль алкильного эфира 5рбензилоксиметил-4а-оксициклопент-2 - енил1а-уксусной кислоты. Получают следующие эфиры в аналогичных условиях:

метиловый эфир 5р-бензилоксиметил-4аоксициклопент-2-енил-la-уксусной кислоты;

метиловый эфир 5р-бензилоксиметил-4аоксициклопент-2-енил-la-уксусной кислоты;

этиловый эфир 5р-бензилоксиметил-4а-оксициклопент-2-енил-la-уксусной кислоты;

этиловый эфир 5р-бензилоксиметил-4а-оксициклопент-2-енил-1 а-уксусной кислоты;

Пример 2. К раствору 1,3 г метилового эфира 5с, 13t-lla, 155-диоксипроста5,9,13-триеновой кислоты в 15 мл метанола добавляют 4 мл 1н. раствора КОН в метаноле и оставляют при комнатной температуре на 2 ч. После подкисления 4,2 мл 1 н. серной кислоты раствор разбавляют равным объемом воды и упаривают в вакууме. Продукт экстрагируют этиловым эфиром и из органической фазы после промывки водой до нейтральной реакции, сушки и выпаривания досуха получают 1,12 г 5с,13111а,155-диоксипроста-5,9,13-триеновой кислоты.

Аналогично из соответствующих эфиров получают следующие кислоты: al-5c,13t-lla,15S - диоксипроста - 5,9,13триеновую кислоту;

5с,131-11а,155-диоксипроста-5,9,13 - триеновую кислоту;

5c,13t-l 1а,155-диокси-3 - оксопроста - 5,9, 13-триеновую кислоту;

5c,13t-lla,15S-AHOKCH-20W-roMonpocTa - 5, 9,.13-триеновую кислоту;

2c,5c,13t-l 1а,155-диоксипроста - 2,5,9,13тетраеновую кислоту;

2t,5c,13t-lla,15S-диoкcипpocтa - 2,5,8,13 тетраеновую кислоту;

5c,13t-l 1а,155-диоксипроста-5,9,13-триеи 2-иновую кислоту;

а1-5с,131-11а15К-диоксипроста-5,9,13- триеновую кислоту;

5с,131-11а,15К-диокси-3-оксапроста - 5,9 13-триеновую кислоту;

5с,131-11а,15К-диокси-20Ш-гомопроста - 5. 9ЛЗ-триеновую кислоту;

5с, 13t-l 1а, 15К-диокси-16-метилпроста - 5, 9,13-триеновую кислоту;

2с,5с,13Ы1а,15Н-диоксипроста - 2,5,9,13 тетраеновую кислоту;

21,5с,13М1а,15К-диоксипроста - 2,5,9,13тетраеновую кислоту;

5с,13М1а,15Н-диоксипроста-5,9,13 -триен2-иновую кислоту.

Пример 3. 0,9 г н-октанола и 0,5 г циклогексилкарбодиимида добавляют к раствору 0,5 г 5c,13t-l la,15S-диoкcипpocтa-5,9,13тpиeнoвoй кислоты в 0,8 мл пиридина и 28 мл метилеихлорида.

Через 3 часа смесь хроматографируют на силикагеле в колонке и элюируют смесью циклогексан-этиловый эфир (80 : 20) и получают чистый н-октиловый эфир 5с, 13111а,155-диоксипроста-4,9,13-триеновой кислоты. Аналогично получают следующие соединения:

н-гексиловый эфир 5с,131-11а,155-диоксипроста-5,9,13-триеновой кислоты;

н-гептиловый эфир 5с,131-11а,155-диоксипроста-5,9,1-триеновой кислоты;

w-гептиловый эфир 5с,131-11а,155-диокси20W-гoмoпpocтa-5,9,13-тpиeнoвoй кислоты. Пример 4. 4,2 г п-толуолсульфохлорида в пиридине добавляют при охлаждении до О-5°С к раствору 1,75 г метилового эфира 5с,131-11а,15К-диоксипроста-5,9,13-триеновой кислоты (5-10- моль) в пиридине. Раствор перемешивают 5 ч при температуре 15-18°С п в течение ночи при 5°С, затем его разбавляют 2н. раствором лимонной кислоты, повторно экстрагируют этиловым эфиром и из органической фазы после обычного промывания 0,2н. лимонной кислотой, водой, 1,5%-ным раствором бикарбоната калия и водой до нейтральной реакции и осторожной отгонки растворителя получают 3,2 г 11,15-толуолсульфоната метилового эфира 5с,131-11а,15К-диоксипроста-5,9,13-триеновой кислоты. Этот продукт растворяют в безводном эфире и по каплям добавляют к суспензии 2 г алюмогидрида лития в смеси этиловый эфир - тетрагидрофуран 1:1). Смесь кипятят 4 ч, избыток реагента разлагают влажным эфиром, к- суспензии добавляют целит и безводный сульфат натрия и смесь фильтруют. После отгонки растворителя и хроматографии на силикагелевой колонке с помощью СН2С12 получают 0,93 г 5с,131-1-оксипроста-5,9,13триеновой кислоты.

Аналогично получают следующие соединения:

5с.131-1-окси-3-оксапроста-5,9,13-триен и 5с, 131-1 -окси-20 У-гомоцроста-5,9,13-триен.

Пример 5. 5,8 мл реактива Джонса сразу добавляют к раствору в 60 мл ацетона 0,42 г 5с,131-1-оксипроста-5,9,13-триена, охлажденного до -5-0°С. После перемешивания в течение 75 мин продукт разбавляют 300 мл смеси эфира и метиленхло рида (5: 1), органическую фазу промывают 30 мл насыщенного раствора хлористого

натрия, 30 мл и 12 мл растворов, содержащих 10,5 г KJ и 10,5 г тиосульфата натрия в 60 мл воды, затем 5 раз по 30 мл водного насыщенного раствора бикарбоната натрия и 25 MvT насыщенного раствора хлористого

натрия. Последние 6 экстрактов соединяют вместе и подкисляют 2н. раствором серной кислоты. Первые высаливания сульфатом аммония смесь экстрагируют смесь эфира и метиленхлорида (5:1). Из органической

фазы, доведенной до нейтральной реакции с помощью насыщенного раствора сульфата аммония, после выпаривания растворителя получают 0,31 г 5с,131-проста-5,9,13-триен-1овой кислоты. Эту кислоту затем очищают

хроматографией на силикагеле и элюируют

смесью циклогексан - эфир. Аналогично

получают 5с, 131-оксацроста-5,9,13-триен-1овую кислоту.

Пример 6. 12,8 г дегидроабиетиламмониевой соли 5-бензилоксиметилциклопент-2ен-4а-окси-1а- уксусной кислоты, +28,8° (МеОН). растворяют в 70 мл 1н. раствора едкого калия и экстрагируют эфиром для удаления дегидроабиетиламина.

Затем водный слой обрабатывают 4н. серной кислотой до рН 2,5, насыщают сульфатом аммония и повторно экстрагируют эфиром и после промывания до нейтральной реакции насыщенным раствором сульфата

аммония и высушивания сульфатом натрия, получают 6.5 г чистой с -5р-бензилоксимстил-4а-оксициклопент-2-енил - 1а - уксусной кислоты; т. пл. 67-68°С; ,6° (СИСЬ). Это соединение обрабатываютэфирнымрастворомдиазометана

(1,5 моль/моль) и через 15 минут раствор выпаривают досуха и получают 6,6 г метилового эфира 5р-бензилоксиметил-4а-оксиииклопент-2-енил-la-уксусной кислоты.

Этот продукт растворяют в 20 мл безводного пиридина и обрабатывают 6,43 г п-фенилбензоилхлорида (1,2 моль/моль). Реакционную смесь перемешивают в течение 12 ч при комнатной температуре, разбавляют 2н. грпнот кислотой и экстрагируют

11

эфиром. Соединенные органические экстракты повторно промывают 2 н. серной кислотой, водой, бикарбонатом натрия и снова водой до нейтральной реакции, сушат сульфатом натрия, выпаривают досуха в вакууме и получают 10,5 г 4-«-фенилбензоата метилового эфира 5р-бензилоксиметил-4аоксициклопент-2-енил-la-уксусной кислоты. Проба, очищенная хроматографией на окиси кремния (элюирование циклогексан - этилацетат 8:2) дает -124° (СНСЬ) Таким образом получают 4-адетат, 4-бензоат, 4-пропионат эфиры (в оптически активной форме) метилового эфира 5р-бензилоксиметил-4а-оксициклопент-2-енил-1а - уксусной кислоты.

Пример 7. Раствор 0,46 г 4-п-фенилбензоата метилового эфира 5р-бензилоксиметил-4а-оксициклопент-2-енил-1 а- уксусной кислоты в 10 мл сухого метиленхлорида, охлажденный до 0°С, обрабатывают при 0°С раствором 0,16 г брома в метиленхлориде до полного обесцвечивания. Затем раствор охлаждают до -70°С и обрабатывают раствором 0,4 мл трехбромистого бора в 2 мл метиленхлорида.

Через 5 мин смеси дают нагреться до комнатной темепратуры, выпивают ее в 25 мл 10%-ного раствора бикарбоната натрия и повторно экстрагируют эфиром. Соединенные органические фазы промывают до нейтральной реакции 10%-ного раствором бикарбоната натрия, насыщенным раствором сульфата аммония, 5%-ного раствором тиосульфата натрия и насыщенным раствором хлористого натрия, сушат сульфатом натрия, выпаривают в вакууме и поЛ5 1ают 0,48 г 4-п-фенилбензоата метилового эфира 2,3-дибром-5р-оксиметил-4а-оксициклопентил-la-уксусной кислоты Го1в -28°; -100° (СНС1з). К 24 мл раствора этого соединения в эфире добавляют 0,5 мл уксусной кислоты и 400 мг цинковой пыли, смесь оставляют при комнатной температуре на 12 ч при перемешивании. После фильтрования неорганическое вещество ппомывают эфиром и элюат промывают 5%-ным раствором бикарбоната натрия и водой до нейтральной реакции сзшат сульфатом натрия, выпаривают досуха н получают 0,24 г /г-фенилбензоата метилового эфира 5р-оксиметил-4а-оксициклопент-2-енил-1а-уксусной кислоты; т. пл. 58-60°С; a D -132° (СНСЬ).

Пример 8. 21,2 г пиролидон-2-трибромгидрата добавляют к раствору 10.6 г 4-пфенилбензоата метилового эфира 5р-бензилоксиметил-4-оксициклопент-2-енил-1а - уксусной кислоты в 100 мл безводного тетоагидрофурана. Смесь перемешивают 12 ч при комнатной температуре, разбавляют 0,5 л эфира, промывают до нейтральной реакции 5%-ным раствором бикарбоната натрия и насьпценньш раствором сульфата аммония, сушат сульфатом натрия, выпарива12

ют досуха и получают 14,8 г 2,3-добромпроизводного.

К перемешиваемому раствору этого соединения в 140 мл сухого метиленхлорида,

охлажденного до -70°С, добавляют раствор 6,3 мл трехбромистого бора в 20 мл сухого метиленхлорида. Через 5 мин реакционную смесь нагревают до 15°С, неремеши1зают еще 15 мин при этой температуре,

выливают в 300 мл 10%-ного раствора бикарбоната калия и экстрагируют метиленхлоридом. Органические экстракты промывают 10%-ным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором сульфата аммония, сущат и выпаривают досуха в ва к)уме, получают 13 г 4-п-фенилбензоата метилового эфира 2,3-дибром-5р-оксиметилциклопентил-4а-окси-1 а-уксусной кислоты. Это соединение в 400 мл эфира обрабатывают 2,5 мл уксусной кислоты и 20 г цинковой пыли, смесь перемешивают 12 ч при комнатной температуре. Неорганические вещества отфильтровывают, промывают эфиром. Элюат промывают до нейтральной реакции 5%-ным раствором бикарбоната натрия и водой, сушат сульфатом натрия, выпаривают досуха в вакууме и получают 7,3 г (выход 82%) 4-«-фенилбензоата метилового эфира 5р-оксиметил-4а-оксициклопент-2-енил-la-уксусной кислоты; т. пл.58- 60°С (из гексана); -1450°; -758° (CHCls)..

Таким образом получают 4-ацетат, 4-бензоат, 4-пропионатные эфиры метилового

эфира 5р-оксиметил-4а-оксициклопент - 2 снил-la-уксусной кислоты.

Пример 9. К раствору 11,9 мл сухого пиридина, перегнанного над ВаО, в 180 мл сухого метвленхлорида при перемешивании

добавляют 8,5 г хромового ангидрида. Через 15 мин добавляют 4,32 г 4-я-фенилбензоата метилового эфира 5р-оксиметил-4аоксициклопент-2-енил-1 а-уксусной кислоты в 50 мл метиленхлорида, затем энергично

перемешивают 15 мин. Органический слой декантируют и неорганические вещества поомывают метиленхлоридом и бензолом и соединяют с основным органическим слоем. После упаривания до небольшого объема

органическую фазу, содержащую 4-«-фенилбензоат метилового эфира 5р-формил4а-оксициклопент-2-енил-1 а-уксусной кислоты разбавляют 150 мл бензола, фильтруют для удаления неорганических веществ, упаривают в вакууме до 120 мл и добавляют

к суспепзии натриевой соли диметил-(2-оксогептил)-фосфоната, который получают

следующим образом.

В атмосфере азота к 0,45 г 80%-ной суспензии гидрида натрия в минеральном масле в 65 мл бензола медленно добавляют 2,96 мл диметил-(2-оксогептил|-фосфоната в 50 мл абсолютного бензола. Перемешивание продолжают до прекращения выделеНИН водорода (около 1 ч). Через 15 мин

13

после добавления альдегида к суспензии натриевой соли фосфоната реакционную смесь разбавляют водой, органический слой отделяют, промывают водой до нейтральной реакции, сушат сульфатом натрия, выпаривают досуха в вакууме и получают 5,8 г сырого 4-п-фенилбензоата метилового эфира 5р- (S-OKCOOKT-T-pawc-1 -ен-1 -ил) -4-оксициклопент-2-енил-1 а-уксусной кислоты, которую хроматографируют на 150 г окиси кремния. Элюирование метиленхлоридом дает 4,1 г чистого транс-еиона; -206°; -100° (СНСЬ).

Раствор этого продукта в 70 мл сухого эфира по каплям добавляют к 0,06 М раствору боргидрида цинка в 250 мл эфира в течение 25 мин при энергичном перемешивании. Перемешивание ведут еще 30 мин, избыток реактива затем разрушают осторожным добавлением 4 н. раствора серной кислоты. Органический слой отделяют и промывают 2 н. раствором серной кислоты, водой, 50%-ным раствором бикарбоната натрия и водой до нейтральной реакции. Каждый водный экстракт снова экстрагируют эфиром и соединяют с органической фазой. После высушивания сульфатом натрия, отгонки растворителей в вакууме получают 4 г смеси эпимерных 15S- и 15К-спиртов.

Эту смесь хроматографируют на 500 г силикагеля и элюируют изопропиловым эфиром, при этом нолучают в следуюшем порядке:

4-п-фенилбензоат метилового эфира 5р(окт-трйнс-1 -ен-1 -ил) -3S, 4а-диоксициклопент-2-енил-la-уксусной кислоты в количестве 1,87 г; -120°; а зб5 -656° (СПС1з), 4-л-фенилбензоат метилового эфира (окт-транс-1-ен-1-ил)-ЗК, 4а-диоксициклопент-2-енил-la-уксусной кислоты в количестве 1,6 г; -137°; -675° (СНС13).

Пример 10. Раствор 0,44 г 4-л-фенилбензоата метилового эфира 5|р-(окт-транс-1ен-1-ил)-35, 4а-диоксициклонент-2-енил-laуксусной кислоты в 15 мл безводного бензола обрабатывают 0,5 мл 2,3-дигидропирана и 1 мл раствора 30 мг «-толуолсульфокислоты в 15 мл бензола. Через 2 ч при комнатной температзфе добавляют 100 мг карбоната калия, смесь разбавляют водой, органическую фазу промывают до нейтральной реакции, сушат сульфатом натрия и выпаривают досуха в вакууме. Остаток хроматографируют в колонке с 12 г силикагеля, элюируют смесью циклогексан - эфир - пиридин (90:10:0,1), получают 0,52 г чистого 35-тетрагидропираниловый эфир 4-п-денилбензоата метилового эфира 5р- (окт-транс-1 -ен-1 -ил) -3S, 4а-диоксициклопент-2-енил-1а-уксусной кислоты; - 133°; (СНСЬ).

Исходя из 4-л-фецилбензоата метилового эфира 5Д-(окт-7-ранс-1-ен-1-ил)-ЗК, 4а-диок14

сициклопент-2-ецил-la-уксусной кислоты по этой методике получают и ЗН-тетрагидропираниловый эфир 4-п-фенилбензоата метилового эфира 5р-(окт-гранс-1-ен-1-ил)-ЗК, 4адиоксициклопент-2-енил-la-уксусной кислоты; а ю -124°; : а зб5 -600° (СНСЬ). Пример 11. Раствор 1 г 3-тетрагидропиранилового эфира 4-п-фенилбензоата метилового эфира 5р-(окт-транс-1-ен-1-ил)-35,

4а-диоксициклопент-2-енил-la-уксусной кислоты в 32 мл сухого толуола при -60°С обрабатывают в течение 10 мин 7,5%-ным раствором диизобутилалюминийгидрида в 0,5 мл толуола. Смесь перемешивают в течение 10 мин при -60°С, затем обрабатывают 12 мл 2 М раствора изопропанола в толуоле. Через 15 мин смесь нагревают до ко.мнатной те.мпературы, обрабатывают 1 мл воды, 2 г сульфата натрия и 5 г

целита, затем перемешивают в течение 2 ч. После фильтрования и промывания толуолом, элюат выпаривают досуха в вакууме, остаток хроматографируют на 30 г силикагеля в колонке и элюируют смесью цикло ексан-этилацетат-пиридин (80:20:0,1) и получают 0,55 г 3-тетрагидропиранилового эфира 5р-(окт-гранс-1-ен-1-ил)-35, 4а-диоксициклопент-2-енил-1а-этаналя, который растворяют в 20 мл сухого диметилсульфоксида. В атмосфере азота суспензию 0,66 г гидрида натрия (80%-ная суспензия в минеральном масле) в 22 мл сухого диметилсульфоксида нагревают при перемешивании при 55-66°С до прекращения выделения водорода. Перемешиваемую смесь при 3-10°С обрабатывают 4,93 г трифенил- (4-карбоксибутил)-фосфонийбромида в 15 мл сухого диметилсульфоксида, оранжево-красный раствор илида затем обрабатывают раствором вышеуказанного циклопент-2-енил-1 а-этаналя.

Смесь перемешивают еше 18 ч при комнатной температуре, затем разбавляют 60 мл воды при перемешивании и охлаждении при 5-10°С. Водную фазу повторно экстрагируют эфиром для удаления всего трифенилфосфиноксида; органические фазы экстрагируют 0,5 н. раствором едкого натра. Соединенные шелочные водные фазы

подкисляют до рН 4,5-4.7 2 н. серной кислотой и снова экстрагируют смесью эфир- пентан (1 :1). Соединенные органические фазы промывают до нейтральной реакции насыщенным водным раствором сульфата

аммония, сушат сульфатом натрия, выпаривают досуха в вакууме и получают 0,56 г 15-тетрагидропиранилового эфира S-цис, 13-транс- 1а, 155-диоксипроста-5,9,13-триеновой кислоты; ,1° (хлороформ).

Пример 12. Из 3-тетрагидропиранилового эфира 4-л-фенилбензоата метилового эфира 5б-(окт-гранс-1-ен-1-ил)-ЗК, 4а-диоксициклопент-2-енил-1-уксусной кислоты по методике примера 11 получают 3-тетрагидропираниловый эфир 5р-(окт-гранс-1-ен-1ил)-ЗК, 4а-диоксициклопент-2-енил-1-этаналя и 15-тетрагидропираниловый эфир 5-цис, 13-гране-11 а, 15К-диоксипроста-2,9,13-триеновой кислоты; +38° (CHCU).

Пример 13. Раствор 0,4 г 15-тетрагидропиранилового эфира 5с,131-11а,158-диоксипроста-5,9,13-триеновой кислоты в 30 мл ацетона и 30 мл 0,1 н. щавелевой кислоты нагревают 9 ч до 36-39°С, ацетон отгоняют в вакууме и водную фазу несколько раз экстрагируют эфиром. Соединенные органические фазы промывают до нейтральной реакции насыщенным раствором сульфата аммония, сушат сульфатом натрия.

После отгонки растворителя- остаток (0,34 г) очищают на колонке хроматографией на промытой кислотой окиси кремния . (30 г), применяя в качестве элюента циклогексан-этилацетат (110:90) и получают 0,176 г чистой 5с,131-11а,15К-диоксинроста5,9,13-триеновой кислоты в виде бесцветного масла; -f30°; (этанол).

Пример 14. Применяя 15-тетрагидропираниловый эфир 5c,13t-l 1а,15К-диоксипроста-15,9,13-триеновой кислоты по методике из примера 13 получают 5-цис, 3-транс11а, 15Н-диоксипроста-5,9,13-триеновую кислоту в виде бесцветного масла; +22,3°; (этанол).

Пример 15. Раствор 2,03 г.(0,00441 моль) фенилбензоата метилового эфира 5р-(3-оксоокт-транс-1-ен-1-ил)-4а-оксициклопент - 2енил-la-уксусной кислоты в 8 мл сухого эфира, охлажденного до 0°С, при перемещивании обрабатывают 8,8 мл 2,53%-ного раствора метилмагниййодида. Смесь перемешивают еще 20 минут при 0°С, затем разбавляют 25% раствором хлористого аммония. Органическую фазу отделяют, а водную фазу несколько раз экстрагируют эфиром; соединенные органические слои промывают до нейтральной реакции насыщенным раствором хлористого натрия, сушат сульфатом натрия. После отгонки растворителей остаток хроматографируют на силикагелевой колонке (80 г), элюируют циклогексанэтилацетатом (90:10) и получают 1,38 г смеси 3S, ЗН-эпимерных третичных спиртов: 4-/г-фенилбензоат метилового эфира 5р-(3|-метилокт-трйМС-1-ен-1-ил)-3|, 4адиоксициклопент-2-енил-la-уксусной кислоты. При дальнейшем элюировании циклогексан-этилацетатом (65 : 35) получают 0,28 г метилового эфира 5р(3|-метилоктгране-1-ил) 3, 4а-диоксициклопент-2-енил1-уксусной кислоты. Изомерные пары разделяют хроматографией на силикагеле с получением изомеров 4-«-фенилбензоата метилового эфира 5р-(ЗН-метилокт-т/занс-1-ен-1ил) -3S, 4а-диоксициклопентен-2-енил-1 ауксусной кислоты и метилового эфира 5(3(35-метилокт-транс-1-ен-1-ил)-ЗК, 4а-диоксициклопент-2-енил-1 а-уксусной кислоты и их 4-оксипроизводных.

Пример 16. Заменив метилмагнийбромид на этилмагнийбромид, пропилмагнийбромид, изопропилмагнийбромид и винилмагнийбромид, соответственно, по способу из примера 15 получают следующие третичные спирты:

4-я-фенилбензоат метилового эфира 5р(3|-этилокт-гранс-1 -ен-1 -ил) -3|, 4а-диоксициклопент-2-енил-1 а-уксусной кислоты;

4-л-фенилбензоат метилового эфира 5р(3|-пропил- или изопропил-транс-1-ен-1-ил)3|, 4а-диоксициклопент-2-енил-1 а-уксусной кислоты; 4-фенилбензоат метилового эфира 5р-(3|-винил-транс-1-ен-1-ил)-3|, 4а-диоксициклопент-2-енилуксусной кислоты. Затем эти пары изомеров разделяют хроматографически на силикагеле с получением изомеров ЗК-алкил-35-окси- и ЗК-окси-35-алкильных производных.

Пример 17. 7,2%-ный раствор диизобутилалюминийгидрида в 8 мл толуола добавляют в течение 15 мин к перемешиваемому раствору 0,47 г 4-п-фенилбензоата метилового эфира 5|3-(3|-метилокт-1-транс-1ен-1-ил) -3|, 4а-диоксициклопент-2-енил-laуксусной кислоты (смесь ЗН-метил-35-оксии ЗК-окси-ЗР-метиловых изомеров) в 18 мл сухого толуола, охлажденного до -70°С. Перемещивание ведут в течение 45 мин, после чего реакционную смесь обрабатывают 2 М раствором изопропанола в 20 мл толуола, перемешивают еще 20 мин при -60°С, затем нагревают до комнатной температуры. После добавления 2 мл воды, 4 г сульфата натрия и 8 г целита перемешивают 6 часов, затем раствор фильтруют. После удаления растворителя в вакууме остаток хроматографируют на окиси кремния (16 г) и элюируют смесью хлороформа, метанола и уксусной кислоты (75:20:5).

После промывания элюата 5% раствором бикарбоната натрия и водой до нейтральной реакции, высушивания сульфатом натрия и отгонки растворителя элюирование дает 0,245 г 5В-(35-метилокт-7ра нс-1-енил)3|, 4а-диоксициклопент-2-енил-1а-этаналя, который растворяют в 18 мл сухого диметилсульфоксида. В атмосфере азота перемешиваемую суспензию 610 мг NaH (80%ная дисперсия в минеральном масле) в 18,5 мл диметилсульфоксида нагревают 3 ч при 55-65°С до прекращения выделения водорода. Перемешиваемую смесь охлаждают до 5-8°С и обрабатывают 4,5 г трифенил-(4-карбоксибутил) - фосфонийбромида в 13,8 диметилсульфоксида, затем красный раствор илида обрабатывают раствором циклопент-2-енил-1 а-этаналя.

Смесь оставляют на ночь при перемешивании, разбавляют 48 мл воды и несколько раз экстрагируют эфиром (5X13 мл). Соединенные органические фазы после экстрагируют (2X4 мл) 0,5 н. раствором едкого натра. Водные щелочные фазы подкисляют до рН 4,8-5,2 и несколько раз экстрагируют эфиром (5X20 мл). Соединенные орган-ические фазы промывают насыщенным раствором сульфата аммония, сушат сульфатом натрия, выпаривают досуха и получают 0,304 г 5с,13М5|-метил-11а, 15 -диоксипроста-5,9,13-триеновой кислоты.

Раствор диазометана (1,5 эквивалента) в эфире добавляют к раствору этого продукта в 6 мл эфира. После выпаривания досуха в вакууме через 30 минут получают 0,3 г метилового эфира 5с,131-15|-метил-11а, 15|-диоксипроста-5,9,13-триеновой кислоты; этот продукт хроматографируют на колонке с силикагелем (60 г). Элюирование эфиром дает в следующем порядке: 102 мг метилового эфира 5с,131-15К-метил-11а,155диоксипроста-5,9,13-триеновой кислоты и 108 мг метилового эфира 5с,131-155-метил11 а, 15К-диоксипроста-5,9,13-триеновой кислоты.

Пример 18. По методике из примера 17 восстановление третичных спиртов из примера 16 по реакции с диизобутилалюминийгидридом дает следующие циклопент2-енил-1-этанальные производные:

5р- (3 -этилокт-гранс-1-ен-1-ил) -3g, 4а-оксициклопент-2-енил-1 а-этаналь;

5р-(3-пропилокт-гракс-1-ен-1-ил)-3|, 4аоксициклопент-2-енил-1 а-этаналь;

5р-(3 -изопропилокт-г/7анс-1-ен-ил) - 3, 4а-оксициклопент-2-енил-1 а-этаналь.

5р-(3-винилокт-транс-1-ен-1-ил)-3|, 4а-оксициклопент-2-енил-1 а-этаналь.

Пример 19. По методике из примера 17 по реакции илида, полученного исходя из трифенил- (4-карбоксибутил) -фосфонийбромида с циклопент-2-енилэтаналями, полученными выще, получают после хроматографирования следующие метиловыеэфиры:

метиловый эфир 5с,131-15К-этил-11а,155оксипроста-5,9,13-триеновой кислоты;

метиловый эфир 5c,13t-15S-этил-lla,15Rдиоксипроста-5,9,13-триеновой кислоты;

метиловый эфир 5с,13М55-пропил-11а, 15Н-диоксипроста-5,9,13-триеновой кислоты;

метиловый эфир 5с,131-15К-пропил-11а, 155-диоксипроста-5,9,13-триеновой кислоты;

метиловый эфир 5с,131-15Н-пропил-11а, 155-диоксипроста-5,9,13-триеновой кислоты;

метиловый эфир 5с,131-15Н-винил-11а, 155-диоксипроста-5,9,13-триеновой кислоты;

метиловый эфир 5с,131-155-винил-11а,15Ндиоксипроста-5,9,13-триеновой кислоты;

метиловый эфир 5с,131-15К-изопиропил11а,155-диоксипроста 5,9,13-триеновой кислоты;

метиловый эфир 5с,131-155-изопропил11 а, 15К-диоксипроста-5,9,13-триеновой кислоты.

Пример 20. 0,2 мл 20%-ного раствора карбоната калия добавляют к раствору 37,5 мг метилового эфира 5с,131-15Н-метил11а,155-оксипроста-5,9,13-триеновой кислоты в 3 мл этанола и смесь кипятят 3 ч. Метанол отгоняют, остаток разбавляют водои и водный раствор промывают 3 мл смеси эфир-пропан (1:1). Органическую фазу экстрагируют 0,25%-ным раствором едкого калия. Соединенные щелочные водные фазы подкисляют до рН 5 и снова экстрагируют эфиром (3X5 мл), промывают до нейтралньой реакции насыщенным раствором сульфата аммония, сущат сульфатом натрия, отгоняют растворитель и получают 26 мг 5с, 13t, 15R-мeтил-lla, 155-диоксипроста-5,9,13-триеновой кислоты.

Аналогично омылением метиловых эфиров из примеров 17 и 19 получают следующие кислоты:

5с, 13t-155-метил-11 а,15К-диоксипроста -5, 9,13-триеновую кислоту;

5с,131-155-этил-11а,15К-диоксипроста - 5, 9,13-триеновую кислоту;

5с, 13t-15К-винил-11 а, 155-диоксипроста -5, 9,13-триеновую кислоту;

5с,131,15Н-винил-11а,155 - диоксипроста5,9,13-триеновую кислоту;

5с,131-15К-изопропил-11а,15К - диоксипроста-5,9,13-триеновую кислоту;

5с,131-155-изопропил-11а,15К - диоксипроста-5,9,13-триеновую кислоту;

5с,131-15К-пропил-11а,155 - диоксипроста5,9,13-триеновую кислоту;

Пример 21. Бензольный раствор 1 эквивалента 4-п-фенилбензоата метилового эфира 5р-формил-4а-оксициклопент-2-енил1а-уксусной кислоты обрабатывают суспензией 1,15 эквивалента натриевой соли (5метил-2-оксогептил)-диметоксифосфоната в бензоле. По этой методике получают также 4-п-фенилбензоат метилового эфира 5р-(3оксо-45-метилокт-гранс-1-ен-1-ил)-4а - оксициклопент-2-енил-1 а-уксусной кислоты.

Аналогично, исходя из диметил-2-оксо-Зметилгептилфосфоната, диметил-2-оксо- (3,3диметил) -гептилфосфоната, диметил-2-оксон-нонилфосфоната, диметил-2-оксо-н-октилфосфоната, получают следующие соединения:

4-/г-фенилбензоат метилового эфира (3-оксо-4К-метилокт-гранс-1-ен-1-ил) - 4аоксициклопент-2-енил-la-уксусной кислоты;

4-п-фенилбензоат метилового эфира 5р-(3-оксо-4,4-диметилокт-т/7анс-1-ен-1 - ил)4а-оксициклопент-2-енил-la-уксусной кислоты;

4-п-фенилбензоат метилового эфира 5р(3-оксонон-гранс-1-ен-1-ил)-4а - оксициклопент-2-енил-la-уксусной кислоты;

4-п-фенилбензоат метилового эфира 5р(3-оксодек-транс-1-ен-1-ил)-4а - оксициклопент-2-енил-1 а-уксусной кислоты.

Пример 22. По методике примера 21, раствор 1 эквивалента 4-/г-фенилбензоата метилового эфира 5р-(3-оксо-45-метилоктгранс-1-ен-1-ил)-4а-оксициклопент-2 - енил1 а-уксусной кислоты в сухом эфире по каплям добавляют к перемащиваемому 0,06 М раствору боргидрида цинка (избыток 10 эквивалентов) в эфире при комнатной температуре. Через 30 мин избыток реактива разрушают осторолсным добавлением 2 н. серной кислоты и после промывания до нейтральной реакции и отгонки растворителя из органической фазы получают два эпимера 3S- и 3R-, затем эти эпимеры разделяют хроматографией на силикагеле и получают соответственно, я-фенилбензоат метилового эфира 5р-(45-метилокт-транс-1-ен-1-ил)-3S, 4а-диоксициклопент-2-енил-la-уксусной кислоты и гг-фенилбензоат метилового эфира 5(3- (45-метилокт-гранс-1 -ен-1 -ил) -3R, 4а-диоксициклопент-2-епил-la-уксусной кислоты.

Пример 23. По методике из примеров 21 -к 22 транс-еноновые производные, полученные по примеру 33, восстанавливают 0,06М эфирным раствором боргидрида цинка и получают следующие пары эпимерных спиртов:

а) п-фенилбензоат метилового эфира 5р(4К-метилокт-гранс-1-ен-1-ил)-35, 4а-дигидроксициклопент-2-енил-1 а-уксусной кислоты; и-фенилбензоат метилового эфира 5(3(4К-метилокт-гранс-1-ен-1-ил)-ЗК, 4а-диоксициклопент-2-енил-la-уксусной кислоты;

в) /г-фенилбензоат метилового эфира (4,4-диметилокт-транс-1 -ен-1 -ил) -3S, 4а-диоксициклопент-2-енил-1 а-уксусной кислоты; п-фенилбензоат метилового эфира 5р-(4,4диметилокт-гранс-1-ен-1-ил)-ЗК, 4а-диоксициклопент-2-енил-1 а-уксусной кислоты;

с) п-фепилбензоат метилового эфира 5(3(нон-гранс-1-ен-1-ил)-ЗК, 4а-диоксициклопент-2-енил-la-уксусной кислоты; п-фенилбензоат метилового эфира 5р-(нон-гранс-1ен-1-ил) -3S, 4а-диоксициклопент-2-енил-laуксусной кислоты; л-фенилбензоат метилового эфира 51р(дек-гранс-1-ен-1-ил)-35, 4адиоксициклопент-2-енил-la-уксусной кислоты.

Пары эпимеров затем разделяют и получают чистые эпимеры хроматографией на силикагеле.

Пример 24. По методике примера 23, исходя из пары эпимерных спиртов, 3R- и 3S-, 4- -фенилбензоатов метиловых эфиров 5р-(41 -метилокт-транс-1-ен-1-ил)-35, 4а-диокси- и 5р-(4К-метилокт-транс-1-ен-1-ил)3R, 4а-диоксициклопент-2-енил-la-уксусной кислоты, а также исходя из спиртов 15Sи 15R-, выделенных ранее, восстановление в толуоле при -70°С с помощью диизобутилалюминийгидрида дает смесь двух эпимерных оксиальдегидов или индивидуальные оксиальдегиды:

5р-(4К-метилокт-гракс-1-ен-1-ил)-35, 4адиоксициклопент-2-енил-1а-этаналь;

5(3-(4R-мeтилoкт-гpaнc-l-eн-l-ил)-ЗR, 4адиоксициклопент-2-енил-1 а-этаналь.

200 мг смеси 15S- и 15R-oкcиaльдeгидoв хроматографируют на 150 г силикагеля и элюируют смесью хлороформа - этанол (97,5:2,5), получают индивидуальные 15Sи 15R-oкcиaльд,eгиды,

Пример 25. По методике из примеров 23 и 24, исходя из метиловых эфиров производных диоксициклопентилуксусной кислоты, получают восстановлением с помощью диизобутилалюминийгидрида в толуоле соответствующие диоксициклопент-2енил-альдегиды:

5р- (45-метилокт-гранс-1-ен-1-ил)-35, 4адиоксициклопент-2-енил-1 а-этаналь;

5p-(4S-мeтилoкт-тpaнc-l-eн-l-ил)-ЗR, 4адиоксициклопент-2-енил-1 а-этаналь;

5|3-(4,4-диметилокт-транс-1-ен-1 - ил) - 3S, 4а-диоксициклопент-2-енил-1 а-этаналь;

5р-(4,4-диметилокт-транс-1-ен-1 - ил) - 3R, 4а-диоксициклоцент-2-енил-1 а-этаналь;

5(3-(нон-транс-1-ен-1-ил)-35, 4а-диоксициклопент-2-енил-1 а-этаналь;

5р- (нон-гранс-1-ен-1-ил) -3R, 4а-диоксициклопент-2-енил-1 а-этаналь;

5р- (дек-транс-1-ен-1-ил) -3S, 4а-диоксициклопент-2-енил-1 а-этаналь;

5(3- (дек-транс-1 -ен-1 -ил) -3R, 4а-диоксициклопент-2-енил-1 а-этаналь.

Пример 26. По методике примера 17 с илидом, ползченным из трифенил-(4-карбоксибутил)-фосфонийбромида, из альдегидов, полученных в примерах 25 и 26 следующие простатриеновые кислоты в виде чистых энантиомеров или пар 15S- и 15Rэпимерных спиртов:

5c,13t-16R-мeтил-lla,15S - диоксипроста5,9,13-триеновую кислоту; 6c,13t-16R-мeтилIla,15R-диoкcипpocтa-5,9,13-тpиeнoвyю кислоту;

5с,131-155-метил-11а,155 - диоксипроста5,9,14-триеновую кислоту; 5c,13t-15S-мeтилI1а, 15R-диoкcипpocтa-5,9,13-триеновую кислоту;

5с,131-16,16-диметил-1 la,15S - диоксипроста 5,9,13-триеновую кислоту; 5с,131-16,16-диметил-11 а, 15R-диoкcипpocтa-5,9,13-триеновую кислоту;

5c,13t-lla,15S-диoкcи-20W-гoмoпpocтa - 5, 9,13-триеновую кислоту; 5c,13t-lla,15R-диoкcи-20W-гoмoпpocтa-5,9,l 3-триеновую кислоту;

5c,13t-lla,15S-диoкcи-20W-гoмoпpocтa - 5, 9,13-триеновую кислоту; 5с,131-11а,15Н-диoкcи-20W-дигoмoпpocтa - 5,9,13 - триеновую кислоту, которые затем превращают с помощью диазометана в их метиловые эфиры.

Пример 27. Согласно методике из примера 17 пару эпимерных метиловых эфиров 15R- и 155-простатриеновых кислот, полученных по примеру 26, разделяют хроматографически на силикагеле и получают 15Sи 15Н-эпимерные простановые кислоты. Затем эти эпимеры омыляют по методу из примера 32 и получают соответствующие свободные карбоновые кислоты.

Пример 28. Раствор 0,21 г 15-тетрагидропиранилового эфира 5c,13t-lla,15Sдиоксипроста-5,9,13-триеновой кислоты в пиридине обрабатывают 0,12 мл уксусного ангидрида и оставляют на ночь при комнатной температуре. Раствор разбавляют водой, подкисляют До рН 4,5-4,7 и экстрагируют эфиром. После высушивания и отгонки растворителя из органической фазы получают 0,21 г 15-тетрагидропиранилового эфира 11-ацетата 5с,131-11а,155-диоксипрост-5,9,13-триеноБой кислоты. Ее растворяют в 15 мл ацетона и 10 мл 0,2 н. щавелевой кислоты. Раствор нагревают 9 часов при 38-40°С, упаривают в вакууме и экстрагируют эфиром. Органические фазы промывают насыщенным раствором сульфата аммония и сущат сульфатом натрия, растворитель отгоняют, получают остаток, который хроматографйруют на 12 г промытого кислотой силикагеля. Элюирование смесью циклогексан-эфир (6 : 4) после отгонки растворителя дает 0,154 г Па-ацетата 5c,13t-l 1а,155-диоксипроста-5,9,13 - триеновой кислоты.

Пример 29. Раствор 1 эквивалента 4-пфенилбензоата метилового эфира 5р-(3-оксонон-транс-1-ен-1-ил)-4а-оксициклопент- 2енил-la-уксусной кислоты в безводном эфире обрабатывают по методике примера 27 4 эквивалентами метилмагнийбромида при 0°С и получают смесь двух третичных эпимерных спиртов 4-п-фенилбензоата метилового эфира 5р-(3-метилнон-Т;оанс-1-ен-1-ил)3, 4а-диоксициклопент-2-енил-la-уксусной кислоты, которую разделяют хроматографией на колонке с силикагелем, при этом получают ЗК-метил-35-окси- и ЗН-окси-35метилпроизводные.

Смесь спиртов (в виде одного эпимера) обрабатывают в толуоле дизобутилалюминийгидридом с получением 5р-(3-метилнонгранс-1-ен-1-ил)-3, 4а-диоксициклопент-2енил-1а-этаналя, который затем обрабатывают по методике примера 29 трифенил-(4карбоксибутил)-фосфоний бромидом в диметилсульфоксиде в присутствии метилсульфинил карбаниона с получением 5р-(3метилнон-гранс-1 -ен-1 -ил) -3, 4а-диоксициклопент-2-енил-1а-(6-карбоксибут-цыс-2 - ен1-ил)-соединения.

Затем это соединение превращаются в его метиловый эфир обработкой диазометаном, после хроматографического разделения на силикагеле получают в следующем порядке:

метиловый эфир 5p-,13t-l 1а,155-диокси15R-мeтил-20W-гoмoпpocтa-5,9,13 - триеновой кислоты;

метиловый эфир 5с,131-11а,15К-диокси15S-мeтил-20W-гoмoпpocтa-5,9,13 - триеновой кислоты;

метиловый эфир 5c,13t-lla,15R-диoкcи155-метил-20 У-гомопроста - 5,9,13 - триеновой кислоты, которые по методике из примера 32 затем омыляют и получают соответствующие свободные кислоты. ,

Пример 30. По методике из примера 29, применяя 4-я-фенилбензоат метилового эфира 5р-(3-оксодека-т/ а«с-15-ен-1-ил)-4аоксициклопент-2-енил-1 а-уксусной кислоты, получают следующие кислоты:

5с,13М5К-метил-11а,155-диокси-20 У - дигомопроста-5,9,13-триеновую кислоту;

5с, 13t-155-метил-11 а, 15К-диокси-20Ш - дигомопроста-5,9,13-триеновую кислоту и их метиловые эфиры.

Пример 31. В атмосфере азота суспензию 0,66 г Nan (80%-пая дисперсия в минеральном масле) в 22 мл безводного диметилсульфоксида нагревают при перемещивании в течение 3 ч при 55-66°С до прекращения выделения водорода. Смесь охлаждают до 8-10°С и обрабатывают раствором 4,85 г (4-карбоксибут-3-ен-1ил)-трифенил-фосфонийбромида в 15 мл сухОго диметилсульфоксида, затем оранжевокрасный раствор илида обрабатывают раствором 0,50 г 5р-(окт-гранс-1-ен-1-ил)-35, 4а-диоксициклопент-2-енилэтаналя в 15 мл диметилсульфоксида.

Смесь перемещивают 8 ч при комнатной температуре, разбавляют водой и промывают эфиром для экстрагирования всего трифенилфосфиноксида. Водную фазу подкисляют до рП 4,5-4,8, экстрагируют эфиром, эфирные экстракты выпаривают досуха. Остаток хроматографйруют на силикагеле, элюируют смесью циклогексанэтилацетат (3 : 7), получают 0,48 г 2с, 5с, 131-11 а, 15Sдиоксипроста-2,5,9,13-тетраеновой кислоты.

Пример 32. По методике из примера 21,1 эквивалент 4-пропионата метилового эфира 5р-оксиметил-4а-оксициклопент - 2енил-la-уксусной кислоты обрабатывают комплексом хромовый ангидрид-пиридин в сухом метиленхлориде и получают 4-пропионат метилового эфира 5-формил-4-оксициклопент-2-енил-1 -уксусной кислоты.

Затем это соединение обрабатывают в бензоле 1,2 мольными эквивалентами (2-оксогептил)-диметоксифосфоната и получают 4-пропионат метилового эфира 5р-(3-оксоокт-транс-1-ен-1-ил)-4а-оксициклопент - 2епил-1а-уксуспой кислоты. Раствор этого продукта (1 эквивалент) в сухом эфире по каплям добавляют к перемешиваемому раствору боргидрида цинка в эфире (8 эквивалентов), получают смесь (1:1) двух эпимерных спиртов (3S и 3R)-4-пропионат метилового эфира 5р-(окт-гранс-1-ен-1-ил)3S, 4а-диоксициклопент-2-енил-la-уксусной кислоты.

Перемешиваемый раствор 4-пропионата метилового эфира 5|3-(окт-гронс-1-ен-1-ил)Зё, 4а-диоксициклопепт-2-енил-1 а-уксусной кислоты (0,42 г, смесь 1 : 1 эпимерных спиртов 3S и 3R) в 18 мл сухого толуола, охлажденную до -70°С, обрабатывают в течение 10 мин 0,5 М раствором диизобутилалюминийгидрида в толуоле ( 8мл). Смесь перемешивают еще 30 мин при -70°С, затем обрабатывают 2 М раствором изопропанола в 20 мл толуола. Через 15 мин смесь нагревают до комнатной температуры, обрабатывают 2 мл воды, 4 г сульфата натррш и 8 г целита и перемешивают в течение 6 ч. После фильтрования и промывания толуолом, элюат выпаривают досуха в вакууме и получают 0,32 г 5р- (окт-гранс1 -ен-1 -ил) -3g, 4а-диоксициклопент-2-енил1а-этаналя (смесь двух эпимерныхоксиальдегидов 3R и 3S), которую разделяют и получают эпимеры: 5р-(окт-т/7анс-1-ен-1-ил)-ЗК, 4а-диоксициклонент-2-енил-1а-этаналь и 5р-(окттранс-1- и ен-1-ил)-ЗН, 4а-диоксициклопент2-енил-1-этаналь. Пример 33. Суспензию 12 эквивалентов метилсульфинилкарбаниона в диметилсульфоксиде, полученную по примеру 31, обрабатывают при 8-10°С раствором в диметилсульфоксиде трифенил (карбоксиметоксиэтил) -фосфонийбромидаНООС- -СН2-О-СН2-СН2Р{СбН5)зВг (6 эквивалентов) с получением соответствующего илида. Затем к этому раствору добавляют раствор 1 эквивалента 5р-(окт-транс-1-ен1-ил)-3|, 4а-диоксициклопент-2-енил-1-этаналя и смесь перемешивают при комнатной температуре 12 ч. После разбавления водой и экстрагирования эфиром для удаления трифенилфосиноксида водную фазу подкисляют до рН 4,5-4,8 и экстрагируют эфиром. Органические экстракты соединяют, промывают до нейтральной реакции насыщенным раствором сульфата аммония, сущат сульфатом натрия, выпаривают досуха и получают смесь эпимерных производных: 5c,13t-l 1а,155-диокси-3-оксапроста -5,9,13триеновую кислоту и 5с,131-11а,15К-диокси3-оксапроста-5,9,13-триеновую кислоту, которые разделяют хроматографией на промытой кислотой силикагеле с помощью смеси циклогексан-этилацетат (4:6). Пример 34. Исходя из одного из производных циклопент-2-енил-1а-этаналя, получение которых описано в примерах 31, 32, получают соединения по реакции с илидом, полученным из цыс-трифенил-(4-карбоксибут-3 - ен - 1 - ил) - фосфонийбромида, транс-трифенил-(4-карбокси)-бут-3 - ен - 1ил) -фосфонийбромида, трифенил- (4-карбоксибут-З-ен-1-ил)-фосфонийбромида и трифенил - (карбоксиметоксиэтил) - фосфонийбромида, по методике из примера 33: 2с,5с,131-11а,15К-диоксипроста - 2,5,9,13тетраеновую кислоту; 21,5с,131-11а,155-диоксипроста-2,5,9,13-тетраеновзю кислоту; 21,5с,13М1а,15Н-диоксипроста - 2,5,9,13тетраеновую кислоту; 5с,131-11а,15К-диоксипроста-2-ин - 5,9,13триеновую кислоту; 5с,131-11а,155-диоксипроста-2-ин-5,9,13-триеновую кислоту; 5с, 131-16,16-диметил-11а,155-диокси-3 - оксапроста-5,9,13-триеновую кислоту; 5с,13116,16-диметил-11а,15К-диокси-3 - оксапроста-5,9,13-триеновую кислоту; 5с, 131-165-метил-11а,155-диокси-3-оксапооста-5,9,13- триеновую кислоту; 5с,131-1бК-метил-11а,15К510 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 диокси-3-оксапроста-5,9,13-триеновую кислоту; 5с,131,165-метил-11а,15Н-диокси-3-оксапроста-5,9,13-триеновую кислоту; 5с,131165-метил-11а,15К-диокси-3-оксапрос - 5,9, 13-триеновую кислоту; 5с,131-11а, 155-диокси-3-окса-20Ш-гомопроста-5,9,13 - триеновую кислоту; 5с, 151-11 а, 155-диокси-3-окса-20 Удигомопроста-5,9,13-триеновую кислоту; 5с, 131-11а,15К-диокси-3-окса-20 У -гомопроста5,9,13-триеновую кислоту; 5с,131,11а,15К-диокси-3-окса-20 А-дигомопроста-5,9,13 - триеновую кислоту; 5с,131,1 la,15S-диoкcи-3-oкca-20W-yoмoпpocтa-5,9,13-тpиeнoвyю кислоту; 5с, 131-1 la, 15R-диoкcи-3-oкca-20W-дигoмопроста-5,9,13-триеновую кислоту; которые превращают в их метиловые эфиры реакцией с диазометаном. Пример 35. 0,9 мл к-октанола и 0,5 г дициклогексилкарбодимида добавляют к раствору 0,5 г 5с,131-15К-метилпроста-5,9,13триен-11а,155-диоловой кислоты в 0,8 мл пиридина и 28 мл метиленхлорида. Через 3 ч эту смесь хроматографируют на силикагеле и элюируют смесью циклогексан- эфир (80 : 20), получают чистый октиловый эфир 5с,131-15К-метил-11а,155-диоксинроста-5,9,13-триеновой кислоты. Таким образом, исходя из соответствующих 11а,155-диоксипростатриеновых кислот (примеры 25, 26, 32) реакцией с соответствующими спиртами получают соответствующие н-гексил, Н-ОКТИЛ-, н-гептил, децил- и додециловый эфиры. Пример 36. 2,1 г и-толуолсульфохлорида добавляют при перемещивании и охлаждении до О-5°С к раствору 0,8 г метилового эфира 5с,131-1бК-метил-1-а,15К-диоксипроста-5,9,13-триен-1-овой кислоты в пиридине. Смесь перемещивают в течение ночи при комнатной температуре, разбавляют 10% лимонной кислотой и несколько раз экстрагируют эфиром. Органическую фазу промывают до нейтральной реакции, сущат сульфатом натрия, выпаривают досуха в вакууме и получают 11,15«-толуолсульфонат метилового эфира 5с,131-К-метилпроста-5,9,13-триен-11 а, 15К-диокси-1 -овой кислоты; раствор этого продукта в сухом эфире добавляют к кипящей суспензии алюмогидрида лития в тетрагидрофуране. Смесь кипятят 6 часов, после охлаждения избыток реагента разрушают влажным эфиром. После добавления целита и безводного сульфата натрия смесь фильтруют и фильтрат выпаривают досуха. Остаток очищают хроматографией на силикагеле и элюированисм хлороформом, получают 5с,131-1-окси16К-метилпроста-5,9,13-триен. Пример 37. По методике из примера 17, исходя из соответствАющих метиловых эфиров превращением в соответствующие 11а,15К-ди-га-толуолсульфонаты и восстановлением алюмогидрндом лития, получают следующие соединения:

5с,131-1-окси-165-метилпроста-5,9,13 - триен;

5с, 13t-l-OKCH-16, 16-метилпроста - 5,9,13триен;

5c,13t-oKCH-20W-AHroMonpocTa-5,9,13 - триен.

Пример 38. 0,62 мл раствора реактива Джонса добавляют сразу к раствору 0,4 г 5c,13t-l-oKCH - 16,16 - диметилпроста - 5,9,13триена в 50 мл ацетона при О-5°С смесь перемешивают еще 1 ч.

После разбавления 300 мл смеси эфир- дихлорметан (5:1) органическую фазу промывают 30 мл насыщенного раствора NaCl, затем 30 мл раствора 5,25 г йодистого калия и 12 раствора 2,5 г тиосульфата натрия. Органическую фазу 5 раз промывают по 25 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия, затем по 25 мл насыщенного раствора NaCl. Щелочные фазы соединяют, подкисляют до рП 4,5-4,8 и экстрагируют эфиром. Эти эфирные экстракты промывают до нейтральной реакции насыщенным раствором сульфата аммония, сушат, выпаривают досуха и получают 5с,131-16,16-диметилпроста-5,9,13-триен-1-овую кислоту.

Формула изобретения

1. Способ получения оптически активных производных 9-дезоксипроста-5,9(10),13триеновых кислот или их рацематов общей формулы I

RiCOOR

-RS,

7-(сНг)пСНз RS

где R - представляет собой атом водорода, фармацевтически приемлемый катион или алкильную группу Ci-Ci2;

Ri представляет собой -СПгСПа-, ОСПг-, -СП СН- или -С С;

R2 - атом водорода, оксигруппа или ацилоксигруппа;

один из Ra и R4- оксигруппа, а второй - атом водорода, или алкильная группа Ci- Сб, или алкенильная группа Сг-Се-, или, если Кг - атом водорода, то оба Rs и R4 означают атомы водорода;

Rs и Re - одинаковые или различные, представляют собой атомы водорода или алкильную группу

п равно 3,4 или 5, отличающийся тем, что оптически активное или рацемическое соединение формулы П - VCH,UC::, :х::где Rs Re, п те же, что и выше, один из Rg и R4 - оксигруппа или известная защитная группа, включенная в цепь через 65

эфирный атом кислорода, а второй - атом водорода, алкил Ci-Се, или алкенил Cz- Се, или соответствующая смесь 15S- и 15Rпроизводных,

подвергают реакции с реактивом Виттига, содержащим группу -СНг-СНа-Ri- -COOR, где RI тоже, что и выше, а R - атом водорода или алкильная группа Ci-

Cl2,

и получают соединение формулы П1

-(.GHOniHj Б

111

Д

где R, Ri, Rg, R4, Rs, Re, « те ж&, что и выше,

или соответствующую смесь 15S- и 15Rпроизводных, которую можно разделить в любом порядке, и/или если один из Rg и R4 - известная защитная группа, то ацилируют в 11-полол ении, и если один из Rg и R4 известная защитная группа, то деэтерифицируют и полученный продукт выделяют,

или соединение формулы I где Ri, Rs, Re, n имеют значения, указанные выше, R2 - оксигруппа и один из Rg и R - оксигруппа, а второй - атом водорода, R - алкильная группа ,

или соответствующую смесь 15S- и 15Rолов вводят во взаимодействие с реакционноспособным производным сульфокислоты для получения соединения формулы IV

iCOCB, ).ZO

где RI, RS, Re, n имеют выщеуказанные значения;

R-Ci-Ci2 алкильная группа; Z - остаток сульфокислоты и один из Rg и R4 - OZ, тогда как другой - атом водорода или соответствующая смесь 15S- и 15R-пpoизвoдныx,

полученный продукт затем восстанавливают для получения соединения формулы V

jCHjOH

с -(CHj)nCri5 где RI, R2, RS, RG, п имеют вышезказанные значения, которое затем окисляют с получением соединения формулы I, где RI, RS, Re, п имеют вышеуказанные значения; R, R2, Ra, R4 - атомы водорода, после чего целевые продукты выделяют в свободном виде, в виде солей или эфиров, 27 Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 650500 28 1. L. R. Greenrvald, М. Chaykovski, Е. I. Corey, Т. Org. Chem. 28, 1128, 1963.