Способ получения производных N-(4-индолилпиперидиноалкил)-бензимидазолона или их солей с кислотами Советский патент 1984 года по МПК C07D401/14 C07D235/26 C07D211/26 C07D209/10 

Последующее гидрирование осущест вляют при температурах около п нормальном или повьшенном давлении. Пригодными благородными металлами д катализатора являются палладий или платина. Соединения общей формулы ( 1 ) являются основными и за счет этого об разуют 1СИСЛОТНО-аддитивные соли с неорганическими или органическими кислотами. Физиологически переносимые кислотно-аддитивные соли мо.гут быть образованы, например, с галоге водородистыми кислотами, предпочтительно хлористоводородной кислотой или бромистоводородной кислотой, азотной, серной, о-фосфорной, винной, лимонной, малеиновой, фумаровой, пропионовой, маслянной, уксусной, янтарной, метансульфоновой. бензолсульфоновой, п-толуолсульфоно вой кислотами и т.д. Пример 1. Гидрохлорид Ы-{3- 4-(2-метил-3-индолил)пипериди но 2-пр опил j б ен зими д аз ол он а. Смесь, состоящую из 1,06 г 2-ме- тил- 3- (1 ,2,5,6-т етр агидро пиридил-- 4-индола, 1,05 г Ы-(3-хлор-пропил)-бензимидазолона, 0,42 г бикарбонат натрия, 20 мл диметилформамида и 20 мл тетрагидрофурана, размешивая, нагревают до 100°С в- течение 18 ч. о Затем реакционную смесь вливают в смесь 200 г льда и 100 мл концентри рованного аммиака, образуняцийся оса док фильтруют и перекристаллизовывают из этанола.v Получают 1,2 г (62% от теоретического) продукта формулы IV, имею щего точку плавления 215°С, у котор го , , , , , 1,5 г продукта растворяют в 100 мл уксусной кислоты и в течение 24 ч совместно с 0,8 г палладия (5% на . угле) встряхивают при 20°С в водородной атмосфере и под давлением 5 ати. Затем катализатор фильтруют и фильтрат вливают в смесь льда и аммиака, причем К)1деляется свободно основание. Осадок фильтруют, сушат, растворяют в этаноле и добавлением Эфирной соляной кислоты переводят в гидрохлорид. Получают 1,05 г (70% от теоретического ) указанного соеди нения с точкой плавления 264-269°G. П р и м е р 2. Н-{4- 4-(3-индоли -пиперидино -бутил -бензимидазолон. Смесь, состоящую из 3 г 4-(3-инд лил )-пиперидина, 4 г 1-(4-хлорбутил -3-йзопропенил-бензимидазолона, 1,3 г бикарбоната натрия, 30 мл диметилформамида и 30 мл тетраг 1дрофурана нагревают с обратным холодильником в течение 16 ч. Затем реакционную смесь вливают в смесь льда и аммиака, экстрагируют этилацетатом и получаемый раствор проьывают водой, сушат и в вакууме упаривают досуха. Остаток растворяют в простом эфире, прибавляют эфирную срляную кислоту и образуницийся осадок (|ильтруют, сушат и растворяют в 100 мл этанола. Получаемый раствор охлаждают, при тщательном размешивании прибавляют 16 мл концентрированной серной кислоты и. оставляют стоять в течение 2 ч при 20 С. Затем смесь вливают в смесь льда и аммиака, образующийся осадок фильтруют и перекристаплизовывают из этанола,. Получают 3,2 г (55% от теоретического) указанного соединения с точкой плавления 196°С. Аналогично примерам I и 2 получают следующие соединения. 1. N- 3-t4-(-1-мстил-3-индолил)-пиперидинов-пропил|-бензимидазолонс точкой плавления . Выход 62%. Ы. Гидрохлорид Н-{3-С4-(3-индо-« лил)-пиперидиноЗ-пропил -бензимидазолона с точкой плавления 240с. Выход 58%. III.Гидрохлорид (5-мeтoкcи-3-индoлшI)-пипepидинo2-пppпил I-бензимидазолона с точкой плавления . Выход 71%. Аналогично описанному в примере 2 из. 4-(З-цндолил)-пиперидина. IV.Ы-{3- 4-(3-индол1-ш)-пиперидиHoj-npommj-N -изопропенил-бензимидазолон с точкой плавления 68 С. 42%. V.. Гидаохлорид Н-{3- 4-(1-изопропил-3-индолил)-пиперидино -пропил -бензимидазолона с точкой плавления . Выход 66%. .VI. Н-{2-С4-(3-индолш1)-пиперидинО; -.этйл,}|-бензимидазолон с точкой плавления . Выход 61%. VII. Гидрохлорид N-{3- 4-(3-ira олш1)-1шперидиноЗ-пропил -ы-метилбензимидазолона с точкой плавления 140 С. Выход, 70%. yill. N-f3-t4-(l-пропил-3-индолил )-пиперидино -пропил -бензимидазолон с точкой плавлегшя 103 С. йлход 74%. IX.N-{3-(;4-(2-мeтил-5-xлop-3-индолил)-пиперидиноJ-пропил)-бен зимидазолон с точкой плавления 124°С. .Выход 56%. X.N-f5-f4-(3-индoлил)-пипepидинo -пeнт lпj-бeнзимидaзoлoн с точкой плавления 137-140°С. Выход 49%. XI.(3-индолил)-шшеридино1-гексил -бензим11дазолон с точкой плавления 127-130°С. Выход 51%. Фармакологическое исследование новых соединений показало, что дейCTByiDT два биологических механизма: во-первых, соединения стабилизуют тучные клетки и таким образом предот вращают выделение веществ переносчиков, которые имеют место как следствие реакции антигена с антителом или с другими стимулиругацими веществами; во-вторых, соединения обладают противогистаминными свойствами, они предотвращают действие гистамина главного возбудителя аллергии чело века. Первое свойство обнаружено исследованиями по стабилизации тучных клеток, второе - исследованиями по антигистаминному действию и оба свойства подтверждаются опытом по определению пассивной кожной анафилаксии (ПКА)С А. Опыт ПКА на крысах. Для достижения воспроизводимых кожных реакций на площади диаметрами 10-15 мм несенсибилизированным крысам дают разбавленную антисыворотку яичного альбумина ,0,1 мп: этой разбавленной анти сыворотки внутрикожно инъецируют муж крысам весом 150-160 г по каждой стороне побритой спины, а именно до антигенного раздражения. Исследуе мые соединения растворяют в воде, смешивают с 0,5 мл раствора 5 мг яичного альбумина и 2%--го; Эванс блу и 1 мл/кг этой смеси внутривенно инъецируют животным по истечении 24 ч после пассивной сенсибилизах йи. Для исследования оральной активности исследуемые соединения суспендируют в растворе акациевой резины, который в количестве 1 мл/кг дают животным при ПОМО1Щ желудочного зонт да. По истечении 20-30 мин после оральной дачи исследуеьых соединений вызывают антигенное раздражение дачей 0,015 мг яичного альбумина в 0,5-мл 2%-го раствора Эванс блу По истечении 15 мин после антигенного раздражения для возбуждения сильного антигистаминного действия внутрикожно впрыскивают 3 мкг О,1 мл гистамина в физиологическом растворе поваренной соли. По истечении 30 мин после антигенного раздражения крыс умерщвляют посредством С02. Вдоль позвоночного столба делают разрез, откидывают кожу и измеряют диаметр окрашенных в синий цвет мест (мм). Определяют среднюю площадь каждого пятна (в мм) и по полученным данным рассчитывают среднюю общую площадь для группы обработанных крыс. Среднюю площадь (в мм необработанной контрольной группы берут за 100% и определяют дозу исследуемых соединений, вызывающую 50%-ное снижение окрашенной площади необработанной контрольной группы (). Результаты опб1та приведены в таблице. Известное соединение. Новые соединения общей формулы 1 обладают более выраженной антиаллергической активностью. Б . Уменьшгаше площади с синей .окраской кожи крыс, вызываемой гистамином. 1 ужских крыс весом 150-160 г разделяют на две группы. Крысам обеих групп удаляют волосы на спине. Необработанной контрольной группе орально дают 10 мл/кг нормального физиоло-. гическогй раствора поваренной соли в 1%-м растворе акациевой резины. Подвергаемой : опыту группе также орально дают 10 мл/кг исследуемого динения, суспендированного в 1%-м растворе акдциевой резины. Кроме того, всем животным внутривенно дают 0,5 мл 2%-го раствора Эванс блу в нормальном физиологиче.ском растворе поваренной соли. По истечении 20 мин после дачи исследуемого соеди нения или контрольного раствора по обеим сторонам побритой кожи спины крыс внутрикожно инъецируют раствор 3 мкг дифосфата гистамина в нормальном физиологическом растворе поваренной соли. По истечении 15 мин после инъекции гистамина умерщвляют, всех крыс при помощи СО Вдоль позвоночного столба делают срез и тщательно отделяют кожу. Кожу тыльной стороны откидывают и измеряют диаметр окращенных в синий цвет пятен. Для каждого синего пятна определяют площадь ( высчитывают среднюю площадь для контрольных и подопытных групп. Среднюю площадь контрольной группы берут за 100% и путем линейной регрессии определяют дозу исследуемых соединений, которая вызывает 50%-ное уменьшение окрашенной площади контрольной группы. В. Ингибиция перитонеальной дегрануляции тучных клеток ДТК у крыс пассивно сенсибилизированных с помощью яично-альбуминовой антисыворотки или путем индукции сополимера N-метил-гомоанизиламина и формальдегида Мужских крыс весом 150-160 г подразделяют на пять групп. Труппа 1 - неспецифический контроль ДГК (3 крысы) Группа ТТ - положительный контроль ДТК (5 крыс). Группы III, IV, V положительная ДТК после дачи исследуемого соединения (соответственно 5 крыс). Крысам группы 1 внутрибрншшнно дают 3 мл нормальной крысиной сыворотки. Крысам групп II-V также внутрибрюшинно дают 3 мл антисыворотки, вызывающейна 60-80% более вы сокую дегрануляцию по сравнению с нормальной крысиной сывороткой. По истечении 18-24 ч дают соответствую- щее исследуемое соединение, а именно при внутривенной даче - немедленно, при внутрибрюпшнной даче - за 5 мин и при оральной даче - за 20 мин до антигенного раздражения, вызываемо.го 0,5 мг/кг дважды кристаллизованного яичного альбумина в О,005%-ном физиологическом растворе поваренной соли. По истечении 15 мин после вызывания раздражения умерщвляют крыс посредством COj. В случае, если дпя индукции дегрануляции тучных клеток исполь.зовался сополимер N-метилгомоанизиламина и формальдегида, то группе 1 внутрибркшинно дают 3 мп раствора .Ханка со значением рН 7,2-7,4. Положительной контрольной группе и тем группам, которым дали исследуемое соединение, внутрибрюшинно дают 20 мкг/кг указанного соединения в 3 мл раствора Ханка, имеющего значение рН 7,2-7,4. Этих крыс также умершвляют посредством С02 по истечении 5 мин после внутрибркяаинной инъекции. Для определения размера дегрануляции тучных клеток в необработанных и обработанных группах крыс делают микротомные срезы брыжейки, которые подвергают анализу аналогично методу А Фюгнера. Результаты высчитывают в процентах ингибиции дегрануляции следующим образом. Опыт-отрицательный Процент ингиби . контроль положитель- отрица- ции ный конт- тельный рольконтроль В описанных опытах исследуют активность нового гидрохлорида (4-индoлил)пипepидинoJпpoпилj бензимидазолона (П | и указанного известного соединения оксатомид. Результаты опытов сведены в таблице.

Способ получения производных N-

Оксатомид 8,3

Соединение

II1,6

Отрицат. 8,1

3,0-6,4 8,7

9 108866510

Результаты опытов подтверждаютСоединения общей формулй 1 или

двойное преимущество нового соединегсоли с кислотой обладают антиаллергиния перед известным: оно обладаетческой эффективностью и поэтому при

значительным стабилизирующим тучныегодны для лечен1 я аллергических забоклетки действием наряду с хорошими5 леваний, таких как аллергическая

антигистаминными свойствами и в пятьастма, ринит, конъюнктивит, сенная

раз активнее известного соединениялихорадка, аллергия к пищевым прооксатомида.дуктам и другие.