Способ получения производных аминоизохинолина или их кислых солей аддитивных Советский патент 1983 года по МПК C07D217/22 A61K31/472 A61K31/4725 A61P25/00 

Изобретение относится к способу получения новых производных аминоизохииолина общей формулы ( 1 где R.( - означает водород или метил; ЯдИ R - водород или вместе с седним атомом азота о чает морфолино-группу R.- МОРФОЛИНО-, 1-(2-пири дил)-пиперазинил-,N- метил-пиперазинил, пиперидил-или (Ч-метил -пиперазил-группа, или их кислых аддитивных солей, ока зывающих воздействие на центральную нервную систему. Известна реакция взаимодействия алкил-галогенидов с аминами при раз личных температурах в зависимости от реакционной способности исходных реагентов, например при кипячении реакционной массы р J . Цель изобретения - синтез новых производных аминоизохинолина, обладающих ценными Физиологическими свойствами, позволяющими использова их в фармацевтической промышленност Поставленная цель достигается сп собом получения соединений общей формулы (1 ), заключающимся в том, что соединение общей формулы ( 11 ) где R . R Ra имеют указанные зна чения, подвергают взаимодействию с амином формулы где Я и , вместе с атомом азота, к которому они присоединены, - , при кипячении реакционной массы с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде кислой аддитивной соли. Пример , 10 г (0, моль Т 1-бром-3-аминоизохинолина кипятятся с tO мл морфолина в дефлегматоре 6 ч. и испаряются в вакууме. Осадок растворяют в диметилформамиде, нейтрализуют с помощью карбоната аммония и разбавляют 150 мл воды. Полученный продукт фильтруется и перекристалли.зовывается из этанола. Таким образом, получается 8,9 г (682;) 1,3-диморфолинилизохинолина, (д 1б5-1б6°С. П р и м е р 2 . 12 г ( 0,051 моль 1-бром-3- мчно- -метилизохинолина кипятят в дефлегматоре 6 ч вместе со 120 мл морфолина. После разбавления смеси водой .получается 8,5 г (.В3%} 1-морфолинил-З-амино- -метилизохинолина,-Ьпл .0°С. Примерз. Смесь из. 10 г (0,0 2моль) 1-бром-З-амино- -метилизохинолина 1 г 10,085. моль) 1-{2-пиридил}-пиперазина, 80 мл диметилформамида и 9 мл триэтиламина 10 ч выдержив,ают при 120°С. После выпаривания смеси масло очищают обычным способом. Таким образом, в результате получают 10 г (74) (2 -пиридил}-1-пиперазинил)-3 амино- -метилизохинолина, Ьп 137-138С, П р и м е р Л . 3,31 г (0,01 ) (2 -пиридил}- -пиперазинил 3-амино- -метилизохинолина в 50 мл этанола реагируют с 2,2 г (0,02 моль) этанолсульфоновой кислоты. Получается it,96 г ( 90%) (2 -пиридил; -1-пиперазинилЗ-3 амино-4-метил- изохинолин-бис)этанолсульфоната, 193-195°С. ПримерЗ. 32 г(О,135 моль) 1-бром-З-амино- -метилизохинолина и 13,5 г С,0,135 моль) N-метилпиперазина растворяют в толуоле. Полученный раствор кипит 6 ч, потом выпаривают и осадок обрабатывают водой. После перекристаллизации осадка получают 23,2 г (67%) l- i-метилпиперазин-1-ил)-3 -амино- метилизохинолина, „, 115-1164. .... Примерб . l-l -метилпиперазин-1 -ил)-3-амино-4-метилизохинолин реагирует с безводной соляной кислотой, растворенной в этаноле. Выход 1-( -метилпиперазин- -ил -3-аминоi-метилизохинолиидигидрохлорида составляет 85%,„л 155-15бс. П р и м е р 7 . 1-бром-З-аминоизохинолин реагирует с морфрлином а мольэквивалентных количествах таким же обраэои, как это описано в примере Г. Получается 92% 1-морфолинил-3-аминоизохинолина,t д 153-1S C. П р и м е р 8 .Получают 1-морфолинил-3-аминоизохинолинэтанолсульфо- 5 нет. Выход составляет 91%- ПА 1 8liiS C. ПримерЭ. 1-пиперидинил-З-аминоизохинолин приготавливают из 1-6ром-3-аминоиаохинолииа с пиперй- 10 дином гк способу,, описанному в примере 3. Выход составляет 70%, tp 92-93 с. Прим ер 10 . Получают 1-пиперидинил-3-аминоизрхинолинэтанол- is сульфонат. Выход составляет 8Э%,г,А 99 100. С П РИМ е р 11 . 5 г (0,027 моль) 1-бром-3-аминоизохинолина в 30 мл безводного диметилформамида подвер- 20 гают взаимодействию с 9 г (0,055моль Н-(2-пиридил)-пипёразина 8 ч при 90° С. Смесь пипаривается, осадок смешивается с водой, подщелачивается и экстрагируется с помощью бен- 25 зола. В результате получается k г (589) ( п Ридил)-пиперазин-1 -илЗ-З-аминоКзрхинолина, in. 153 .15. .С. Приме р 12 .(2 -пири- зо дил)-пиперазин-1-ил1-3аминоизохинолин реагирует в изопропаноле с .этанолсульфоновой :кйслотой в моль- . эквивалентных к.; ичествах. .Выход ( -пиридил)-пипера- , зин-1-илЗ-3-амино-изохинолинэтанолсульфоната составляет ЭЗ%,Ьпл 1б5166 0. Кислые аддитивные соли соединений общей фО{эмулы (1), применяющиеся в фармацевтике, могут образовываться, при помощи неорганических кислот, например, соляной кислоты, серйой кислоты, фосфорной кислоты или органических кислот, например, фумаровой кислоты, уксусной кислоты, этанолсульфоновой- киолоты, лимонной кислоты. Острая токсичность новых соединений общей формулы {1) была установ- 50 лена на мышах весом от 18 до 22 г. Полученные значения Ы) данные по острому отравлению для веществ, взятых в качестве сравнения и указанных ниже даны в табл. 1. 55 Мепробаматы ( 2-метил-2-пропилпропан-1,3-Диод-дикарбамат) и фенилбуди Де щи ци ми ап 30 ра ни со но и та н .(-бутил-1,2-дифенилпиразоли5-дион). Т а б л и ц а 1 Более 2000 2000 МепробаматыФенИлбутазоние соединений, соответствуюобретению, на рефлекс ориентаределяют в опытах над белыами в восьми канальном Dews те. После обработки в течение регистрируют число световых аний, происходящих при движеерей. Каждая опытная группа т из 3 мышей. чения g., полученные при устаии прекращения подвижности, впетические индексы сведены в 2.. Т а б л и ц а 2

Продолжение табл. 2

Продолжение таб/. 3

Способ получения производных аминоизохинолина jafimen формулы. О) К4 где R - водород или метил; - водород .или вместе с соседним атомом азота означает морфолино-группуJ R - морфолино- 1-( 2-пиридил) -пиперазинил-1, N-метил-пиперазил, пиперидилили W-метил-пиперазил-fpynna или их кислых аддитивных солей, отличающийся тем, что, соединение общей формулы (Н) 3 где R - R имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с амином общей формулы 3«К Ит ::NH СО 00 где Яб и-RY вместе с атомом азота, к которому они присоединены - R при кипячении реакционной массы с выделением целевого продукта в свобод ном виде или в виде кислой аддитивной соли.

Наркотическое действие соединений, соответствующих изобретению, вызванное гексабарбиталом проверяют по методу Каергаарда и сотрудников. Опытные соединения вводят мышам через рот ( опытные группы состоят из шести зверьков. Зверьки контрольной группы получают 20 мг/кг 0, . ого раствора хлористого натрия. Затем мышам вводят дозу tO мг/кг гексаобарбитаяа 5-i 1-циклогексенил)-1,3-Диметйлбарбитуровой кйслдтыЗ. Положительными являются те зверьки, продолжительность сна которых превышает среднее значение продолжительности сна для контрольной группы на 150. Число зверьков с положительной реакцией сравнивают с общим числом обработан ных зверьков.

Полученные значения ЕД go и терапевтические индексы при воздействии гексйобарбиталнаркоза указаны в табл. 3.

Та б л и ц а 3

1-морфолинил-З-аминоизохинолин обладает также обезбаливающим действием, которое устанавливают при проведении Essigsaure - writhing опыта с мышами. Начало Writhing реакций отсчитывают через 5-10 мин после интраперитонеального введения О, мл 0, раствора уксусной Кислоты. После обработки выявляют номера Writhing, установленные в течение 5 минут, как процент от соответствующих контрольных значений. Зверей обрабатывают опытным соединением, носителем не с6)цержащим активных веществ в течение часа перёд вводом через рот уксусной кислоты.

Значения Eflj-o и терапевтические индексы, полученные при обезбаливающем действии даны в табл. ...

Таблица