Способ получения изохинолинов или их солей Советский патент 1977 года по МПК C07D401/04 A61K31/4725 A61K31/496 A61K31/5377 C07D217/22 C07D295/185 

(54) ПОЛУЧЕНИЯ ИЗОХИНОЛИНОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

Изобретение относнтся к способу получения Уэохннолннов общей формулы I

Г

где RI - водород, метнл, формат, ацетил шш этоксикарбонил;

RI - остаток морфолина, тиоморфолина или 1 оксидотиоморфолина;

Вз - водород, фтор или хлор, метил, метоксиили нитрогруппа, или их солей с неорганическими шш органическими кислотами, обладающих фармакологическими свойствами.

Известно получет1е 4 - метилизохинолинов, например 4 - метил - 1 - морфолино - 3 - (морфолинометил) - изохинолина, и замещенных только в положении 1, например 1 - (4 - метил - 1 пиперазинил) - 6,7 - диметоксиизохинопина.

Предлагаемый способ получения целевых соединений заключается в том, что соединение общей формулы 11

,С1

где Rj и Вз имеют вышеуказаивые значеися,. подвергают взаимодействию с пиперазниом общей формулы III

H-N N-H

где R, - как указано выше, при 100-250°С,

предпочтительно в П1«сутствии акцептора кислоты в расторипле, например днметилсульфоксиде, трисдиметиламиде фосфорной кислоты, дифениловом эфире, даоксане, диметнловом эфире гликоля,

или в избытке исходного производного изохинолииа, при необходимости в автоклаве. В качестве акцептора кислоты применяют неорганические основания , такие, как карбонат натрия, карбонат калия или трет - бутилат калия, и третичные

органическне основания, такие, как триэтиламич

шш пиридин, которые могут служить и растворителем.

Полученные целевые соединения переводят в сопя с неорганическими и органическими кислотами, например соляной, бромистоводородной, серной, фосфорной, молочной, лимонной, винной шш малеиновой.

Пример. 1- Тиоморфолнно - 3 хлоризохннолин.

19,8 г (0,1 моль) 1,3 - дахлоризохинолина и 25,8 г (0,25 моль) тиоморфолина в 100 мл сухого диоксана кипятят 7 часе обратным холодильником, отсасывают гидрохлорид тиоморфолина, сгущают фильтрат, добавляют воду, отсасьшают осадок, сушат и перекристашгазовывают из уксусного эфира. Выход 18.4 г (69,5%);т.пл. 133°С.

Аналогичным образом получают 1 - (1 - оксидотиоморфолино) - 3 - хлоризохинолнн, т-пл. 167--}68 с (уксусный эфир).

Пример 2. 1- Тиоморфино - 3 - хлор 5 - метшшзохннолин.

23,3 г (0,имоль) 1,3 - дихлор - 5 - метилизохинолина и 28,3 г (0,275 моль) тиоморфолина в 110мл сухого диоксана кипятят 4 час с обратным холодильником, упаривают, обрабатывают остаток толуолом и водой, сушат толуольную фазу, упаривают и перекристашшзовьшают остаток из 100 мл уксусного эфира. Выход 22,7 г (72%); |т.ш1. 134-1136° с.

Аналогично получают;

1 - Морфолино - 3 - хлоризохинояин, Т.ПЛ. 95-96°С (метанол)

1 - Тиоморфолино - 3,5 - дихлоризохинолин, Т.ПЛ. 141-143°С (уксусный эфир)

1 - Тиоморфолино - 3,7 - дихлоризохинолин, тлл. 124-126° с (и- пропанол)

1 - Тиоморфолино - 3 - хлор - 5 фторизохинолин, Т.ПЛ. 166-168°С (уксусный эфир)

1 - Тиоморфолино - 3 - хлор - 5 метоксиизохинолин, Т.ПЛ. 163-165° с (уксусный эфир)

1 - Тиоморфолино - 3 - хлор - 5 нитроизохинолин (из 1,3 - дихлор - 5 - нитроизохинолина, Т.ПЛ. 163-165С (уксусный эфир).

П р и м е р 3. 1 - Тиоморфолино - 3 -пиперазиноизохинолин.

32,8 г (0,124 моль) 1 - Тиоморфолино - 3 хлоризохинолина и 69 г (0,8 моль) безводного пиперазина в 170 мл дифенилового эфира нагревают 16 час до 220°С и размешивают 44 «ас при 170°С, охлаждают, разбавляют бензолом, основное количество пнперазина удаляют многократной промьшкой водой, экстрагируют 2 н.соляной кислотой, промывают кислую фазу уксусным эфиром, сильно подщелачивают едким натром и экстрагируют продукт реакции хлороформом. После промывки, сушки и упаривания растворяют остаток (41,4 г) в 150 мл метанола, добавляют 15 г малеиновой кислоты в 50 мл метанола и перекристаллизовывают сьфой лалеинаг из 1 л кипящего метанола. Выход

-:2,5г (42,2%); Т.ПЛ. 182-183°С (разл.); т.пл. гидрохлорида 245-247°С (вода).

Выч1а1ено,%: С 58,58; Н6,08; N 13,01; 87,45.

Cj. HI 4 N4 04 3(430,53). Найдено, %: С 58,90; Н 6,30; N 12,82; S 7,32,

Аналогичным образом из 1 - (1 - оксидотиоморфолино) - хлоризохиналина и пиперажш в

дифениловом эфире при 180° С получают малеинат

1 - (1 - сяссидотиоморфолино) - пиперазиноизохинолина,т.ш1. 193-195°С (разл).

Пример 4. 1- Тиоморфолино - 3 штеразино - 5 - метилизохинолин.

22,3 г (0,0В моль) 1 - Тиоморфолино - 3 - хлор 5 - метшшзохинолина и 34,4 г (0,4 моль) безводкого шшеразина в 80 мл дифенилового эфира нагревают 28 час при 190° С, дифениловый эфир и избыток шшеразина в основном удаляют дистилляцией в вакууме, добавляют к остатку воду и 8 ил концентрированной соляной кислоты, отсасывают оногидрохлорид, промьшают и сушат. Выход 29 г (99%); Т.ПЛ. 289-29 Г С (вода).

Вычислено,%: С 59,26; Н 6,90; N 15,35; С| ,71; 58,78.

Ci8H22CIN4S (364,96).

Найдено,%: С 5s,10; Н7,15; N15,40; С19,80; 8,86.

УФ - спектр, Хмакс (loge), нм:370 (3,6), 30Q (4,24), 240 (4,4).

В примерах 5-15 проводят опыт, как в приере 4.

Пример 5. 1- Морфолино 3 пиперазинозохинолин.

1 - Морфолино - 3 - хлоризохинолин нагревают пиперазином и выделяют гидрохлорид, т.пл. 45-247°С (вода); выход 26%).

Вычислено, %: С 60,99; Н 6,92; N 16,73; С110,59.

Ci7H23CIN4O (334,86).

Найдено, %; С 60,70; Н7,01; N 16,80; С1 10.70.

П р и м е р 6. 1 - Морфолино - 3 - N метшшиперазиноизохинояин.

1 - Морфолино - 3 - хлоризохинолин нагревают в N , - метилпиперазине до 200°С. Т.пл. 130-131 С (циклогексан) , выход 41%. Вычислено, %: С 69,20; Н 7,74; N 17,96. С, (312,42). Найдено, %: С 69,40; Н 3,00; N 17,80. П р и м е р 7. 1 - Тиоморфолино - 3 пиперазино - 5 - хлоризохннолин. 1 - Тиоморфолино - 3,5 - дихлорнзохинолин и шшеразин нагревают в дифениловом эфире до . Т.ПЛ. гидрохлорида 273-275°С (вода); выход 97%.

Вычислено, %: С 25,97; Н 5,76; N 14,54; С1 18,41; 88,32.

C,7Hj2Cl2Ni8 (385,38).

Найдено, %: С 53,20; Н5,69; N 14,26; С1 18,25; 88,38.

Пример 8. 1- Тиоморфолино - 3 пиперазино - 7 - хлор - изохинолин.