Способ получения производных пиридо-/2,3- @ /-асимм.-триазина или их кислотно-аддитивных солей Советский патент 1984 года по МПК C07D471/04 A61K31/53 A61P25/00 C07D221/04 C07D253/10 

Изобретение относится к синтезу новых биологически активных производных пиридо-Г2,3-е 2-асимм.-триазина, которые могут найти применен в медицинской практике. Известны способы ацилирования вторичных аминосоединений путем взаимодействия последних с галоген гидридами соответствующих кислот или их ангидридами ClJ и С23. Условия проведения реакции можн .варьировать в зависимости от ацили руемых соединений и используемых ацилирующих агентов. Цель изобретения - синтез новых производных пиридо-С2,3-е3-асимм.триазина, обладающих биологической активностью. Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения производных пиридо- 2, триазина общей формулы Hi IT-R (1) 1 К где R и R независимо друг от друга означают водород, низший алкилкарб нил, хлорзамещенный низший алкилкарбонил, бензоил, фениладетил, циннамоил, никотиноил, низший алко сикарбонил, причем хотя бы один из R или R не является водородом, R - хлор, окси, низшая алкокси или алкоксикарбонилоксигруппа. ди(низший алкил)амино-, морфолиноили N-бензилпиперазиногруппа, или их Кислотно-аддитивных солей производное дигидропиридо-Г2.З-е асимм.-триазина общей формулы -N-H а Д-ДЗ N isr где R5 имеет указанные значения, или его кислотно-аддитивную соль подвергают взаимодействию при темп ратуре 10-125С с ацилирующим аген том общей формулы где R - низший алкилкарбонил, хлорзамещенный низший алкилкарбони бензоил, фенилацетил, циннамоил, ни тиноил, низший алкоксикарбонил: X - хлор, окси или низшая алканоилоксигруппа, с последующим выделением целевого пpoдyJ тa в свободном виде или в виде кислотно-аддитивной соли. Причем (взаимодействие проводят в атмосфере инертного газа в среде избытка ацилирующего агента или в среде органического растворителя при молярном соотношении соединения общей формулы (0) и ацилирующего агента общей формулы (i(i) равном 1:2-1:7.. В качестве апйлирутощих агентов общей формулы (iji) можно использовать обычные производные карбоновых кислот, например хлорангидриды, ангидриды и эфиры соответствующих кислот,При получении соединений общей формулы (I), в которой R и К означают низшую алкоксигруппу, в качестве ацилирующего агента, в частности, используют низшие алкиловые эфиры хлормуравьиной кислоты. Исходные соединения общей формулы (Q) могут применяться как в форме свободных оснований, так и в форме солей. Это могут быть соли, образованные путем взаимодействия оснований с обычными неорганическими или органическими кислотами (например, гидрохлориды, гидробромиды, фумараты, тартраты и т.д.). В качестве растворителя можно использовать, например, галогенированные углеводороды (например, метиленхлорид, -хлороформ и т.д.), ароматические углеводороды (например, ксилол, толуол, бензол), различные простые эфиры (например, диэтиловый эфир, тетрогидрофуран, диоксани т.д.), смеси углеводородов (например, бензин) , алифатические или ароматические карбоновые кислоты или смеси указанных растворителей. По одному из вариантов осуществления предлагаемого способа 1-7 мольэкв. ацилирующего агента общей формулы (ft) растворяют или суспендируют в. подходящем инертном растворителе, затем к. полученной суспензии добавляют 1 моль-экв. соединения общей формулы (Ц) и при необходимости создают атмосферу инертного газа. В случае использования в качествеп ацилирующего агента ангидрида или эфира карбоновой кислоты реакцию проводят при 40-125 С, преимущественно при температуре кипения реакционной смеси. В случае же использования для ацилирования. хлорангидрида карбоновой кислоты реакцию можно проводить при более низкой температуре. По мере протекания реакции исходные соединения, как правило, переходят в раствор, реакционная смесь становится гомогенной и, наконец, конечный продукт выпадает в виде кристал лического осадка. Вьщеление и очист ку (в случае необходимости) конечного продукта осуществляют обычными способами. При использовании ацилирующих соединений общей формулы (Ж) в зависимости от их строения и природ заместителя в 3-м положении могут образовываться моно- или диацильные производные общей формулы (ff). Полученные в результате соединения общей формулы (I) могут быть при желании переведены в их фармацевтически приемлемые кислые аддитивные соли. Для получения солей можно использовать неорганические (например, галоидводородные, такие как хлористоводородную и бромистоводородную, а также серную, азотную или фосфорную) или органические (например, уксусную, молочную, ябло ную, малеиновую, фумаровую и т.д.) кислоты. Соединения общей формулы (I), в которой R и R имекгг указанное значение, а R означает оксигруппу вследствие особенностей химического строения могут существовать также в енольной форме, т.е. в данном случае имеет место кето-енольная таутомерия. С учетом того, что при осуществлении этих реакций обыч но образуются обе таутомерные формы которые в некоторых случаях нельзя разделить, предлагаемый способ охватывает получение всех изомеров и их смесей. Пример 1. Получение 3-морфолино-1,2-дипропионил-1,2-дигидр6пиридо- 2,.-триазина. Смесь 3,0 г (0,01 моль) гидрохло рида З-морфолино-1,2-дигидропиридо С2,3-еЗ-ас.-триазинаи 40 мл ангид- рида пропионовой кислоты нагревают в течение 2 ч при 125 С. Образующийся темно-желтый раствор охлаждают. После прибавления эфира образуется осадок, которьм отфильтровывают, перемешивают с насыщенным раствором карбоната натрия и, по мере надобности, перекристаллизовывают из спирта. Получают 1,5 г указанного соединения, т.пл. 173-174 С. Выход 58%. Данные элементного анализа: Вычислено - N 21,10%, найдено N 21,05%, М.в. 331. Пример 2. Получение 3-диизопропиламино-1-пропионил-1,2-дигидропиридо- 2,3-е 3-ас.-триазина. Смесь 5,0 г (0,021 моль) 3-диизопропиламино-1,2-дигидропиридо-С2,3-еЗ -ас.-триазина и 40 мл ангидрида пропионовой кислоты нагревают при 120 С в атмосфере аргона. Через 2 ч реакционную смесь охлаждают, выделившийся кристаллический продукт отфильтровывают, растворяют в хлороформе, раствор пропускают через колонку, заполненную кремневой кислотой, и затем концентрируют. Получают 3,5 г указанного соединения. Выход 57%, т.пл. 199-200С. Данные элементного анализа: вычислено - N 24,20%, найдено - N 34,22%, М.в. 325. Пример 3. Получение 3-хлор1-ПРОПИОНИЛ-1,2-дигидропиридо 2,3-еJ-ac.-триазина. Смесь 8,0 г СО,048 моль) 3-хлор1,2-дигидропиридо- 2,3-е -ас.триазина и 60 мл ангидрида пропионовой кислоты нагревают при 120°С в атмосфере аргона 30 мин. Из гомогенного раствора вскоре выделяются кристаллы, которые через 1 ч отфильтровывают. Выход 6,8 г (64%), т.пл. 205-206®С. Данные элементного анализа: Вычислено - N 24,94%, найдено - N 24,65%, М.в. 224. Пример 4. Получение 3-метокси-1-пропионил-1,2-дигидропиридо{ 2,3-е 3-ас. -триазина. Смесь 4,5 г (0,027 моль) 3-метокси-1,2-дигидрвпиридо- 2,.-триазина, мл ангидрида пропиоиовой кислоты и 25 мл пропионовой кислоты нагревают в атмосфере аргона при 100-120С. После охлаждения отфильтровывают выделившиеся в осадок кристаллы. Выход 4,5 г (75%), .т.пл. 197-198 С. Данные элементного анализа: выч лено - N25,44%, найдено - IS 25,29 М.В. 220. Пример 5. Получение 3-окси 1,2-дипропионил-1,2-дигидропиридо12,3-е -ас.триазина. 2,0 г (0,018 моль) З-окси-1,2дигидропиридо 2,3-е}-ас.триазина и 16 мл ангидрида пропионовой кислот обрабатывают аналогично примеру 3. Получают 2,45 г указанного соедине ния. Выход 72%, т.пл. 186-187°С, Данные элементного анализа: выч лено - N 21,36%, найдено - N 21,29 М.В. 262. ° . Пример 6. Получение 1-фен ацетил-З окси-1,2-дигидропиридо 2,3-е 3-ас.-триазина. 2,5 г (0,016 моль) З-окси-1,2дигидропиридо- 2,.-триазина обрабатывают 3,5 мл (5,8 г, 0,038 моль) фенилацетилхлорида в 50 мл . безводного ацетонитрила в атмосфер аргона при в течение 1 ч. Про дукт вьщеляют при охлаждении из р е акцио нной сме си. Получают 2,8 г указанного соеди нения. Выход 63%, т.пл. 220-221°С. Данные элементного анализа: вычислено - N 20,88%, найдено N 20,95%. М.В. 268. Пример 7. Получение 3-окс 1-циннамоил-1,2-дигидропиридо 2,3-е 3-ас.-триазина. 7,5 г (0,05 моль) З-окси-1,2дигидропиридо- 2,3-е 3-ас.-триазина обрабатывают аналогично примеру 1 17 г (0,102 моль) хлорангидрида коричной кислоты в 150 мл ацетонит рила. Получают 9,0 г (65%) названного соединения.. Х.пл. 221-223°С. Данные элементного анализа: вычислено - N 20,00%, найдено - . N 20,20%. М.В. 280. Пример 8. Получение 1,2-д бензоил-1,2-дигидро-З-оксипиридо 2,.-триазина. Реакцию проводят аналогично примеру 6, но вместо фенилацетилхл рида применяют бензоилхлорид. Полу чают названное соединение. Выход 9 т.пл. 198-199 С. Вычислено, %: С 67,10, Н 3,94, N 15,65. Найдено, %: С 67,35, Н 3,0, N 15,12. 06 ..Пример 9. Получение 1-дихлорацетил-З-окси-1,2-дигидропиридо 2,3-е1-ас.-триазинд. Реакцию проводят аналогично .примеру 6, но вместо фенилацетилхлорида применяют дихлорацетилхлорид. Получено указанное соединение. Выход 58%, т.пл 210-211С. Вычислено, %: С 36,82, Н 2,33, N 27,47, С1 27,17. Найдено, %: С 36,70, Н 2,5, N 20,94, С1 27,15. П р и. м е р 10. Получение 1,2диацетил-З-окси-1,2-дигидропиридо 2,3-е 3-ас.-триазина. Аналогично примеру 3 подвергают взаимодействию З-окси-1,2-дигидропиридо- 2,3-еЗ-ас.-триазин и уксусный ангидрид. Выход 79.5%, т.пл. 149150 С. Вычислено, %: С 51,33, Н 4,31, N 23,94. Найдено, %: С 51,04, Н 4,63, N 23,9. Пример 11. Получение гидрохлорида 1-никотиноил-3-(Н-бензилпиперазино)-1,2-дигидропиридо-1 2,3-е ас.-триазина. Аналогично примеру 6 из гидрохлорида 3-(N-бeнзилпипepaзинo)-1,2дигидропиридо-С2,.триазина и гидрохлорида никотиновой кислоты получают названное соединение. Выход 83%, т.пл. 218-219 С. Вычислено, %: С 63,36, Н 5,55, N 19,28, С1 8,15. Найдено, %: С 63,3, Н 5,6, N 19,4, С1 8,0. Пример 12. Получение гидрохлорида 1-метоксикарбонил-З-метоксикарбонилокси-1,2-дигидропиридоf .2 ,3-е 3-ай. -триазина. 2,5 г (0,015 моль) З-окси-1,2дигидропиридо- 2,.триазина и 2,16 г (0,03 моль) метилового эфира хлормуравьиной кислоты в 100 мл диоксана обрабатывают при 5-10 С в течение 3 ч и при 40-50 С 5 ч. После удаления растворителя получают названное соединение. Выход 3,58 г (79%), т.пл. 159-160°С. Вычислено, %: С 39,77, Н 3,67, N 18,5, С1 11,74. Найдено, %: С 39,6, Н 3,7, N 18,65, С1 11,6. Новые производные пиридо- 2,.триазина общей формулы (1) и их фармацевтически приемлемые кислые аддитивные соли обладают ценными терапевтическими.свойствами. Они оказывают, в частности, действие на центральную нервную систему, а также оказывают седативное, обезболивающее, наркотическое, противовоспалительное действие и тормозят действие тетрабензина. Поэтому они могут использоваться в терапии. Преимуществом синтезированных новых соединений является также то, что и можно применять в любой форме (напр мер, путем орального, внутривенного внутримышечного или подкожного введения в организм). Фармацевтические препараты, полу ченные на основе синтезированных соединений, содержат в качестве активного вещества по меньшей мере одно соединение общей формулы (I) или одну фармацевтически приемлемую кислую аддитивную соль указанных соединений, а также подходящий инертный твердый или жидкий фармацевтически приемлемый носитель. Активное вещество можно получать в виде твердых (например, таблеток, драже, капсул, свеч и т.д.) или жидких (например, растворов, суспен зий, эмульсий и т.д.) препаратов. Предпочтительно, чтобы содержание активного вещества в оральных препа ратах составило 5-200 мг на одну дозировочную единицу. Таблетки, драже, капсулы и т.д. могут содержать обычные фармацевтически приемлемые носители и/или другие добавки (например, связующее такое как трагант, крахмал, желатин однозамещенный фосфат калия, диспер гатор, в частности крахмал, альгиновую кислоту, смазочные средства типа магния, сладкие добав ки типа сахарозы, лактозы, средства улучшающие вкус, например перец и другие). Фармацевтические препараты, кото рые вводятся путем инъекций (например, стерильные растворы или диспер сии) , могут содержать растворитель (например, воду, этанол, полиолы типа глицерина, жидкие полиэтиленгликоли, пропиленгликоль или их смеси, растительные масла и т.д.). Фармацевтические препара ты, полученные на основе синтезированных соединений могут содержать обычные для фармацевтической промьшшенности носители, вспомогательные вещества и/или добавки. Суточная оральная доза-соединений общей формулы (1) составляет в общем около 50-1200 мг. Однако в каждом данном случае принимаемая доза лекарства в соответствии с предписанием врача может также быть больше или меньше указанных пределов. Биологическую активность новых соединений общей формулы (1) определяют стандартными методами испытаний, обычными для определения фармакологического действия Оральную токсичность определяют на мышах. Соответствующие значения приводятся в табл. 1. (LD gлетальная доза, приводящая к гибели 50% вредителей). Действие по торможению моторики соединений общей формулы (t)испытывают орально на мышах. Результаты приведены в табл. 2. Наркозопотенцирующее действие испытывают орально на мышах. Результаты представлены в табл. 3. Действие по торможению действия тетрабензина определяют орально на мышах. Результаты приведены в табл. 4. Потенцирование токсичности иохимбина определяют орально на мьшах. Результаты приведены в табл. 5. Анальгетическое действие определяют орально на мьш1ах. Результаты приведены в табл. 6. Противовоспалительное действие определяют орально на крысах. Результаты приведены в табл. 7.

1093250

9

Испытуемое соединение

По примерам

1

2

Мепробамат Амитриптилин Парацетамол Фенилбутазон Ацетилсалициловая Испытуемое соединение мг/кг По примеру 1320 2250 Мепробамат270 Доза, оказывающая действие у половины Испытуемое соединение $о мг/кг

54

40

260

10 Таблица 1

I

LDjQ , мг/кг

1600

2000

1100

225

510

1000

1500 I

29,6 50 А,2 Таблица2 I Терапевтический индекс 5 8 4,1 подопытных животных. Таблица 3 1 «м . Терапевтический индекс

1. Способ получения производных пиридо-С2,3-е -асимм.-триазина общей формулы (t) где R1 и R2 независимо друг от друга означают водород, низший алкилкарбонил, хлорзамещенный низший алкилкарбонил, бензоил, фенилацетил, циннамоил, никотиноил, низший алкр-. (Ьсикарбонил причем хотя бы один Из R или R не является водородом. R - хлор, окси, низшая алкоксиили алкоксикарбонилоксигруппа, ди(низший алкил)амино-, морфолино или N-бензилпиперазиногруппа, (или их кислотно-аддитивных солей, отличающийся тем, что производное дигидро1ТИридо-С2,3-е аснмм.-триазина общей формулы (ц) н ,-N-H где R3 имеет указанные значения, или его кислотно-аддитивную соль подвергают взаимодействию при темGO пературе 10-125°С с ацилирующим агентом общей формулы ( (i ) , где R - низший алкилкарбонил, хлорзамещенный низший алкилкарбонил, бензо L ил, фенилацетил, циннамоил, никотиноил, низший алкоксилкарбонил} X - хлор, окси или низшая алканоилоксигруппа, СО IND с последующим в.ыделением целевого, продукта в свободном виде или в виде 01 кислотно-аддитивной соли. 2. Способ по п. 1, о т л и ч а- , ю щ и и с я тем, что взаимодейст- ,. вие ПРОВОПЯТ в атмосфере инертного газа В среде избытка ацилирующего агента или в среде органического растворителя при молярном соотношении соединения общей формулы (§) и ацилирукщего агента.общей формулы ((О равном 1:2-1:7.