Способ получения производных бензо - @ - триазина Советский патент 1985 года по МПК C07D487/04 A61K31/5513 A61P29/00 C07D249/08 C07D253/10 

Изобретение, относится к способам получения новьк биологически активны производных бензо-«5-триазина, общей формулы где R и Rj независимо друг от друга означают водород или низший алкилкарбонил, причем один из R или Rj не является водородом; Rj - водород, метилтио, которые мoгyт. найти применение в фармацевтической промьшшенности. Целью изобретения является разработка способа получения новых производных бензо-а9-триазина, которые являются биологически активными соединениями. Пример 1. Получение 4,5-диацетил-4,5-дигидро- 5-триазолоСЗ,4-с бензо-чй-триазина. 7,0 г (0,04 моль) 4,5-дигидро-S-триазоло 3,4-сЗбензо-«5-триазина в течение 6 ч нагревгиот до кипения в смеси 35 мл ледяной уксусной кислоты и 35 мл уксусного ангидрида. В конце превращения реакционную смесь охлаждают, продукт высаживают путем добав ления эфира и отфильтровывают. Получают 9,4 г целевого соединения.Выход 91%. Т.пл. 186-188 с7 Вычислено, %: N 27,20. Найдено, %: N 26,95. Мол. масса 257 (на оснований масс-спектра). Пример 2. Получение 4,5-дипропионил-4,5-дигидро-5-триазоло 3,4-с бензо-а5-триазина. Смесь 4,0 г (0,023 моль) 4,5-дигидро- s-триазбло СЗ,4-с бензо-«s-триазина и 50 мл пропионового ангидрида нагревают при 120-125 С в течение часа. Реакционнук) смесь охлаждают и продукт высаживают путем добавления эфира. Получают 3,5 г (53,4%) целевого соединения. Т.пл. 192-193°С. Вычислено, %: N 30,50. Найдено, %: N 30,15. Мол. масса 229 (на основании масс спектра) . Пример 3. Получение 5-пропионил-4,5-дигидро-5-триазоло 3,4-c бензо-с(9-триазина. 5,0 г (0,017 моль) 4,5-дипропионил-4,5-дигидро-5-триазоло 3,4-сЗ-бензо-чз-триазина обрабатывают 50 мл 5%-ного раствора гидроксида натрия. Полученньй в течение короткого времени раствор осветляют, фильтруют, фильтрат подкисляют уксусной кислотой и выпавший бесцветный осадок отфильтровывают. Получают 2,5 г (63%) целевого соединения. Т.пл. . Вычислено, %: N 30,60. Найдено, %: N 30,45., Мол. масса 229 (на основании массспектра) . Пример 4. Получение 1-метш1тио-4,5-дипропионил-4,5-дигидро-s-триазоло СЗ,4-с бензо-«8-триазина. 10,0 г (0,046 моль) 1-мети-1тио-9-триазолоСз,4-с бензо-«9-триазина и 12 г (0,068 моль) натрийдитионита суспендируют в 100 мл воды. К суспензии добавляют 20 мл этанола. Из полученного раствора вскоре выпадает осадок, который через 30 мин холодным отфильтровьшают. Полученный 1-метилтио-4,5-дигидро-5-триазоло СЗ,4-с бензо-«s-триазин.(7,2 г, 71%) обрабатывают, под аргоном при в течение 2 ч 65 мл пропионового ангидрида. Реакционную смесь упаривают, и остаток кристаллизуют из смеси метилеихлорнда и петролейного эфира. Получают 8 .г (80%) целевого соединения. Т.пл. 119-120 С. Вычислено, %: N 21,13. Найдено, %: N 21,02. Мол. масса 331 (на основании массспектра) .. Пример 5. Получение 5-ацетил-4,5-дигидро-5-триазоло Сз,4-сЗбензо-«5-триазина. Целевое соединение получают из 5,0 г (0,019 моль) 4,5-диацетил-4,5-дигидро-5-триазолоСЗ,4-с бензо-о(б-триазина аналогично описанному в примере 3 способу. Выход 1,71 г (42%). Т.пл. 219-220С. Найдено, %: N 32,36. Вычислено, %: N 32,54. Мол.масса 215 (на основании массспектра) . Пример 6. Получение 4,5-диацетш1-4,5-дигидро- s-триазоло 3,4- t бензо-яs-триазина. Смесь 5 г (0,028 моль) 4,5-дигидро- S-триазоло СЗ, 4-с бензо-о15-триазина, 4,8 г (0,062 моль) ацетилхлорида и 50 мл диметилформамида нагревают под аргоном при в течение получаса Реакционную смесь охлаждают и вылив ют на лед. Продукт экстрагируют мети ленхлоридом и растворитель удаляют. Получают 6,0 г (72%) целевого соединения с т.пл. 186 С. Вычислено, %: N 27,20. Найдено, %: N 27,10. Мол. масса 257 (на основании масс спектра).. Пример 7. Получение 5-пропи оннл-4,5-дигидро-5-триазоло 3,4- cjбензо-а5-триазина. Смесь 4,0 г (0,023 моль) 4,5 дигидро-5-триазолоСз,4-с бензо-а5-триазина, 2,2 г (0,023. моль) пропионилхлорида и 50 мл бензола нагревают до кипения под азотом. Реакционную смес охлаждают, и вьтавший продукт отфидьтровьгаают. Получают целевое соеди нение с выходом 70%. Т.пл. . Продукт с веществом, полученным по примеру 3, не показывает понижения температуры плавления. Пример 8. Получение 5-ацеТШ1-4,5-дигидро-8-триазолЬ З,4-cjбензо-кг-триазина. Смесь 7,0 г (0,040 моль) 4,5-дигидро-я-триазоло 3,4- с}бензо-с -триаз на, 3,1 г (0,04 моль) ацетилхлорида и 50 МП толуола нагревают под азотом до кипения. Реакционную смесь охлгикдают. Получают целевое соединение с выходом 70%. J.nn. . Продукт с веществом, полученным по примеру 5, не показывает понижение температуры плавления. Соединения общей формулы t, полученные согласно предлагаемому способу, обладают ценными фармацевтическими свойствами и оказывают противовоспалительное, обезболивахщее и антагоническое по отношению к вызван ному наркозом и тетрабаназином действие . Токсичность соединений общей формулы 1 определяют на мышах орально. Получают следующие результаты: Соединение мг/кг по примеру 1100 2000 1750 Мепробамат Парацетамол Фенилбутазон Ацетилсалициловая кислота Обезболивающее (анальгетическое) действие соединен1Й общей формулы 1 определяют на мышах по тесту уксусная кислота Writhing. После применения 0,4 мл 0,5%-ного раствора уксусной кислоты высчитывают Writhing реакции, и полученный в течение 5 мин после обработки Writhing выражают как процент контрольного значения. Животных за 1 ч до применения уксусной кислоты орально обрабаты- вают тестовым веществом - соответст- . вующей основой лекарственного препарата. Результаты приведены в табл.1. Противовоспалительное (отекоподавляющее) действие проверяют на крысах, 0,1мл 1%-ного Carragenin раствора впрыскивают в подошву задней конечности животного. Объем лапы измеряют с помощью ртутного плетизмо-. метра до и через 3 ч после введения вызывающего воспаление средства. Определяют вызываюпще 30%-ное торможение дозы.Результаты представлены в табл. 2. Потенцированное наркозом действие гексобарбитала определяют на мышах при пероральном введении. Данные указаны в табл. 3. Соединения общей формулы t испытывают в сравнении с аналогом по структуре и зталонными препаратами. В качестве аналога по структуре используют производные пиридо-СЗ,4-сЗ-«в-триазина общей формулы R где R - октил (соединение EGYT-1878) фенилэтил (соединение EGYT-1834), П-анизил (соединение EGYT-1887) и П-оксифенил (соединение EGYT-1949). В качестве соединений общей формулы I, полученных согласно предлагаемому способу, по примеру 1 используют соединение EGYT 2617, по примеру 2 - соединение EGYT 2817, по примеру 3 - соединение EGYT 2924, по примеру 4 -соединение EGYT 2925.; Как видно из данных табл. 1 и 2 соединений, полученных по предлатаемому способу, противовоспалительное действие увеличено на порядок; по анальгетическому действию существенного различия между двумя групйами соединений нет. Аналоги по структуре обладают теплопрнижающим и подавляющим перистальтику кишечника и желудка действием. Соединения общей формулы t таким дейстйием не обладают, однако по сравнению с аналогами по структуре у соединений общей формулы I появляется седативная активность. Причем, как видно из табл. 3, часть соединений общей формулы I значительно превышает как в отношении абсолютной дозы, так и в Отношениитерапевтического индекса

селативное действие мепробамата.

Таблица 1

1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ БЕНЗО-аз-ТРИАЗИНА общей формулы Y« j , R где R и RJ один независимо от другого означают водород или низший алкилкарбонил, причем один из R или Е.2 не являются водородом; RJ - водород, метнптио, отличающийся тем, что : соединение общей формулы R, (Л где Rj имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с ацили- с рующим агентом - галоидангидридем или ангидридом низшей карбоновой кислоты г . с последующим при необходимости переводом полученного диацилпроизводного в моноацилпроизводное путем частич00 ного гидролиза. ю ю 2. Способ ПОП.1, отличаю-, щ и и с я тем, что процесс проводят в среде избытка ацилирующего агента.