Изобретение относится к способу получения новых производных t4- o -4-фенил-1,2,3,4-тетрагидро-1-нафтиламина общей формулы
Т Jt
где R - 1еразветвленный алкил С i каждый из X и У -.водород, фтор,/ лор,бром или алкоксигруппа при уело- ИИ,что по крайней мере один из X или имеет значение, отличное от водорода
W - водород или алкоксигруппа . Изобретение охватывает также и соли этих соединений.
Соединения формулы 1 обладают антидепресс.антными свойствами.
Известно, что некоторые производные 4-фенил-1,2,3,4-тетрагидро-1- ; -нафтиламина, например (fS ) (-JR )-Ы-метил-4-фенил-1,2,3,4-тетра- ; гидро-1 наФтиламина гидрохлорид, проявляют выраженное антидепрессантное действие tl3«
Известна реакция каталитического гидрирования 1,2-дйгидросоединений с получением соответствующих тетрагидропроизводных 2},
Цель изобретения - .расширение ассортимента средств воздействия на живой организм, обладагацих улуч--. шенными свойствами.
Пост.авленная цель достигается :
40 согласно способу .получения производных С &с -4-фенил-1,2,3,4-тетрагндро-1-нафтиЛамина формулы (IJ, который основан на известной реакции и заключается в том что соединение общей формулы
Y X
где R, X и У имеют указанные значемня,
подвергают восстановлению в присутствии водорода и катализатора гидрирования на основе благородного металла и из образующейся смеси HUff-K -изомеров вьаделяют -изомер в свободном виде или в виде соли
Пример 1. f«c-{lS)-(lR.)-N-мeтил-4-{ 4-метоксифвнил)-1,2,3,4-тетрагидро-1-нафталинамина гидролорид
А) 1-гидрокси71-(4-метоксифенил) тетралин.
Готовят раствор 4-бромо-.анизола (25 г, 0,134 моль) в тетрагидрофуране (100 мл). Магний (з,24 г, 0,123 -моль) обрабатьтаают небольшой порцией этого раствора и нагревают до тех пор, пока не начнется реакция (). Остальной раствор добавляют каплями и после завершения добав-. . ления смесь перемешивают в течение 2 ч при . Реакционную смесь затем охлаждают до комнатной температурка- и медленно добавляют раствор 1 тетралона (17,92 г 0,123 мольР в тетрагидрофуране (100 мл). Перемеивание продолжают при комнатной температуре в течение 16 ч после завершения добавления. Затем к реакционной смеси добавляют диэтиловый эфир(200 мл) и воду (200 мл с последующим добавлением 10%-ного водного раствора хлористого аммония 110.мл )..Эфирный слойотделяют, осушают (MgisO4),фильтруют и упаривайот в вакууме до масла., которое используют без дальнейшей очистки не следующей стадии (18 г, выход 58%J .
Б) 1-( 4-метоксифенил -3,4-ддагидро-нафтал 1Н.
Раствор 1-ГИДРОКСИ-1-(4-метоксИфенил)тетралина (18 г, 0,071 моль/ в толуоле (250 мл) обрабатывает пара-толуолсульфокислотой {5 мг) и полученный раствор перемешивают при кипении с обратным холодильником в течение 16 ч, при осуществлении полного удаления воды с помощью ло- вушки Дина Старка. Затем реакционнуюi смесь охлаждают до комнатной темпе- ратуры, последовательно 10%-ным водньи раствором бикарбоната натрия (100 мл), водой (100 мй), осушают (MgSO4)и упаривают в вакууме до масла, которое очищают хроматографией на силнкагеле ( элюированием градиентом гексана-толуола/ с полуением 12 г названного соединения (выход 67%),
в) 1-(4-метоксифенил)тетралин.
1-(4-метоксифенил)-3-4-дигидро-нафталин 112 г, 0,051 моль) добавляют к смеси катализатора - 10% Pd на угле (1,0 г) и этанола (250 мл и гидрируют в течение 4 ч при комнатной температуре и давлении Hqt 3,52 кгс/см. Затем реакционную смесь фильтруют и упаринают в вакууме до масла, которое используют на следующей стадии без дгшьнейшей , очистки 11,2 г, выход 92,5%).
Г) 4-ГИДРОКСИ-4-И-метоксифенил)1-тетралон.
1-(4-меток ифенил) тетралин (11,2 г 0,047 моль7; растворяют в растворе перманганата калия (36,7 г) в ацетоне (..1,6 воды (33 мл), и полученную смесь переметиивают при кипении с обратным холодильником в течение 16 ч, Реакционн то смесь затем фильтруют, снова обрабатывают перманганатом калия (36,7 г} и переме- 5 шивают при кипении с обратным холодильником еще в течение 16 ч. Этот процесс повторяют до тех. пор, пока не будет проведено всего три цикла реакции. По.прошествии третьего 10 16-басового реакционного периода . реакционную смесь фильтруют, обрабатывают активированным, углем, фильтpiют и упаривают в вакууме до остатка. Остаток отбирают в 15 .этилацетате (200 мл) и этилацетатный раствор промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия (200 мл), фильтруют, снова промыва-ют насыщенньм водным раствором хло- 20 ристого . натрия (200 мл), осушают (MgSO), фильтруют и упаривают в вакууме с получением твердого вещества , которое перекристаллизовывают из смеси этилацетата и гексана 25 (.3,8 г, выход 23%).
Д) Ы-метил-4-гидр6кси-4-(4 метоксифенил7-1,2,3,4- тетрагидр6-1-нафталинамин.
Раствор 4-гидрокси-4-(4-метокси- , фенил)-1-тетралона (3,9 г, 0,138 в тетрагндрофуране (40 мл) охлаждают до )°с и охлажденный раствор ббрабатьшсиот метиламином (5 мл) с последующими капельным добавлением те рахлорида титана (1 мл). Получен- 35 ную смесь перемешивгиот в течение 16 ч при комнатной температуре, фильтруют и упаривают в вакууме до масла, которое растворяют в абсолютном этаноле (20 мл). Этанольный 40 раствор обрабатывают борогидридом натрия (1,0 г, 0,0264 моль ) и перемешивают в течение 1.ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь упаривают в вакууме, до остат- 45 ка и чэстаток отбирают в этилацетате {i25 мл). Этилацетатный раствор промывают водой (125 мл), проьллвают далее насыщенным водным раствором хлористого натрия (125 мл, осушают Q (MgSO4), фильтруют и упаривают в вакууме до масла, которое используют на следуквдей стадии без дальнейшей, очистки (3,4 г, выход 33%, смесь jiic- и 1ронЕ -изомеров). Е) Ы-метил-4-(4-метоксифенил - 5 -1,2-дйгидро-1-нафталинамина гидрохлорид.
Раствор М-метил-4-гидрокси-4-(4-метоксифенил;-1,2;3,4-тeтpaгидpo-l -нaфтaлинaминa ( 1 , 9 г,0,0069 моль), 60 CMecbtjftC -изомеров ) в диэтиловом эфире (50 млР обрабатывают газообразным хлористым водородом. Раствор затем упаривают в вакууме с получением белого твердого вещест- 55
ва, которое перекристаллизовывают из этилацетата (1,5 г, выход 72.%, т.пл. 221-222 С.
Ж)Целевое соединение (г йс -рацемат) .
К-метил-4-(4-метоксифенил)-1,2-дигидро-1-нафталинамина гкдрохлоРИД (,5 г, 0,0049 моль смешивают с этанолом (30, мл и 10%-ным палладием на угле в качестве катализато ра (.250 мг) с проведением гидрирования в течение 4 i при комнатной температуре и давлении Н 3,16 кгс/см. Реакционную смесь затем фильтруют и упаривают в вакууме до остатка. Остаток хроматографируют на силика-, Оэлюирование этилацетатом, со держащим 1% гидроокиси аммония для. разделения tfticf - и л / з /с-изомеров.. tJtfC-изомер .преобразуют в гидрохло- :ридную соль, которую перекристал- лизовывают из смеси хлороформа и диэтилового эфира (221 мг). выход 15%, т.пл. 224-226°С.
Рассчитано, %: С 71.,15; Н 7,29; N 4,61.
Найдено, %: С 70,61-, Н 7,52 N 4,64.
При меры 2иЗ. Согласно методике примера 1 из .соответствующих соединений (г ггс-рацематов) получают 2-бром-анизол и 3-бром-анизол.
Пример 4. «t/c- lS) (IR)-N-метил-4-(4-хлорфенил)-7-метокси-1,2,3,4-тетрагидро-1-нафталинамина гидрохлорид.
По методике примера 1 А указанное соединениеСг5 гс-рацемат получают из прогибашленно-пройзврдимого 4-бромхлорбензола и 6-метокси-1-тетралона. Стадии Б и В примера 1 опущены. Вместо., стадии Ж используют следующую методику.
Целевое соединение (цис -рацемат) .
Раствор К-метил-4- 4-хлорфенил)-7-метокси-1,2-дигидро,-1-нафталинамина гидрохлорида (1,6 г,4,8 ммоль в этаноле-тетрагидрофуране обрабатывают катализатором PtO« (1,0 г) , насыщают газообразным НС1 и гидрируют в течение 2 ч при комнатной температуре и давлении Н 3,52 кгс/см -. Выделенный продукт реакции переводят в свободное основание и хроматографируют на силикагеле ( элюированне этилацетатом, содержащим 1% гидроокиси аммония для разделения и ; й гг с-изомеров. { ю -изомер переводят в гидрохлоридную соль, которую кристаллизуют из этилацетата (ЗОО мг, выход 19%, т. пл. 276-277 CjL ,
Рассчитано,%: С 63,91; Н 6,26 N 4,14.
Найдено,%: С 63,60; Н 6,40} N 3,99
Примеры 5и6. С использованием методики примера 1 получают, следующие соединения (tj «:-рацематы) и их соли присоединения кислоты, исходя из 2-фтор-4-бром-анизола и 2 -фтар-5-бром-аниэола, соответствен, но: пример 5 tftfc - (Is) (IR) -N-метил-4- (З-фтор-4-метоксифенил -1,2,3,4тетрагидро-1-нафталинамин; пример б 1:4г«Г-(1з)(1К)-К-метил-4- (3-метокси-4-фторфенил)-1,2,3,4-тетрагидро 1-нафталинамин. Пример 7, Блокада синаптосоматического обратного захвата серотонина {5НТ), дофамина (DA) и норадреналина (NE) in-vitro под действием ifUjd -(is)-Ы-метил-4-{3 ,4-дихлорфенил)-1,2,3,4-тетрагидро-1- , -нафталинамина гйдрохлорида.. Крысы-самцы породы Sprague-Dawb CD массой 180-220 г используются пр проведении этой методики. Сырая синаптосоматическая фракция Corpus striatum крыс (для определения зах вата 5НТ и DA) или ткань гипоталаму са (для захвата NE ) подготавливают гогиогенизацией ткани ( 25 мл/г влажного продукта) в охлаждаемой на льду 0,32 М сахарозе, содержащей 1 мг/мл глюкозы, 0,0001 М ЭДТК и а1гс(гидрОксиметил) аминометан до 7,4. Гомогенат центрифугируют при течении 10 мин при , осадок отбрасывают, а недостаточную жидкость центрифугируют при/ 17000 Ов течение 20 мин при 0-4С. Результирующий осадок повторно суспендируют в охлажденном на льду 0,32 М растворе сахарозы (рН 7,4 при .10 мл/г исходной ткани (мокрой) для corpus striatum и 5 мл/г исходной ткани (мокрой для гипоталамуса.. Подготавливают инкубацйЪнный буфер: 26 мМ (гидроксиметил)аминометан, доведённый до рН 7,4, добавлением НС1, содержащий 124 М1П NaCl, 4,5 мМ КС1, 0,0125- мМ ниаламида гидрохлорида и 2,9 мМ CaCl. Продублированные порции по 0,1 мл суспензии ткани инкубируют в течение 10 мин при с 0,02 мл раствора, содержащего известное количество названного испытуемого соединения и 1,0 мл инкубационного буфера, содержащего дополнительно 1 мг/мл глюкозы и 0,0001 мМ меченого моноамина (14C-5HT, или H-NE). После инкубирования смеси фильтруют через миллипоровые фильтры (0,45 мкм) и фильтры промывают инкубационным буфером. Отфильтрованные материалы растворяют в 1,0 мл 2-метоксиэтанола и анализируют на радиоактивность с использованием жидкостного сцинти ляционного счетчика .(захват при принимают в качестве радиационного чистого фона). Захват рассчитывают в пикомолях 1 пмоль) 5НТ, DA или NE миллиграмм белка (белок определяют измерением с помощью фенольного реактива Фолина), Величину концентрацию названного испытуемого соединения {выраженную в микромолях на литр в приблизительно 1 мл инкубационной смеси), ингибирующего захват на 50% в сравнении с величиной, рассчитанной для не. имеющих испытуемого соединения контрольных . порций, оценивают по графикам процента ингибирования захвата в зависимости от концентрации в полулогарифмических координатах. Эта величина составляет 0,060 мкмоль для 5ИТ, 1;3 мкмоль для DA и 0,54 мкмоль для NE. Отношение (5Нт} (NE) составляет 0,11. Примеры В-12 cTfo методике примера 7 определяют блокаду синаптосоматического обратного захвата in vitro для перечисленных соединений (см. стр.10, где а) Н - высокая активность, М - средняя активность, L - низкая активность. Для блокады захвата 5НТ и DA; Н СН рменьше 1 мкмольJ М, 1С5о1-5 мкмоль; L, 1( Bbmle 5 мкмоля. Для блокады захвата NE: Н, iCf меньше 0,1 мкмоль} М, ,1-0 f5 мкмоль; Ii, выше 0,5 мкмоль. б -Ч-ас- -(is) С1Е)-Н-метил-4-фёнил-1,2,3,4-тетрагидро-1-нафталинамина гидрохлорид (известное соединение). В таблице приведены соединения полученные согласно примерам 8-12. Пример 13. Потенцирование индуцированных 5-гидрокситриптофаном поведенческих симптонов in. vivo под действием ti-U-C-tIS)-N-метил-4- . -(3,4-дихлорфенил 1,2,3,4-тетрагидро-1-нафталинамина гидрохлорида. Группами по 10 мышей-самцов породы Swiss Webster CD.массой 1721 г, подвергнутых голоданию, дают различные пероральные дозы названного испытуемого соединения и спустя один час внутрибркянинно 5-гидрокситриптофан ( 5НТР) в дозировке 100 мг/кг массы тела. Эта доза 5НТР сама по себе не вызывает какихлибо явных поведенческих эффектов, но вызывает синдром, проявляющийся в треморе у мышей, которым введены вещества, блокирующие захват серотонина. Оценка состояния мышей по наличию этого симптома производится неискушенным наблюдателем , спустя 10-20 мин после введения 5НТР. Величина ED(уровень пероральной дозировки, при котором появляется симптом) оценена в 1,0 мг/кг массы тела по тремору. П р и М е р 14. По методике при мера 13 потеициирование дрожания индущфованных 5-гидрокситриптофаиом . определяют in для соединений, полученных в примерах 2 и 5. Дрожание не наблюдалось при наивысшей дозе 32 мг/кг. Пример 15. Способность tf,-uff-(IS) -Ы-метил-4-(3 ,4-дихлорфенил -1,2,3,4-тетрагидро-1-нафталинамина гидрохлорида противодействовать индуцированной резерпином гипотермии у мышей in vivo. Некоторое число мышей-самцов породы Swiss Webster CD помещают в комнату с температурой среды 20 С, Мышей по отдельности содержат в пластмассовых камерах с картонным дном. Всем мышам пйдкожно вводят инъекцию резерпина, 2 мг/кг массы тела, и оставляют при 20с на 18 ч Затем измеряют ректально температуру мышей и сразу же после этого №1шей делят на группу по пять для испытаний. Каждой группе перорально вводят либо соль (контроль), либо названное испытуемоесоединение Сю мг/кг массы тела).и спустя два часа р ектально измеряют результирую щую температуру. Средняя ректальная температура (+ стандартное отклонение ) для пятимышей с введенным названным испытуемым соединений со средней величиной для двадцати «лТдей в контрольной группе, равной .20,4 1,20С для двухчасовой отметк Это свидетельство согласуется с дру гими указаниями, чтопротиводействне резерпиновой гипотерФйи коррели рует с ингибированием захвата норадреналина, но не с ингибированием захвата серотонина. При м е р 16. Способность Myuff- (IS) -Ы-метил-4-( 3,4-дихлорфеню -1,2,3,4-тетрагидро-1-нафталинамииа гидрохлорида антагинизировать индуцированное пара-хлорамфетамином (РСА) истощение по серотонину в мозгу крыс./ Вещества, блокирующие захват серотонина, проявляются зависящими от дозировки антагониз серотонин истощающего действия РСА, лекарственног Препарата,которое требует захвата 5Н )В 5НТ-нейрона для обеспечения своего действия. Крысы-самцы породы DawXey CD (180-220 г, фирма Чарлз Риверс) в группах по пять особей получает лве одновременные подкожны инъекции либо названное испытуемое соединение (при различных дозировках) + 6,6 мг/кг мастал тела PCAtiT воду + 6,6 мг/кг массы тела РСА, либо воду + воду (контроль). Крыс Обезглавливают спустя четыре часа и их мозг целиком анализируют на содержание серотонина методом Бог данского. Гомогенаты мозга в 0,1 н. НС1 подщелачивают боратным буфером и экстрагируют бутанолом. Растворенную фазу затем экстрагируют jO,l н, НС1. Водные экстракты подкисляют концентрированной НС1 и характеристическую флуоресценцию серотонина измеряют на спектрофотометре. EDg-Q , т.е. доза, дакяцая 50% обращение инду1Щрованного РСА серотонинового истощения, графически оценена в полулогарифмическсм масштабе величиной 0,2 кг/кг массы тела; . Пример 17. Снижение повгеденческого отчаяния in vivo {модифицированный метод Порсолта под действием -uffJoff - is) -Ы-метил-4- (3 ,4-ДЯ хлорфенил) -1,2,3 ,.4-тетрагидро-1-нафталинамина гидрохлорида. Некоторое число мышей -сам- .-. . цов породы Swiss-Webster CD массой 25-30г содержат в стандартных лабораторных условиях в течение минимума оддаой недели до эксперимента. Затем группам по 10 особей подкожно делают инъекции либо названного испытуемого соедннения в указанной дозе. Спустя,час млоей по отдельности помещают в химические стаканы емкостью 1 л, содерхав е воду при i.. 25с до высоты 7 см от дна. Начиная со 2-й минуты после погружения, каждую vKSiSb наблюдают по проявлению признаков малоподвижности, выраженных в плавании без движения в воде. Сделано десять наблюдений, каждое из KOTOptoc оценивают.как О - животное даижется, плавает, пытается выбратьcH или Is животное неподвижно. .Для каждой особи подсчитывают число положительных наблюдений и для группы- из десяти особей рассчитывают средний балл неподвижности. Для анализа в зависимости от дозировки эти данные преобразуют в % МРЕ (мак симально возможный эффект , определяемый как Средняя для контроля средняя для испытания Средняя для контроля Для различных дозировок названого испытуемого соединения получают ледующие значения: Доза, мг/кг Из приведенных данных величина , т.е. дозировка, дающая 50% .. нижения неподвижности в сравнении с контролем, определенная регрессионньам анализом, ляет 7,6 мг/кг массы названного испытуемого нения.
П р и меры 18-19.; По методике примера 17 для перечисленных соединений определено снижение степени поведенческого отчаяния in vivo (см. табл. 2),
Таблица 1
Способ получения производных гЯ4С-4-фенил-1,2,3,4-тeтpaгидpo-l-нaфтaлинaминa общей формулы ЩК Y X где R - неразветвленный С.-С.,-ал т э кил; каждый из X и У - водород, фтор, хлор, бром или алкоксйгруппа при условии, что по крайней мере один из X или У имеет значение отличное от водорода; W - водород или алкоксигруппа С-,-Сзг а также их солей, отличаю щ и и с я тем, что соединение общей 1JHR § Y X ts где R, X и У имеют-указанные значения, . подвергают восстановлению в присутствии водорода и катализатора гидрирования на основе благородного меСО талла и из образующейся смеси 4: tfue - и иуэоис-изомеров выделяют wc -изомер в свободном виде или в виде О) соли.
Соединение, полученное в примере,
182
19Сравнительный пример
t UC-dSJ 1R К-метил 4-фенил-1,2,3,4-тетрагидро-1-нафталинамин гидрохлорид (известное соединение )при дозировке мг/кг: (не наблюдается влияния на иммобильность) относительно контроля.
Т а б ли ц а 2
MPE...,. мг/кг
5О
32 б
