Способ получения производных гексагидропиримидинона Советский патент 1991 года по МПК C07D239/10 A61K31/513 A61P25/24 

Изобретение относится к способу получения производных гексагидропиримидинона - новых биологически активных соединений, которые могут найти применение в медицине.

Цель изобретения - способ получения новых производных гексагидропиримидинона, малотоксичных, обладающих высокой антидепрессивной активностью с меньшим рвотным эффектом.

Пример 1. 543- Бицикло 2.2.1 гепт- 2-илокси -4-метоксифенил гексагидро-2-пи- римидинон.

5-{3- Бицикло 2.2.1 гепт-2-илокси -4-ме- токсифенил -1,2,3,4-тетрагидро-2-пирими- динон 0,30 г, 0,882 ммоль растворяют в 15 мл метанола, обрабатывают 0,3 г никеля Ре- нея, подвергают гидрогенизации при давлении 2,8t2 кг/см2 в течение 6ч. Реакционную массу фильтруют через целит, сушат над

сульфатом магния, фильтруют, концентрируют под вакуумом, растирают с эфиром, получают 0,275 г (98%) циклической мочевины в виде кристаллического твердого вещества смесь эндо/экзо бициклоапки- ловых изомеров в отношении 7:3. Т. пл, 220°С.

Масс/спектр 316 М4, рассчитано 316. 1787.

В указанных условиях получают Индан-2-илокси -4-метоксифенил гексагид- ро-2-пиримидинон. выход 75.6%, т.пл. 212- 214°С.

HRMS 338.1629 (М ), рассчитано для СгоН22№Оз 338.1630.

Эндо-бициклс{2.2.1 гепт-2-илокси - 4-метоксифенил гексагидро-2- пиримиди- нон, выход 66,5%.

5-{3- Экзо-бицикло 2.2.1 гепт-2-илокси - 4-метоксифенил гексагидро-2- пиримиди- нон, выход 82%.

о

DO

44

fO

ся

W

HRMS 316.1801 (M4), рассчитано для C18H24N203 316.1757.

Пример 2. Индан-2-илокси) -4-метоксифенил -гексагидро-2- пиримидином.

0,32 г (0,96 ммоль) 4-{3- индан-2-илокси -4-метоксифенил 1,2-дигидро- 2-пиримиди- нона растворяют в 15 мл метанола/обрабатывают никелем Ренея, подвергают гидрогенизации при давлении 40 2,812 кг/см2 в течение 8 ч при комнатной температуре. Смесь фильтруют через целит, катализатор промывают несколько раз метанолом. Органические материалы концентрируют в вакууме, неочищенный остаток растирают с простым эфиром, получают 20 мг (58%) продукта в виде кристаллического твердого вещества. Т. пл. 182-183°С.

HRMS 338.1665. Рассчитано для С2оН22№Оз 338.1631.

Проведены биологические испытания соединений, полученных в условиях данного способа.

Активность в качестве антидепрессанта этих соединений определяют при помощи парадигмы бихевиоризма беспокойства, описанной П$рсалтом.

Состояние депрессии вызывают у мышей, заставляя их плавать в узком цилиндре с водой, из которого нет выхода. Эта лроце- дура включает введение мышам через рот испытываемого соединения, а затем (через 30 мин после инъекции) мышей помещают в стандартный стеклянный стакан емкостью 1 л, содержащий 800 мл воды при 25°С.

Наблюдатель оценивает способность к движению (0 - подвижная , 1 - неподвижная) каждые 30 с в течение 5 мин, начиная после 2 мин пребывания мыши в воде. В качестве животных используют самцов мы- ши гр (Чарлз Ривер) (10 мышей в каждом эксперименте) весом 20-25 г. Соединения применяют в растворе (носителе), содержащем 0,9% соляной раствор (90%), диметил сульфоокись (5%) и эмул 4 (5%). Все соеди- нения вводят в объеме 10 мл/кг. Мыши, обработанные носителем, в общем случае имели область для плавания 9 в то время, как применение антидепрессанта снижало степень неподвижности, что приводит к уменьшению области для плавания.

Второй процедурой являетея метод КОЭ и др., который содержит определение способности испытываемого соединения противодействовать гипотермии резерпина у мышей. Мышей помещают в комнату при температуре окружающей среды 20°С. Мыши находятся отдельно в пластиковых камерах с картонным дном, им вводят резерпин (1 мг/кг под кожу) и содержат при 18-19°С

в течение 18 ч. Температуру в прямой кишке измеряют сразу же после того, как они получили соляной раствор или лекарственный препарат. Затем снова измеряют температуру в прямой кишке, в общем случае через 1, 2 и 4 ч после второй инъекции. Полученные результаты представляют в виде среднего значения увеличения температуры, сниженной резерпином, которое выражают в процентах либо в абсолютном увеличении.

В общем случае мыши, предварительно обработанные резерпином, которым вводят носитель, имели температуру в прямой кишке в среднем примерно 20-22°С 4 ч спустя после введения носителей. После обработки дезипрамином (10 мг/кг через рот) изве- стным антидепрессантом получают температуры в среднем примерно 30-33°С (увеличение примерно на 40-50%). Применение соединений, полученных в условиях данного способа, приводит примерно к такому же увеличению температуры в прямой кишке испытываемых мышей.

Испытуемые соединения являются менее рвотными, чем ролипрам. Их рвотное действие определяют в опытах на собаках, испытуемые соединения вводили в дозе 10 мг/мл. Раствор соединения в вод- но-этанольной смеси (этанол не выше 10%) применяли стоматическим способом в постоянной дозе 2 мл/кг веса тела, а затем осуществляют наблюдение за животными, фиксируя рвоты. Если рвоты имеют место, то фиксируют запаздывание (время от введения инъекции до рвоты). Если приступов рвоты нет в течение 30 мин после введения соединения, то следующему животному вводят более высокую дозу. Использовали начальную дозу 100 мг/кг на основании минимальной эффективной дозы ролипрама.

Результаты испытаний приведены в таблице.

Проведенные испытания показали, что производные гексагидропиримидинона, полученные в условиях способа, малотоксичны, обладают высокой антидепрессивной активностью и более низким рвотным эффектом.

Формула изобретения

Способ получения производных гексагидропиримидинона общей формулы

Ж2 Rjp

где Ri - бицикло(2.2.1)гепт-2-ил в виде экзо- или эндоизомеров или смесь экзо- и эндо- изомеров;

R2 - С1-С4-алкил,

путем восстановления соединения общей формулы

Rjp

HNyNH О

Изобретение касается производных гексагидропиримидинона, в частности получения соединений общей ф-лы I: О - -C-NH-CHa-CHX-CHa-NH, где J( (ORi)C(OR2), Ri бицик- .2.1 гепт-2-ил в виде экзо- или эндоизо- меров или их смеси; Ra ш С1-С2-алкил. обладающих антидепрессивной активностью, что может быть использовано в медицине. Цель -создание нового малотоксичного и более активного соединения указанного класса. Синтез ведут восстановлением соеди- нения ф-лы II: 0 - C-NH-CH - CX-CHj-NH, в реакционно-инертном растворителе в присутствии водорода и металлического катализатора. Новые соединений малотоксичны (с меньшим рвотным эффектом) и проявляют активность при минимальной дозе, вызывающей рвоту, 0,75 мг/кг для экзоизомера бицикло{2.2.1 гепт-2-ил-содержйщего соединения ф-лы 1. 1 табл. ю fe

в реакционно-инертном растворителе в присутствии водорода и металлического ка- 10 тализатора.