Способ получения производных цис-4-фенил-1,2,3,4-тетрагидро-1-нафтиламина или их солей Советский патент 1983 года по МПК C07C211/42 A61P11/08 C07C209/22 C07C217/74 

Изобретение относится к способу получения новых производных цис-4нил-1 ,2,3, -тетрагидро-1-нафтилами общей формулы KRiRc Тц KS где R этом водорода или С С,-нR - С -Ц-н-алкил; R - атом водорода, хлора или С -Ц-алкоксигруппа; R, и R. - атомы водорода, фтора, хло ра, брома или трифторметильные группы, причем одновременно RiHRg-He являются атомами водород или их солей. Соединения, получаемые данным сп собом, обладают антидепрессантными свойствами. Известно, что некоторые производ ные 4-фенил-1 ,2,3 , -тетрагидро-1 -ча тиламина, например цис-/1 тил- -фенил-1 ,2,3 ,-1-тетрагидро-1 -на тиламина гидрохлорид, проявляют выраженное антидепрессантное действие 1 . Известна реакция восстановительного аминирования кетонов, которая заключается во взаимодействии кетонов с первичными или вторичными ами )нами в присутствии кислого катализа тора с последующим восстановлением промежуточного соединения боргидридом натрия Г2. Целью изобретения является расширение средств возде ютвия на живой организм. Указанная цель достигается описываемым способом получения производных цис-|-фенил-1,2,3, -тетрагид ро-1-нафтиламина общей формулы I, где R,. Rj. 5 имеют указанные значения, или их солей, который основан на известной реакции восстановительного аминирования ке467тонов и заключается в том, что соединение общей формулы где Ry,, А-.и R имеют указанные значения, обрабатывают амином общей :формулы . (Ill) где RX( и R имеют указанные значения, в присутствии кислого катализатора, такого как четыреххлористый титан, с последующими восстановлением полученного промежуточного соединения боргидридом натрия и выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли. Пример. циc-/1S//1R/- J-Meтил- -(3,-дихлорфенил)-1 ,2,3,-тетрагидро-1-нафтиламина гидрохлорид. Л) 3.Лихлорбензофенон, Безводный AlClj (219 г, 1,64 моль добавляют порциями на протяжении мин к перемешиваемому раствоРУ 3, дихлор-бензоилхлорида (313,5 г, 1,50 моль) в смеси бензола (1,125 л) и дихлорметана (75 мл при поддержании температуры смеси на уровне С во время добавления. Реакционную смесь выдерживают при на протяжении еще 1 ч, а затем выливают в 2,5 л льда в смеси с водой и перемешивают до тех пор, пока не будет разложен комплекс, затем разделяют органический и водный слои и органический слой объединяют с органичеС кой фазой после первой промывки водного слоя этилацетатом. Результирующий органический слой дважды промывают водой и один раз насыщенным солевым раствором, сушат над безводным MgS04, обесцвечивают активированным углем и упаривают в вакууме. Остаток перекристаллизовывают из tOO мл горячей смеси этилацетат - пентан. Получают 156,8 г целевого продукта, выход , т.пл. 100-102 с. Элементный анализ. Найдено, %: С б2,17; Н 3,6; С1 28,06. 31 Вычислено, %: С 62,21; Н 3,21; С1 28,25. Б) 3 Этоксикарбонил- -(3 дихлорфенил)-4-фенилбут-3 еновая кислота. Раствор 3,-Дихлорбензофенона (398 г, 1,58 моль) в трет-бутиловом спирте обрабатывают последовательно трет-бутилатом калия (1б9 г, 1,5 моль) и диэтилсукцинатом (02 мл 2,t моль). Протекает слабоэкзотермическая реакция и первоначально про зрачный раствор застывает в виде тве дой массы. Реакционную смесь медленно нагревают до кипения с обратным холодильником, и при этой температуре смесь становится белой суспензией после чего ее перемешивают при кипении с обратным холодильником в атмос фере азота в течение 16 ч. Затем реакционную смесь охлаждают и выливают ;в 2 л смеси льда с водой. Полученную смесь Нодкисляют 10%-ной НС1 и экст.рагируют этилацетатом (3 раза по 1 п Объединенный этилацетатный экстракт экстрагируют 1 н. ЫНцОН (3 раза по 1 л) и объединенный водный щелочной экстракт промывают этилацетатом (2 п охлаждают до , медленьно подкисляют до рН ниже 1,0 концентрированно НС1 и экстрагируют этилацетатом ( р за по 2 л). Объединенный этилацетатный экстракт сушат безводным MgS04 и упаривают в вакууме. Получают целе вой продукт в виде светло-желтого масле,, слегка загрязненного диэтилсукцинатом (77 г, выход 80S;). Аналитическую пробу кристаллизуют из петролейного эфира (т.пл. 128-130 С - Элементный анализ. Найдено, %: С 60,37; Н ,35; С1 18,61 . Вычислено, %: С 60,17; Н 4,26; С1 18,70. В) ( 3 f -Дихлорфенил)- -фенилбут-3 еновая кислота. Суспензию 3-этоксикарбонил- -(3,-Дихлорфенил)-|-фенилбут-3-еновой кислоты (227 г, 0,60 моль) в смеси водная НВг: ледяная уксусная кислота (1:1, 1,80 л) перемешивают при температуре кипения с обрат ным холодильником в течение 36 ч, а затем охлаждают до комнатной темпера туры. Из реакционной смеси выделяют смолообразное вещество, которое отделяют декантированием водного слоя, а затем растворяют в этилацетате (2 л). Полученный органический раст74вор экстрагируют водным МНдОН (2 X 2 л). Объединенный экстракт охлаждают до , медленно подкисляют до рН ниже 1,0 концентрированной НС1 и экстрагируют этилацетатом ( X 1 л). Этилацетатный экстракт промывают водой, сушат() и упаривают в вакууме до светло-коричневого масла (120 г), которое кристаллизуют из гексана (91, г, выход 50, т.пл. 115-120°с). Аналитическую пробу названного соединения кристаллизуют из горячей смеси этилацетат-гексан. Элементный анализ. Найдено, %: С 62,56.; Н Ц,02; С1 23,22, Вычислено, °/о: С 62,58; И 3, С1 28,10. (-(3, -Дихлорфенил -4-фенилбутановая кислота. Раствор k- (3 , -диxлopфeнил)- -фeнилбyт-3-eнoвyю кислоту (223 г, 0,73 моль) в этилацетате (2л) гидрируют над 8 г катализатора ( Pd/C) при атмосферном давлении и комнатной температуре до прекращения отбора водорода ( около 2Ц ч ). Катализатор отделяют фильтрованием и фильтрат упаривают в вакууме до светло- . коричневого масла, содержащего следы растворителя (выход около 100). Аналитическую пробу названного соединения кристаллизуют из гексана { т.пл. 118-120С) . Элементный анализ. Найдено, %: С 62,08; Н П,5б; С1 23,16. Вычислено, %: 62,17; Н 4,57; С1 22,94. Д) 4-(3,4-Диxлopфeнил)-3,4-дигидpo-1-( 2Н)-нафталинон. Раствор 4-(3,4-дихлорфенил)-4-фенилбутановой кислоты (228 г, 0,74 моль) в толуоле (1,2 л) обрабатывают тионилхлоридом {66 мл, 0,90 моль). Полученный раствор нагревают с обратным холодильником в течение 75 мин, обеспечивая улавливание газообразного НС1, выделяющегося из кипящего реакционного раствора. Реакционный раствор затем упаривают в вакууме с получением 230 г светло-коричневого масла. Масло растворяют в сероуглероде (ЗбО мл) и полученный раствор добавляют к хорошо перемешиваемой суспензии А1С1 (1,5 кг, 12,5 моль) в сероуглероде (1,20 л) при поддер : ании температуры добавления. После завершения добавления реакционную смесь перемешивают в течение 16 ч при комнатной темпера туре, а затем медленно выливают на лед (бурная реакция). Полученную сус пензию экстрагируют этилацетатом (2 X 4 л), экстракт промывают водой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, сушат и упаривают о вакууме до остатка, который кристаллизуют из гексана (500 мл) с получением целевого продукта (lOlJ г, выход , т.пл. 99 101С). Элементный анализ. Найдено, I: С 66,06; Н А,28. Вычислено, %: С 66,00; Н ,1б. Е) Целевое соединение (цис-рацемат) . Раствор - (3 , (-дихлорфенил) -3 , -дигидро-1-(2Н)-нафталинона (50 г, 0,17 моль) в тетрагидрофуране (800 м охлаждают до 0-5С и обрабатывают 52 мл (1,20 моль) метиламина (конденсирован при 0°С). Тетрахлорид титаны (10 мл, 0,08/ моль) добавляют каплями к полученному раствору (бурная реакция) при .перемешивании реакционной смеси при температуре ниже на протям ении периода добавления После завершения добавления реакционную смесь перемешивают в течение 17 ч при комнатной температуре в атмосфере азота, а затем фильтруют. Твердое вещество тщательно промывают тетрагидрофураном и объеди ненные фильтраты концентрируют в вакууме до 600 мл с удалением избыточного метиламина. Дальнейшее упари вание досуха и растирание остатка с гексаном дает Шиффово основание (т.пл. 145-146°С). Содержащий Шиффово основание концентрат гидрируют в течение 2 ч над катализатором ( ) при атмосферном давлении и комнатной тем пературе. Отбор водорода прекращаетс по истечении 2 ч реакции. После удаления катализатора фильтрованием реакционную смесь упаривают в вакууме. Остаток растворяют в безводном диэти ловом эфире (1 л). Полученный раствор обрабатывают газообразным хлористым водородом с получением белого осадка. Указанный осадок объединяют с продуктом, полученным во второй сери эксперимента, исходя из 0,15 моль (3,-Дихлорфенил)-3,-дигидро-1держит около 70 цис-рацемата и 30% транс-рацемата Н-метил- - (3 ,-дихлорфенил) -1 ,2,3 , -тетрагидро-1 -нафтиламина гидрохлорида, растворяют в горячем метаноле (2 л). После добавления диэтилового эфира (1200 мл) и охлаждения в течение ночи осаждается целевое соединение (7 г, т.пл. 290-291°С). Надосадочную жидкость упаривают в вакууме до сухого остатка и остаток растирают с ацетоном. Растираемый осадок (около 9П| цис-рацемата, 10 транс-рацемата) кристаллизуют из смеси метанол - эфир (1:1), получают еще 20 г целевого соединения (т.пл. 289-290с). Полный выход (б7 Г-) из нафталинона составляет 68. Элементный анализ. Найдено, I: С 59,79; Н 5,iO; N it,16; С1 30.83. Вычислено, Z: С 59,53; Н 5,29; N ,09; С1 31,. Пример 2. цис-(15)-М-Метил- -(3,-дихлорфенил)-1,2,3,-тетрагидро-1-нафтиламина гидрохлорид. &7,1 г цис-/15//1К/-М-метил- -(3,-дихлорфенил)-1,2,3,тетрагидро-1-нафтиламина гидрохлорида распределяют между 20%-ным водным NaOH и этилацетатом с получением раствора свободного основания - цис-рацемата (60,2 г, 0,197 моль) - в этилацетате. Этот раствор растворяют в абсолютном этаноле (600 мл) и обрабатывают).-(-)-миндальной кислотой (29,9ч г, 0,197 моль). Полученную смесь нагревают на паровой бане для обеспечения растворения, а затем выдерживают при комнатной температуре в течение ночи для получения белого кристаллического вещества. Это вещество отделяют фильтрованием, промывают диэтиловым эфиром и сушат на воздухе (38,7 г, т.пл. 188-189C), а затем перекристаллизовывают из горячего абсолютного этанола (32,6 г, т.пл.190ISI c). Дополнительную порцию (,А г, т.пл. 190-191°С) получают упариванием маточных растворов в вакууме до остатков с последующей кристаллизацией остатков из кипящего этанола (150 мл). Объединеннью порции соли миндальной кислоты суспендируют в этилацетате (около 2л). Этилацетатную суспензию обрабатывают 10%-ным водным раствором NaOH, превращая тем самым 71 амин в свободное основание. Результи рующий этилацетатный раствор осушают разбавляют диэтиловым эфиром (2л), а затем обрабатывают избыточным количеством газообразного хлористого водорода с получением желеобразной суспензии, которая кристаллизуется на протяжении ночи. Кристаллический продукт (соль с НС1) отделяют фильт рованием, промывают диэтиловым эфиром и сушат на воздухе (-5i96 г, вы ход зэ%, т.пл. ), +37,9° (., С 2). Элементный анализ« Найдено, %: С 59,2; Н 5, N 5,П5; С1 ЗП,8. i Вычислено, %: С 59,58; Н 5,29; .N «,09; С1 31,. . Пример 3. цис-(1Я)-М-Метил- - (3,1-дихлорфенил)-1 ,2 ,3,4-тет гидро-1-нафтиламина гидрохлорид. По методике примера 2 целевое со единение получают при использовании L-{+)-миндальной кислоты вместоБ- (-)-миндальной кислоты в качестве избирательного осадителя (т.пл. ), Co«.% -37,25(метанол). Элементный анализ. Найдено, %: С 58,43; Н 5,57; N 3,91. Вычислено, %: С 59,58; Н 5,29; N it,09. Примеры k-6. цис-N- метил- - (-хлорфенил)- ,2,3,-тетрагидро-1-нафтиламина гидрохлорид. По методике примеров 1-3 целевое соединение получают из 4-хлорбензофенона и разделяют его энантиомерные формы. Результаты приведены в табл. 1. Пример 7. цис-/15// lRf-M-Me тйл-|-( -фторфенил)-1 ,2,3,4-тетрагидро-1-нафтиламина гидрохлорид. л) 3 Зтоксикарбонил- -(4-фторфенил)-4-фенилбут-З-еновая кислота. Раствор t-фторбензофенона ( г, 0,21 моль) диэтилсукцината ,6 г, 0,25 моль) и трет-бутилата калия 23,7 г, 0,21 моль) и трет-бутанола (250 мл) перемешивают при кипении с обратным холодильником в течение 6 а затем перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Затем реакционную смесь подкисляют 6 н. хлористоводородной кислотой (200 мл упаривают в вакууме для удаления трет-бутанола и экстрагируют диэтил вым эфиром и X 250 мл). Объединенн эфирный экстракт экстрагируют 10%-н 78 . водной гидроокисью аммония (2 х X 350 мл). Водную фазу промывают диэтиловым эфиром (2 X 200 мл}, повторно подкислпют 6 н. хлористоводородной кислотой и вновь экстрагируют эфиром (2 X 00 мл). Эфирный экстракт сушат (.) , фильтруют и упаривают в вакууме до масла, которое кристаллизуют из гексона (100 мл). Получают kQ г целевого продукта, выход 70, т.пл. 98-99с. Элементный анализ. Найдено, Z: С 69, Н 5,36; F 6,09. Вычислено, %: С 69,50; Н 5,22; F 5,78. Б) -(-Фторфенил)-нфенилбут-3-еновая кислота. 3-Этоксикарбонил-А- (t-фторфенил) -+-фенилбут-3-еновую кислоту (kj г, 0, моль) добавляют к смеси ледяной уксусной кислоты (1000 мл) и водной бромистоводородной кислоты (500 мл),полученную смесь перемешивают при кипении с обратным холодильником в течение 1б ч. Реакционную смесь затем концентрируют в вакууме и концентрат экстрагируют диэтиловым эфиром (3 X 500 мл). Эфирный экстракт экстрагируют водной гидроокисью аммония (5 х 200 мл). Водный слой подкисляют 6 н. хлористоводородной кислотой до рН 6,5 и вновь экстрагируют диэтиловым эфиром (З х X 250 мл). эфирный экстракт сушат (МдЗОд), фильтруют и упаривают в вакууме до масла, которое затвердевает при стоянии. Растирание с гексаном дает 15 г целевого продукта (выход k7l, т.пл. 98-1ОО С). Элементный анализ. Найдена, I: С 7,69; Н 5, F 7,17. Вычислено, %: С 7,99; Н 5,11; F 7,И. в) (4-Фторфенил)-4-фенилбутановая кислота. Раствор -(-фторфенил)- t-фенилбут-3-еновой кислоты (15 г, 0,068 моль) в этаноле (200 мл) гидрируют над 1,0 г катализатора (10%-ный Pd/C) в течение 2 ч при комнатной температуре и давлении водорода 3,52 кгс/см . Реакционную смесь затем фильтруют и упаривают в вакууме с получением твердого вещества, которое перекристаллизовывают из смеси диэтилового и петролейного эфира (10,6 г, выход 70, т.пл. 75-75,). Элементный анализ. Найдено, %: С Н 5,87; F 7J5. Вычислено, %: С Н 5,85; F 7,36. г) |-{ 1-Фторфенил)-альфа-тетрало /4-( (-АторЛенил) -4-фенилбутановую кислоту ( 5 г, 0,019 моль обрабатыв ют безводной фтористоводородной кис лотой (20 мл) и полученную смесь пе мешивают в течение 16 мин при комна ной температуре. Затем реакционную смесь разбавляют водой (100 мл) и экстрагируют диэтиловым эфиром (200 мл), Эфирный экстракт промывают насыщенным водным раствором би карбоната натрия (50 мл), промывают водой (50 мл), сушат (MgSO) , фильт руют и упаривают в вакууме с получением твердого вещества, которое перекристаллизовывают из кипящего гексана (3,2 г, выход б9. т.пл. 7 75С), Элементный анализ. Найдено, %: С 80,00;„Н 5,66. Вычислено, %: С 79,98; Н 5,5. Д) Целевое соединение (цис-рацемат). Раствор 4-(4-фторфенил)-альфатетралона (3,0 г, 0,012 моль) в толуоле (50 мл) охлаждают до 10 С и обрабатывают при этой температуре метиламином (2,0 г, 0, моль), а затем по каплям добавляют тетрахл РИД титана (1,73 г, 0,009 моль). Ре акционную смесь перемешивают в течение 16 ч при комнатной температуре, фильтруют и упаривают в вакууме. Неочищенный 1-имин растворяют в метаноле (50 мл), метанольный рас вор обрабатывают боргидридом натрия (1,0 г, 0,026 моль) и полученную смесь перемешивают в течение 16 ч . при комнатной температуре. Затем ре акционную смесь упаривают в вакууме до маслянистого твердог вещества, которое растворяют в диэтиловом эфире (200 мл). Эфирный раствор про мывают водой (3 X 50 мл), сушат (MriSO) , фильтруют и упаривают в вакууме до масла. Масло хроматографируют на силикагеле с использованием для элюирования смеси этилацетат/гексан/диэтиламин (16/16/0,3) с целью разделения цис- и трансизомеров. цис-Изомер элюируют первы и обрабатывают газообразным хлористым водородом. Гидрохлорид перекристаллизовывают из см.еси метанола и эфира с получением 38П мг цепево710го соединения (цис-рацемлт, аыхоп 1U, т.пл. 281-282С). Элементный анализ. Найдено, %: С б9,79; Н 6,48; N ь78. Вычислено, %: С б9,98; Н 6, N 4,80. Примеры 8-14. В соответствии с методиками примеров 2, 3 и 7 из соответствующих замещенных бензофенонов получают цис-изомерные соединкния, в некоторых случаях разделенные на их энантиомерные формы, приведенные в табл. 2. Исходные замещенные бензофеноны для примеров 3-14 получены путем, описанным для 4-трифторметилбензофенона. А) 4-Трифторметилбензофенон. 2,91 М раствор фенил-магний-бромида в диэтиловом эфире (90 мл, 0,26 моль) добавляют каплями на протяжении 45 мин к раствору 4-трифторметилбензонитрила (40 г, 0,23 моль) в диэтиловом эфире (400 мл), полученную смесь перемешивают в течение 3 сут при комнатной температуре, затем охлаждают льдом, медленно обрабатывают насыщенным водным раствором хлорида аммония (150 мл) и затем 1 н. НС1 (100 мл). Эфирный слой удаляют и водный слой экстрагируют диэтиловым эфиром (2 X 200 мл). Объединяют три эфирных слоя, промывают 1 н. НС1 (2 х X 100 мл), промывают водой (2 х X 200 мл), осушают (MgSO), обрабатывают активированным углем, фильтруют и упаривают в вакууме с получением твердого вещества, которое затем кристаллизуют из 200 мл горячего гексана (36 г, выход 621, т.пл. 107-108с). Аналитическую пробу указанного соединения перекристаллизовывают из гексана (т.пл. Пб-ПВ С). Пример 15. цис-/.15//1Я/-Ы-метил-4-(4-хлорфенил)-7-хлор-1,2,3,4-тетрагидро-1-нафтиламина гидрохлорид. Аналогично примеру 7 (А-В и Д) указанное соединение (цис-рацемат) получают из 4,4-дихлорбензс:)фенона (т.пл. 300-301°С). Элементный анализ. Найдено, %: С 59,64; Н 5,П6; N 4,13. Вычислено, %: С 59,55; Н 5,29; N 4,09. Вместо стадии Г ИСПОЛЬЗУЮТ г:п /г/ 1 щую методику. nin г) (-Xлopфeнил) -7-хлор-альфатетралон. ,-Ди- С -хлорфенил)-бутановую кислоту (3,5 г, 0,0113 моль) обрабатывают полифосфорной кислотой (80 г) и результирующую смесь обрабатывают в течение А ч при 120°С. Реакционную смесь затем выливают на измельченный лед ипродукт экстрагируют диэтиловым эфиром (3 X 150 мл). Объединенный эфирный экстракт про мывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (3 х 100 мл), про мывают водой (1ПО мл), осушают (MgS04), фильтруют и упаривают в вак уме. Получают указанный тетралои ;(2,2 г), выход 1%, т.пл. 10б-1П7°С. П р и м ер 16. ЦИС-/15// тил- - (t-бромфенил )-1 ,2,3, i-тетрагид ро-1-нафтиламина гидрохлорид. Аналогично примерам 7 (А, В и Д) и 15 Г указанное соединение получают из -бромбензофенона (т.пл.27 ). Элементный анализ. Найдено, .%: С 57, Н 5,29; М . Вычислено, %: С 57.89;Н 5,3; N 3,97. Вместо стадии 7 В используют следующую методику. в) 4-(4-Бромфенил)-фенилбутановая кислота. Раствор k- (4-бромфенил) -i-Оенилбут-3 еновой кислоты (5,0 г, 0,0157 моль) в ледяной уксусной кислоте (50 мл) обрабатывают 5б, водной иодистоводородной кислотой (22,5 мл) и красным фосфором, получежную смесь перемешивают при кипении с обратным холодильником в течение 16 ч. Реакционную смесь затем охлаждают до комнатной температуры, разбавляют насыщенным водным раствором хлористого натрия (250 мл) и экстрагируют метиленхлоридом (250 мл Экстракт промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия (2 х X 100 мл), осушают (MgSO) и упаривают в вакууме. Целевой продукт используют на следующей стадии без дал нейшей очистки (5 г масло, оыход около 99%). Пример 17. цис-/15//lR/-N-M тил- - (4-метоксифенил) -1 ,2,3 , А-тетра гидро-1-нафтиламина гидрохлорид. А) 1 -Гидрокси-1 - (4-метоксифенил) тетралин. 712 Глтовят раствор f-броманизола (25 г, 0,13 моль) о тетрагидрофуране (100 мл). Магний (3, г, 0,123 моль) обрабатывают небольшой порцией этого раствора и нагревают до тех пор, пока на начнется реакция (55с). Остальной раствор добавляют каплями и после завершения добавления смесь перемешивают в течение 2 ч при . После этого реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и к ней медленно добавляют раствор 1-тетралона (17,92 г, 0,123 моль) в тетрагидрофуране (100 мл). Перемешивание продолжает при комнатной температуре в течение 16 ч после завершения добавления. Затем к реакционной смеси добавляют диэтиловый эфир (200 мл) и воду (200 мл) с последующим добавлением 101-ного водного раствора хлористого аммония (100 мл). Эфирный слой отделяют, осушают (MgSO,)),фильтруют и упаривают в вакууме, получая масло, которое используют без дальнейшей очистки на следующей стадии (ll8 г, выход 581). Б) 1 -( -Метоксифенил) -3 ,4-дигидронафталин. Раствор 1-гидрокси-1-(-метоксифенил)-тетралина (18 г,0,071 моль) в толуоле (250 мл) обрабатывают И-толуолсульфокислотой (5 мг) и полученный раствор перемешивают .при кипении с обратным холодильником в течение 16 ч, до полного удаления воды с помощью ловушки Дина-Старка. Затем реак ционную смесь охлаждают до комнатной температуры, последовательно промыоают 1/,-ным водным раствором бикарбоната натрия (100 мл), водой (100 мл) сушат (Мд&П) и упаривают в вакууме, получая масло, которое очищают хроматографией на силикагеле (элюированием градиентом смеси гексан-толуол). Получают 12 г указанного соединения (выход 67, масло). в) 1 -(-Метоксифенил)-тетралин. 1 (14-Метоксифенил) -3 , -дигидронафталин (12 г, 0,051 моль) добавляют к смеси катализатора (10х-ный FU на угле, 1,0 г) и этанола (250 мл) и гидрируют в течение k ч при комнатной температуре и давлении водорода. Затем реакционную смесь фильтруют и упаривают в вакууме до масла, которое используют на следующей стадии без дальнейшей очистки (11,2 г, выход 92,5- ) . Г) 4-Гидрокси-А-{4-метоксифенил) -1-тетралон. 1-(4-Метоксифенил)-тетрапин {11,2 г, О,О моль) pacTBOpfflOT в растворе перманганата калия (36,7 г в ацетоне (1,6 л) и воды (33 мл) и зультирующую смесь перемешивают при кипениис обратным холодильником в течение 16 ч. Реакционную смесь затем фильтруют, снова обрабатывают перманганатом калия (36,7 г) и пере мешивают при кипении с обратным холодильником еще о течение 16 ч. Это процесс повторяют до тех пор, пока не будет проведено три цикла реакции По прошествии третьего 16-часового реакционного периода реакционную смесь фильтруют, обрабатывают активированным углем, фильтруют и упаривают в вакууме досуха. Остаток растворяют в этилацетате (200 мл) и этил ацетатный раствор промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия (200 мл), фильтруют, снова промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия (200 мл), осушают (МдЗОд), фильтруют и упаривают в вакууме, получая твердое вещество, которое перекристаллизовывают из смеси этилацетата и гексана (3,8 г, выход 23%). Л)М -Метил- -гидрокси-4-( -метокс фенил )-1,2,3,итетрагидро-1-нафтиламин. Раствор 4-гидрокси- -(-метоксифенил)-1-тетралона (3,9 г,0,0138 моль в тетрагидрофуране (40 мл) охлаждают до и охлажденный раствор обра батывают метиламином (5 мл) с последующим добавлением по каплям тетрахлорида титана (1 мл). Полученную смесь перемешивают в течение 16 ч при комнатной температуре, фильтруют и упаривают в вакууме, получая масло, которое растворяют в абсолютном этаноле (20 мл). Этанольный раствор обрабатывают боргидридом натрия (1,0 г, 0,026 .моль) и перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь упаривают в вакууме, остаток растворяют в этилацетате (125 мл). Этилацетатный раствор промывают водой (125 мл), насыщенным водным раствором хлористого натрия (125 мл), сушат (KgSO), фильтруют и упаривают в вакууме, получая масло, которое используют на следующей стадии без дальнейшей очистки (З, г 67 выход 83, смесь цис- и транс-изомеров) . Е) -Метил- -(4-метоксифенил)-1,2-дигидро-1-нафтиламина гидрохлорид. Раствор N -метил- -гидрокси-4-( i -метоксифенил) -1 ,2,3 , -тетрагидро-1-нафтиламина (1,9 г, П,00б9 моль, смесь цис- и транс-изомеров) в диэтиловом эфире (50 мл обрабатывают газообразным хлористым водородом. Раствор упаривают в вакууме, получают белое твердое вещество, которое перекристаллизовывают из этилацетата 1,5 г, выход 72%, Т.ПЛ.221222 0. Ж) Целевое соединение (цис-рацемат). W -Метил-i-l -метоксифенил )-1 , 2-дигидро-1-нафтиламина гидрохлорид (l,5 г, 0, моль} смешивают с этанолом (30 мл) и 10%-ным палладием на угле в качестве катализатора 250 мг), гидрирование проводят в течение 4 ч при комнатной температуре и давлении водорода 3,16 кгс/см. Реакционную смесь фильтруют и упаривают в вакууме досуха. Остаток хроматографируют на силикагеле (элюироЕ ание этилацетатом, содержащим 1% гидроокиси аммония) для разделения цис- и транс-изомеров. цис-Изомер переводят в гидрохлорид, который перекристаллизовывают из смеси хлороформа и диэтилового эфира (221 мг, выход 16, т.пл. 22it-226°C,). Элементный анализ. Найдено, %-. С 70,61; Н 7,52; М i,64. Вычислено, %: С 71,15; Н 7,29; N 1,61. Примеры 18-19. По методике примера 17 из 2-броманизола и 3-бромаиизола получают соединения (цис-рацематы), приведенные в табл.3. Пример 20. цис-/15//1R/- /-Meтил- -(2,t-диxлopфeнил) -1,2,3,-тетрагидро-1-нафтиламина гидрохлорид. По методике примера 15 указанное соединение (цис-рацемат, т.пл. 288289 С) получают из 2, -дихлорбензофенона. Пример 21 . цис-/1 / 1Д/ -N-fleтил-(- (-хлорфенил) -7-метокси-1,2,3, {-тетрагидро-1 -нафтиламина гидрохпорид. По методике примера 17 (А, Г-Е) указанное соединение (цис-рацемат) получают из 4-бромхлорбензола и 6-метокси-1-тетралона. Стадии Б и В примера 17 опущены. Вместо стадии Ж .используют следующую методику. ж) Целевое соединение (цис-рацемат). Раствор N-мeтил- -С -хлорфенил)-7-метокси-1,2-дигидро-1-нафтиламина гидрохлорида (1,6 г, (,8 ммоль) в эт ноле тетрагидрофуране обрабатывают к тализатором - PtOj (1,0 г), насыщают газообразным НС1 и гидрируют в течение 2 ч при комнатной температуре и давлении водорода (3,52 кгс/см ). Выделенный продукт реакции переводят о свободное основание и хроматографи руют на силикагеле (элюция этилацета том, содержащим 1% гидроокиси аммони для разделения цис- и транс-изомеров цис-Изомер переводят в гидрохлорид, который кристаллизуют из этилацетата (300 мг, выход Э%, т.пл. 27б-277с) Элементный анализ. Найдено, %: С 63,60; Н 6,0; N 3,99. Вычислено, %: С 63,91; Н 6,26; N Ц,Ц. Пример 22. цис- /IS/ / 1R|-N, N-Диметил- -(З-трифторметилфенил)-1 2,3,-тетрагидро-1-нафтиламина малеат. По методике примера 7 ( Л-Г ) целевое соединение (цис-рацемат ) получаю из 3-трифторметилбензофенона (т.пл. 120-121°С, 1/i моль на моль названного соединения). Элементный анализ. Найдено, %: С 62,97; Н 5,+9; N3,11. Вычислено, %: С 62,79; Н 5,61; N3,18. Д) Целевое соединение (цис-рацсмат). Раствор 4-(З-трифторметилфенил)-альфа-тетралона (3,0 г, 0,010 моль в толуоле (50 мл) обрабатывают диметиламином (З мл, 0, моль) при охлаждении льдом, а затем тетрахлоридом титана (добавление по каплям 1,2 мл, 0,011 моль). Затем реакцион ную смесь перемешивают в течение 16 ч при комнатной температуре, фил руют и упаривают в вакууме досуха. Неочищенный енамин добавляют к смеси ледяной уксусной кислоты (5 мл), боргидрида натрия (1,3 г, 0,03 мол и тетрагидрофурана (50 мл) и полученную смесь перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре. Реак ционную смесь затем упаривают в вакууме до маслянистого твердого вещесгва, которое обрабатывают водой (100 мл) и экстрагируют диэтиловым эфиром (200 мл). Эфирный экстракт сушат (МдБГЦ), фильтруют и упаривают в вакууме. Оставшееся масло с целью разделения цис- и транс-изомеров роматографируют на силикагеле с использованием для элюции смеси 0,5 ди- этиламина и гексана, цис-Йзомер элюируют первым. Элюированные фракции упаривают в вакууме, несколько раз растворяют в метаноле и снова упаривают в вакууме досуха (0,99 г). Оставшееся масло растворяют в метаноле (15 мл) и метанольный раствор обрабатывают малеиновой кислотой (0,36 г, 0,0031 моль), нагревают для растворения кислоты, а затем упаривают в вакууме до полутвердого вещества, которое кристаллизуют растворением Е этилацетате с последующим добавлением диэтилового эфира. Получают 0,80 г целевого продукта, выход 18%. Пример А. С использованием методики примера 22 из подходящих замещенных бензофенонов получают соединения (цис-рацематы), приведенные в табл. 4. Пример 2 Б-В. С использованием методики примера 17 получают следующие соединения (цис-рацематы7 и их соли,исходя из 2-фтор-«-броманизола и 2-фтор-5-броманизола, соответственно:Пример Соединение 2k Б цис-/15/ / 1«/-М-Метил-1 -(3-фтор-(-метоксифенил)-1 ,2, 3 ,4-тетрагидро-1-нафтиламин цис-|15/ /lR/- l-Meтйл-4-{ 3-метокси- 4-фторфенил )-1 ,2, 3 , 4-тетрагидро-1 -нафтиламин П р и м е р 7.5. Клокада синаптосоматического обратногр захоата серотонина 15НТ, дофамина (DA ) и норадрбналино (NE) in vitro под действием цис- (15) -М-метил-4- (3 ,-дихлорфенил) -1 ,2,3 ,А-тетрагидро-1-нафтиламина гидрохлорида. Для изучения блокады используют крыс-самцов породы Sprague-Dawley CD массой 180-220 г. Сырую синаптосоматическую фракцию Corpus Strlatum крыс (для определения захвата 5НТ и DA) или ткань гипоталамуса (для захвата NE) подготавливают гомогенизацией ткани (25 Mj,/r влажного продукта) в охлаждаемой на льду 0,32 М сахарозе, содержащей 1 мг/мл глюкозы, 0,0001 М ЭДТА и трис-(гидроксиметил)-аминомегаи (рН . Гомогенат центрифугиру при 1000 g в течение 10 мин при О- осадок отбрасывают, а надосадочную жидкость центрифугируют при Т/ООП 8 течение 20 мин при 0- С. Результи рующий осадок повторно суспендируют в охлажденном на льду 0,32 М растворе спхарозы (рН 7,) при 10 мл/г исходной ткани (мокрой) для Corpus Striatum и 5 мл/г исходной ткани ( мо рой ) для гипоталамуса, Подготавлиоаю инкубационный буфер: 26 мМ трис-{гид роксиметил) -аминометан , доведенный д рН 7,( добавлением HCI, содержащий 12 мМ NaCI , 4,5 мМ КС1 , 0,0125 мМ ниаламида гидрохлорида и 2,9 мм СаС1 Продублированные порции по 0,1 мл суспензии ткани инкубируют в течение 10 мин при 37С с 0,02 мл раствора,содержащего известное количество названного испытываемого соединения, и 1,О мл инкубационного буфера, содерх{ащего дополнительно 1 мг/мл глюкозы и О, ООП мМ меченого моноамина ( С-5НТ, 4С-ТА или Н-НЕ), После инкубирования смеси фильтруют через ми липоровые фильтры (0,5 мкм) и фильт ры промывают инкубационным буфером. Отфильтрованные материалы растворяют в 1,0 мл 2-метоксизтанола и анализируют на радиоактивность с использова нием жидкостного сцинтилляционного сметчика (захват при О С принимают в качестве радиационного чистого фона) , Захват рсзссмит| |вают в пикомолях 5 HT,DA или NE на 1 мг белка (белок определяют измерением с помощью фенольного реактива Фолина). Величину 1Ct|-Q- концентрацию названного испыту емого соединения ( выраженную в микро молях на литр в приблизительно 1 мл инкубационной смеси), ингибирующего захват на 50 в срап.нении с величиной рассчитанно для не имеюших испытуемого соединения контрольных порций, оценивают по графикам процента ингибирования захвата в зависимости от концентрации в полулографических координатах. Эта величина составляет О,Обо мкмоль для 5НТ„ 1,3 мкмоль для 0,5 мкмоль для NE. Отношение (5НТ)/1Г (NE) составляет Примеры По методике примера 25 определяют блокаду симэпгосоматического обратного захонтд in V/i t г о для соединений, при(3Сдочных р табл. 718 Пример 50. Потенцирование индуцированных 5 гидрокситриптофаСИМПТОМОВ In vivo ном поведенческих под действием цис-(1S)-N-метил- - (3 ,4-дихлорфенил) -1 ,2,3,-тетрагидро-1-нафтиламина гидрохлорида. Группам по 10 мышей-самцов породы Swiss V/ebster CD массой 17-21 г, подвергнутых голоданию, дают различные пероральные дозы, названного испытываемого соединения и спустя 1 ч внутрибрюшинно 5 гидрокситриптофан (5НТР) в дозе 100 мг/кг массы тела. Эта доза 5НТР сама по себе не вызывает каких-либо явных поведенческих эффектов, но вызывает синдром, проявляющийся в треморе у мышей, которым введены вещества, блокирующие захват серотонина. Оценка состояния мышей по наличию этого симптома производится неискушенным наблюдателем спустя 10-20 мин после введения 5НТР. Величина 05-0 (уровень пероральной дозировки, при котором появляется симптом) оценена в 1,0 мг/кг массы тела по тремору. Примеры . По методике примера 50 для перечисленных ниже соединений определяют потенцирование индуцированного 5-гидрокситриптофаном тремора. Результаты приведены в табл. 6. Пример 68. Способность цис-|15/ -Н-метил- -(3,-дихлорфенил 152,3,-тетрагидро-1-нафтиламина гидрохлорида противодействовать индуцированной резерпином гипотермии у мышей, Некоторое число мышей-самцов породы Swiss V/ebster CD (17-21 г) помещают в комнату с температурой среды 20 С. Мышей по отдельности содержат в пластмассовых камерах с картонным дном. Всем мышам подкожно вводят инъекцию резерпина 2 мг/кг массы тела, и их оставляют при 20 С на 18 ч. Затем измеряют ректально температуру мышей и сразу we после этого мышей делят на группы по пять для ис пытаний. Каждой группе перорально вводят либо соль ( контроль), либо названное испытываемое соединение (10 мг/кг массы тела) и спустя 2 ч ректально измеряют результирующую температуру. Средняя ректальная температура (t стандартное отклонение) для пяти мышей с введенным.названным испытуемым соединением составляет 20,,3с для двухчасовой отметки, в сравн(;-нии со

1910

средней величиной для делдцати мышой| в контрольной группе, равной 20,41 },2°С для двухчасовой отметки. Этот факт согласуется с другими указаниями, что противодействие резерпиновой гипотермии кдррелирует с ингибированием захвата норадреналина, но не с ингибированием захвата серотонина.

Пример б9. Способность цис- (1 S) -М-метил-А- (3 ,1-дихлорфенил) -1 ,2,3 I(-тетрпгидро-1 -нафтиламина гидрохлорида противодействовать индуцированному И-хлорамфетамином (РСА) истощению по серотонину в мозгу крыс (п V i VO.

Вещества, блокирующие захват серотонина, проявляют зависящее от дозировки противодействие серотонинистощающему эффекту РСА, лекарственного препарата, который предполагает взаимодействие 5 НТ с 5НТ-нейронами для обеспечения своего действия. Крысы-самцы породы Sprague-Dawley CD (130-220 г) в группах по пять особей получают две одновременные подкожные инъекции либо названное испытываемое соединение ( при различных дозировках б, 5 мг/кг массы тела РСА и воду +6,6 мг/кг массы тела РСА, либо воду + воду (контроль). Крыс обезглавливают спустя ч и их мозг целиком анализируют на содержание серотонина методом Богданского. Гомогенаты мозга в 0,2 н. НС1 подщелачивают боратным буфером и экстрагируют бутанолом. Растворимую фазу затем экстрагируют 0,1 н. НС1. Водные экстракты подкисляют концентрированной НС1 и измеряют на спектрофотометре характеристическую флуоресценцию серотонина. ED,-,,, т.е. доза, дающая обращение индуцированного Средняя для контроля MPF. (%J Средняя для к Для различных дозировок названног испытуемого соединения (мг/кг) получают следующие значения МРЕ, : ДозаМРЕ 0,107,9 0,322k 1,0017 3, 10,057 17.857 32,066 Из приведенных данных величина ,) , т.е. дозировка, дающая 50 tf)720

РСА серотонинового истосцения, графически оценена в полулогарифмическом масштабе величиной 0,2 мг/кг массы тела.

Пример 70. Снижение поведенческого отчаяния in vivo (модифицированный метод Порсолта) под действием цис-(1S)-N-метил- -(3,ч-дихлорфенип)-1 12 , 3 , 4-тетрагидро-1 -нафтиламина

0 гидрохлорида.

Используют модифицированную методику, описанную Порсолтом. Некоторое число мышей-самцов породы Swiss Webs5 ter CD массой 25-30 г содержат в стандартных лабораторных условиях в течение минимум одной недели до эксперимента. Затемгруппам по 10 особей подкожно делают инъекцию либо названного испытываемого соединения в указанной дозе, либо воспринимающую среду препарата (5% Emulphor, 5% этанола, 90% нормального солевого раствора/. Спустя 1 ч мышей по отдельности помещают в химические стаканы емкостью 1 л, содержащие воду при Р. до высоты 7 см от дна. Начиная со второй минуты после погружения, каждую мышь наблюдают по проявлению признаков малоподвижности, выраженных в плавании без движений в воде. Делают десять наблюдений, каждое из которых оценивают как О - животное движется, плавает, пытается выбраться или М - животное неподвижно. Для каждой особи подсчитывают число положительных наблюдений и для группы из десяти особей рассчитывают средний балл неподвижности. Для анализа в зависимости от дозировки эти данные преобразуют в МРЕ (.)(максимально возможный эффект), определяемый как: . дняя для испытания X 100% ля НОС снижение неподвижности в сравнении с контролем, определенная линейно-регрессионным анализом, составляет 7,6 мг/кг массы тела для названного испытуемого соединения. Пример 71-77. По методике примера 10 для перечисленных выше соединений определено снижение ступени поведенческого отчаяния. Результаты приведены в табл. 7rtj

зг X

с;

ъ

(О

Способ получения .производных цис-4-фенил-1,2,3,4-тетрагидро-1-нафтиламина общей формулы I где R, атом водорода или С -С-,-н1 алкил; R, С -Сз-н-алкил; R-, атом водорода, хлора или С -С -алкоксигруппа; 4 и К атомы водорода, фтора, хлора брома или трифторметильные группы, причем одновременно R и R не явля- ются атомами водорода, или их солей, отличающийся тем, что соединение оби1ей формулы II (Л NRiRz значения, обрабатывают амином общей формулы III HNR R, где RV и R имеют указанные значения, в присутствии кислого катализатора, 4 4 такого как четыреххлористый титан, с последующими восстановлением полученного поомежуточного соединения О) боргидридом натрия и выделением це левого продукта в свободном виде или В виде соли.

о г

о

z

згr

1

tjОо

«СП

о

оо гРО

го

см

см

I м

см го

го

см

см

1ЛОС

,- гff

п

:f

X

С

ю та

О

д

к

д

CJ

га

j s

t;

Ю

т

ьСЗ

E

о

5

3

.

N

Таблица 5

2k

П,07

Сопоста- 3.5 вительмый

,

пример

Н - оысокая активность, М - средняя активность. 1, низкая активность.

Для блокады захоата 5 НТ иБА Н, 1Г. меныне 1 мкмоль; М 1Сгд1 5 мкмoлbJ;

Ь, 1Сг-.выше 5 мкмоль. Длп блокады захвата ME, Н, К,--меньше 0,1 мкмоль;

М, 1 с CQ 0,1-0,5 мкмоль ;Ij , ICg-Q вьние 0,S мкмоль.

Изоестное соединение - иис-р5 I 1R /-Н-метил-4-(1)енил-1 , 2,3 , -тетоагилоо-V-нафтиламина гидрохлорид.

Q.kn

0,175 1,8

Таблица 6

66

67

|ринечание.

а - Явный тремор отсутствует при 10 мг/кг, наивысшей из испытанных доз

б - явный тремор отсутствует при 32 мг/кг, наивысшей из испытанных доз;

п - известное соединение цис-{15 (1 R) -М-метил-А-фенил-1 ,2,3 .-тетра гидро-1-нафтиламина гидрохлорид.

32-56

Сопоста- б

витальный

пример

Таблица