Способ получения тиохиндолинов Советский патент 1983 года по МПК C07D495/04 A61K31/4743 A61P31/00 

Изобретение относится, к новому способу получения тиохиндолинов общей формулы.

J

где , 2-СН , 2-ОСН, которые по своей структуре аналогичны некоторым соединением, обладающим противоопухолевой активностью, и может быть использовано в медицине и в органическом синтез

Известен способ l получения незамещенного тиохиндолина () каталитической реакцией между 2фенилхинолином и сероводородном при высокой температуре.

Жесткие условия проведения реакции (630°С, ее низкий выход 18%) делают данный способ практически неприемлемым в обычных лабораторны условиях,

Известен способ получения незамещенного тиохиндолина () из 3нитробен-зо(в )тиофена с промежуточным получением последовательно 3аминобензо(в)тиофена и 1,2,3,4тетрагидробензотиеноС 3,2в)хинолина 2 .

Способ отличается многостадийностью, трудоемкостью,низкими вы-i

ходами конечного и промежуточного продуктов. Так, 1 ,.2 , 3 , 4-тетрагидробензотиено(3,2в)хинолин получается ,с выходом 4%.

Известен способ получения алкил замещенных тиохиндолинов на основе 3-ариламинобен,зо(в )тиофенов.. При ацилировании (формилировании) этих соединений с последующей гетероциклизацией получают 11-метилтиохиндо0 ЛИН (выход 10%), 11-этилтиохиндолин (.выход 15%) и- 2 , 3-диметилтиохиндолин (выход 9%) L3j .

Существенными недостатками указанного способа ЯВЛЯЮТСЯ повышенная 5 чувствительность исходных соединений к нагреванию и кислотам Льюиса и, как результат, низкие выходы целевых продуктов.

Известен способ получения незамещенного ( Р, Н) 4 и метилзамещен0ного (R 2-CH) j3 тиохиндолинов по реакции Пфитцингера взаимодействием 3-оксибензо(в)тиофена и соответствующего изатина с последующим термическим декарбоксилированием об5разующейся цинхониновой кислоты, В работе 4 выход конечного продукта не указан. В работе З 2-метилтиохиндолин-11-карбоновую кислоту получают с выходом 25%. Выход конеч0ного продукта не указан. Схема реакции следующая:

tolir

i и

, 5-йн

doon

II-н, г-СНз

В-нГ2-с1Нз

Недостатками способа являются низкий выход целевого продукта, необходимость предварительного получения труднодоступных изатинов, отсутствие возможности получения 2-метокситиохиндолина ввиду недоступности 5-метоксиизатина,

Цель изобретения - повьииение выхода целевого продукта, упрощение процесса и расширение ассортимента тиохиндолинов.

Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения 45 тиохиндолинов общей формулы I сое-..

50

где , 4-СН, 4-ОСН О вводят во взаимодействие с 3-хлорбензо(в)тиофен-2-альдегидом;

NHrHdl

1 2-dH5,

в среде органического растворителя при 78-900С.

Выходы тиохиндолинов составляют, %, при (A); 42 (в); при 51 (Б); R 2-OCH 84 (Б);

Строение полученных тиохиндолинов доказано методом встречного синтеза (на примере незамещенного тиохиндолина), а также совокупностью физико-химических методов (ПМР, ИКспектроскопия, метод дипольных моментов) .

Пример 1. Получение 3хлЬрбензо(в)тиофен-2-альдегида.

К 16,5 г (10,1 мл) РОСз при о лаждении (0-2с) и перемешивании добавляют 8,5 г (8,9 мл) ДМФА. Смесь выдерживают при этой температуре 20 мин, а затем постепенно добавляют- раствор 15 г (0,1 М) 3-оксибензо (в)тиофена в 20 мл ДМФА. Через 30 мин смесь постепенно нагревают до .80 С и выдерживают 3 ч при той же температуре. Затем охлаждают, густую смолообразную массу выливают на лед и нейтрализуют твердой содой до рН 7. Выпавший осадок отфильтровывают, отжимают и переносят в колбу для перегоняй с па-ром. .

После Перегонки с паром и сушки в вакуум-эксикаторе получают 18,6 г (95%) 3-xлopбeнзo(в)тиoфeн2-aльдeгидa с т. пл. 109-110°С. Основные физико-химические характеристики полученного препарата (ИК, ПМР, т.пл.) и образца, полу-, ченного по методу 5 , полностью аналогичны.

Пример 2. Получение тиохиндолина (А, ).

1 г 3-хлорбензо(в)тиофен-2-адьдегида и 2,6 г хлоргидрата анилина растворяют при слабом нагревании в 25 мл этаньла и полученный раствор кипятят с обратным холодильником 1 ч, охлаждают вначале до комнатной температуры, затем в холодильнике () в течение суток. Фильтрованием получают 0,5 г хлоргидрата тйохиндолина в виде желтых или желто-красных иголок. Дальнейшим охлаждением маточного раствора при получают дополнительно г вещества. Суммарный выход составляет 0,75 г. , .

Хлоргидрат тйохиндолина растворяют при нагревании в 10 мл спира и к полученному ярко-желтому аствору при перемешивании добавяют 3 мл 10%-ного раствора Na CCНаблюдают полное обесцвечивание аствора, который затем разбавлят 3-кратным количеством воды. бразующийся бесцветный осадок тфильтровывают, промывают водой и сушат в вакуум-эксикаторе. Получают 0,65 г тйохиндолина (55%) с т. пл. 172с.

Найдено,%: С 76,34; Н 3,61; N 5,75; S 13,28.

. ,NS.

Вычислено, %: С 76,57; Н 3,66; N 5,95; S 13,62,

ИК-спектр (вазелиновое масло), см: 1600 (ср..), 1560 (ел.). Валентные колебания двойных связей гетероароматического кольца: ,

910 (ел.) - неплоские деформационные колебания изолированного ариль- кого атома водорода; 770 (с.), 735 (с. ) - неплоские деформационные колебания четырех смежных арильных атомов в.одорода.

ПМР-спектр (растворитель С С1), М.Д.: 8,85-8,60 (м.Н-6); 8,50 (с.Н-И) 8,40-8,15 (м.Н-4); 8,00-7,10 (м.Н-1, 2,3,7,8,9).

Дипольный момент (бензол, 25 С) 1,ЗД. Вычислено по аддитивной схеме

1,4Д.

Для синтезированного соединения и для заведомо тйохиндолина, полученного встречным синтезом Q3j , все указанные физико-химические характеристики полностью совпадают, что является доказательством идентичности этих соединений. Пример 3. Получение тйохиндолина (Б, ).

1 г 3-хлорбензо(в)тиофен-2-альдегида и 2,6 г хлоргидрата анилина растворяют при слабом нагревании (35-40°С) в 35 мл ДМСО, полученный раствор нагревают на водяной бане (85-90с) в течение 1 ч. Колбу с раствором закрывают иоставляют при комнатной температуре .(25°С) на 3 сут. По истечении указанного срока отфил5 тровывают 0,4 г хлоргидрата тйохиндолина, маточный раствор выдерживают при 17-18°С в течение 1 сут. Дополнительно получают 0,2 г вещества. Суммарный выход сАставляет 0,6 г. Полученный хлорг11драт тйохиндолина переводят в основание, как описано выше. Получают 0,5 г. тйохиндолина (42%), полностью аналогичного препарату, полученного по примеру 2.

Пример 4. Получение 2-метокситиохиндолина (В, R 2-OCH).

2,73 г 3-хлорбензо(в)тиофен-2альдегида, 9,1 г хлоргидрата Ц-анизидина и 95 мл ДМСО вводят в реакцию, как описано выше. Получают 3,21 г (84%) 2-метокситиохиндолина, т.пл. .

Найдено,%: С 72,69; Н 4,30; N 5,00; S 11,81.

, N05

Вычислено,%: С 72,43; И 4,18; N 5,28; S 12,08.

ИК-спектр (вазелиновое масло), см: 1625 (ср.). Валентные колебания двойных связей гетероароматического кольца: 1025 (с.) - симметричны валентные колебания фрагмента С-о 905 (ср.) - неплоские деформационные колебания изолированных арильн атомов водорода; 825 (с.) - неплос кие деформационные колебания двух смежных арильных атомов водорода, 760 (с.), 740 (с.) ПМР-спектр -(CCI), М.Д.: 8,83 8,50.(м.Н-6); 8,35 (с,Н-11); 8,258,00 (м.Н-4); 7,85-6,95 (м.Н-1,3, 7,8,9); 3,85 (с. С%О-группа). Дипольный момент бензол, 25с) 2,1Д. Вычислено по аддитивной схем 2,ОД. Пример 5. Получение 2-метилтиохиндолина (Б, R 2-CH5). 3 г 3.-хлорбензо(в)тиофен-2-альдегида, 8 г хлоргидрата П-толуидин к 125 мл ДМСО вводят в реакцию, ка описано выше. Получают 1,92 г (51% 2-метилтиохиндолина, т. пл. 162°С (лит. т. пл. 160®С) З . Найдено, %: С 76,8В, Н 4,20 N 5,77;.S 12,46. С,бН, NS. , Вычислено,: С 77,08; Н 4,45; N 5,62; S 12,86. ИК-спектр (вазелиновое масло), см-Ч 1600 (ср.). 1560 (ел.). Валентные колебания двойн р1х связей гетероароматического кольца; 890 (ср.), 880 (ср.) - неплоские Деформационные колебания изолированных арильных атомов водорода; 825 (с.) - неплоские деформационные колебания двух смежных арильных атомов водорода; 760 (с.), 745 (с.) - неплоские деформационные колебаний четырех смежных арильных атомов водорода. ПМР-спектр (ССЦ), М.Д.: 8,958,68 (м.Н-6); 8,48 (с.Н-11); 8,388,08 (м.Н-4); 7,98-7,38 (м.Н-1,3, 7,8,9); 2,55 (с.метил). Дипольный момент (бензол, ) - 1,4Д. Вычислено .по аддитивной схеме . 1,5 Д. . Таким образом, предлагаемый способ получения тиохиндолинов по сравнению с прототипом з , оторый принят за базовый объект, дает более высокие выходы целевых продуктов (42-84%), расширяет их ассортимент, упрощает процесс, позволяет использовать более доступные исходные компоненты.

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТИОХИНДОЛИНОВ общей, формулы где R-H, 2-СН, 2-ОСН, О т л ич ающи и ся тем, что,, с целью повышения выхода целевого продукта, упрощения процесса и расширения ассортимента тиохиндолинов, хлоргидраты ароматических аминов общей формулы КНг Hdl g где ,- 4-СН5, 4 - OCHi, ;подвергают взаимодействию с 3-хлорбенэо(в)тйофен-2-альдегидом в -среде органического растворителя при 78-90с. О ел о со о