1-Ацетил-2-(2 @ ,4 @ -диметоксифенил)-3-(4 @ -R-фенил)-1,2,3,4-тетрагидрохиназолиноны-4, проявляющие противовоспалительную активность Советский патент 1991 года по МПК C07D239/91 A61K31/498 A61P29/00 

лещсства, не растиоримые н воде, ра воримые в спирте, бензоле, диоксаие, димртилформамиде, димечнлсульфоксиде. ИК спектры синтезированных соединений соответствуют придаваемо им структуре. С целью подтверждения предлагаемого изобретения приводим г римеры синтеза соединений. Пример 1. Попучение 2-(2 ,4 диметоксифенил)-3-(4 -хлорфенил)-1ц 2,3,4-тетрагидрохиназолинона-4. К раствору 2,47 г (0,01 моль) п-хлорфениламида антраниловой кисло ты в 10 мл этанола прибавляют растВ9Р 1,66 г (0,01 моль) 2,4-диметокс бензальдегида в 5 мл этанола и нагр вают на кипящей водяаой бане 3 ч, Вьщеливиийся после охлаждения осадо отфршьтровывают, промывают на фильт ре 10 мп этанола, затем кристаплизу ют из этанола. Бесцветные иглы с т. 200-201 0. Выход: 93,9%. НайденоД: С 67,00; Н 4,76; 7,00; С1 8,98. СгаНу сШг Оз Вьиислен6,%: С 66,92; Н 4,84; 7,09; С1 8,97. ИК-спектр, см (вазелинове масло); 1688 (АГ-С-), 1650, 1645, 1480 1512 (хиназолоновый цикл), 3312 (Ш-группа) . П р и м е р 2. Получение 2-(2 ,4 диметоксифенил)-3-(4 -метоксифенил) 1,2,3,4-тетрагидрохиназолинона-4. К раствору; 2,42 г (0,01 мопъ) п-анизидида антраниловой кислоты в 7 мл этанола, добавляют раствор 1,66 г (0,01 моль) 2,4-диметоксибен ;зальдегида в 5 мп этанола и нагрева ют на кипящей водяной бане 2 ч. Вы делившийся после охлаждения осадок отфильтровывают, промьйают на фильт ре 5 МП этанола и кристаллизуют из этанола. Бесцветные иглы с т.пл. 210-212С. Вьгход: 98,2%. Найдено,%: С 70,70; 11 5,82; N 7,22. СгзНг2Ыг04 Вычислено,%: С 70,75, Н 5,675 N7,17.. ИК спектры, (вазелиновое мас ло): 1680 (Аг-С 0), 1648, 1640, 1480 (хиназолоновый цикл), 3308 (NH-rpynna). И р и м е р 3. Получение 1-ацетил2-(2,4 -диметоксифенил)-3-(4-хлорфенил)- ,2,3,4-тетрагидрохиназолинона:-4, К 3,9 г (6,01 моль) 2-(2,4-диметоксифенил)-3-(4-хлорфенил)-1,2. 3,4-тетрагидрохиназолинона-4 прибавляют 10 МП уксусного ангидрида и нагревают на кипящей водяной бане 3ч, затем реакционную массу выпивают в 50 мл воды и нейтрализуют карбонатом натрия до нейтральной реакции среды по лакмусу. Вьщелившийся осадок отфильтровывают, промывают на фильтре 150 МП воды и кристаллизуют из этанола. Бесцветные призмы с т.пл. 167-169 0. Выход: 73,4%. Найдено,%: С 65,88 Н 4,84; N 6,78 С1 8,0. , Вычислено,%: С 65,98; Н 4,84; N 6,41; С1 8,11. ИК спектр, см (вазелиновое масло) : 1685 (Аг-С 0). 1632, 1485, (хиназопоновый цикл), 1512 (полоса п-заместителя). П р и м е р 4. Получение 1-ацетш1-2-(2,4-диметоксифенил)-3-(4метоксифенил)-1,2,3,4-тетрагидрохиназолннона-4. К 3,.9 г (0,01 моль) 2-(2,4-диметоксифенил)-3-(4 -метоксифенкл)-, 2,3,4-тетрагидрохиназолинона-4 прибавляют 10 мл уксусного ангидрида и нагревают на кипящей водяной бане . 2 ч, затем реакционную массу выливают в 50 МП воды и нейтрализуют карбонатом натрия до нейтральной реакции среды по лакмусу. Ввделившийся осадок отфильтровывают, промывают на фильтре 150 мл воды и кристаллизуют из этанола. Бесцветные иглы с Т.Ш1. 170-172С. Выход: 92,5%. Найдено,%: С 69,30 Н 5,50; 6,56. С 69,43, Н 5,59; Вычислен о, % N 6,47. (вазелиновое масИК-спектр, см ло) : 1680 (), 1630, 1480 (хиназолоновый цикл), 1512 (полоса пзаместитепя). Пр.едлагаемьш соединения испытанына противовоспалительную активность на белых крысах на модели агарового воспаления, а также на острую токсичnocTi, на белых Mi.ini.ix при рзмутрпбрк)-lunHHOM способе введения. I . Проведенные нсследования показывает, что оба испытанных соединения проявляют противовоспалительную активность (см.таблицу), в которой пре ставлены противовоспалительная актив ность и токсичность 1-ацетил-2(2,4 диметоксифенил)-3-(А-R-фенил)-1,2, 3,4-тетрагидрохиназолинонов-4. 1-ацетил-2-(2,4-диметоксифенил) 3-(4 -метоксифенил)-1,2,3,4-тетрагид рохиназолинон-4 по своей активности несколько уступает амидопирину, но превосходит активность аналога по структуре на 15%. 1-ацеTim-2-(2 ,4 -диметоксифенил)-3-(4хлорфенил)-1,2,3,4-тетрагидрохиназр линон-4 превосходит амидопирин в 1,8 раза, а аналог по структуре в 4,1 раза . Оба соединения превосходят амиде пирин и аналог по структуре по усло ной фармакологической широте, т.е.. безопасности применения. Условная фармакологическая широта амидопирина составляет 3,4, аналога по струк туре - 2,5, а испытанных соединений более 50, т.е. превышает таковую. лмидопирчн; я 14,7 pn:t;i, .ч лнллога по структуре if 20 ряз. При определении ocyrpoii ччксичног.ти пспЕ.ггппиых соепн.иенин устпиовлеио, что при виутрибрюшннном лпедении их п дозе 5000 мг/кг гибели животных при наблюдении и теч€нт(е 10 сут не происходит. Следолатрлыю, испытанные соединения относятся к 6 к-чассу токсичности, то есть якггяются относительно беинредными. Токсичность амидопирина составляет 340 мг/кг, а аналога По структуре 254 мг/кг. Таким образом амидопирин и аналог по структуре обладают зиачительно более высокой токсичностью, чем испытанные соединения. Испытанные соединения проявляют высокую, противовоспалительную активность, значительно превосходящую активность аналога по структуре. Одно из испытанных соединений - 1-ацетш12-(2,4 -диметоксифенш1)-3-(4-хлорфенил)- ,2,3,4-тетрагидрохиназапинон-4 в 1,8 раза превосходит амидопирин. Оба соединения превосходят аналог по структуре и амидопирин по относительной широте фармакологического действия, оба соединения по токсичности являются относительно безвредными.

1-АЦЕТИЛ-2-