Способ получения @ , @ -диметил- @ '-( @ -этоксифенил)-тиомочевины Советский патент 1984 года по МПК C07C157/07 

О

а: со

00 со Изобретение относЗится к усовершенствованному способу получения Н,И-диметил-к -(п-этоксифенил)тиомочевины - полупродукта в синтезе дигидрохлорида 2-диметиламино-6-диэтиламиноэтоксибензтиазола(амиказола), лекарственного препарата, применяемого при грибковых поражениях кожи. Известен способ получения N,N-диметил-N -(п-этоксифенил)тиомоче вины, который заключается в том, что сернокислую соль п-фенетидина подвергают взаимодействию с родани тым аммонием в среде дифенилоксида и керосина при 148-152® С, полученное соединение . N ,;к-ди-п-этоксифенил )тиомоче вину промывают изопропиловым спиртом, очищают обработкой с осветляющим углем в изопропиловом спирте, сушат и подвергают обработке соляной кислотой в толуоле при 92-94 С до п-этоксифенилизотиоцианата, толуольный раствор которого /подвергают взаимодействию с водным раствором диметиламина npif 55-60 С и -выделяют Н,К-диметил-м -(п-этоксифенил )тиомочевину кристаллизацией Обычно применяют 23%-ную соляную кислоту и 43%-ный водный диметила.мнн., Выход М,И-диметил-Н -(п-этоксифенил)тиомочевины составляет 58%, считая на п-фенетидин flj. Недостатками известного способа являются относительно низкий выход целевого продукта, а также сложност технологии процесса, включагадего выделение, очистку и сушку промежуточного продукта - этоксида-Н,Н-да(п-этоксифенил)тиомочевины. Цель изобретения - упрсяцение тех нологии процесса и повышение выхода целевого продукта. Цель достигается тем, что соглас но способу получения Н,Н-диметил-N -(п-этоксифенил)тиомочевины, зак лючающемуся в том, что сернокислую соль п-фенетидина под-ергаю т взаимодействию с роданистым аммонием пр при 130-134 ° С в хлорбензоле, .полученную реакционную массу подвергают обработке соляной кислотой при 92 94° С до п-этоксифенилизотиоцианата хлорбензольный раствор которого под вергают взаимодействию с водным рас вором диметиламина при 55-60 ° С и в вьщеляют целевой продукт кристаллизацией, взаимодействие сернокислой соли п-фенетидина с роданистым аммо нием осуществляют при 130-134 С в хлорбензоле как органическом раство рителе с последующей обработкой пол ченной реакционной массы сначала соляной кислотой, затем водным раст вором диметиламина. По предлагаемому способу сернокислую соль п-фенетидина подвергают взаимодействию с роданистым аммонием в среде хлорбензола при нагре- вании реакционной массы до 130-134 С выдерживают при этой температуре 3-4 ч, охлаждают до и добавляют 23%-ную соляную кислоту, нагревают реакционную массу до 92-94° С и выдерживают при этой температуре 4 ч, охлаждают массу до комнатной температуры, отфильтровывают гидрохлорид п-фенетидина, отделяют воднокислый слой от хлорбензольного раствора п-фенетидина и последний обрабатывают 43%-ным водным раствором диметиламина при 55-60 С, выдерживают при этой температуре 2 ч, охлаждают доО--2 Си выделяют целевой-продукт. Пример 1.В трехгорлую колбу емкостью 1,0 л, снабженную мешалкой, термометром, насадкой ДинаСтарка с обратным холодильником, загружают 300,0 мл хлорбензола и 50,0 г п-фенетидина. Из капельной воронки постепенно сливают 11,0 мл концентрированной серной кислоты, выдерживают 0,5 ч, после чего проверяют содержание остаточного п-фекетидина, которого должно быть не более 1,0%. Затем в реакционную колбу загружают 15,26 г роданистого аммония и нагревают реакционную массу до 130-134° С и выдерживают при этой температуре в течение 3,0 ч, охлаждают до 40 С и добавляют 240 МП 23%-ной Соляной кислоты, Реакционную массу нагревают до кипения (температура массы 92-94° С/ и выдерживают при кипении в течение 4,0 ч. По окончании выдержки охлаждают массу до 20 С и фильтруют ДО гидрохлорида п-фенетидина. . Маточный раствор помещают на делительную воронку, отделяют воднокислый раствор К хлорбензольному раствору п-этоксифенилизотиоцианата добавляют при перемешивании и температуре 20° С 22 мл 43%-ногб водного раствора диметиламина. По окончании добавления диметиламина нагревают массу до 55-60° С и выдерживают при этой температуре в течение 2ч, после чего охлаждают до О - -2° С Вьаделившийся осадок N,И-диметил-N -(п-этоксифенил)тиомочевины отфильт оовывают, йоолмвают хлообензалом и высушивают. Получают 33,6 г 1.,К-диметил-к-(п-этоксифенил)тиомочевины с температурой плавления 160162° С. что составляет S2,0% от теории, считая на п-фенетидин. Пример 2. Процесс проводят аналогично примеру 1, за исключением того, что вьвдержка при конденсации сернокислой соли п-фенетидина с роданистым аммонием составляет 4,0 ч. Выход Ы,Н-диметил-Н-(п-этоксифенил)тиомочевины составляет

83,9% от теории, считая на п-фенетидин.

Осуществление процесса взаимодействия сернокислой соли п-фенетидина и роданистого аммония при температуре ниже ISO С -приводит к снижению выхода К,Н-диметил-н -(n-этoкcифeнил )тиомочевины (пример 3).

Проведение синтеза Ы,И -ди-(п-этоксифенил)тиомочевины при температуре выше 134 С приводит к усложнению аппаратурного оформления процесса из-за необходимости вести процесс в автоклаве.

Пример 3. Процесс проводят аналогично примеру 1, за исключением того, что выдержку при конденсации сернокислой соли п-фенетидина с

роданистым аммонием проводят при 125 С в течение 4 ч. Выход Н,Н-диметил-и-(п-этоксифенил)тиомочевины составляет 31,О г (76,0% от теории, считая на п-феметидин). При этом температура плавления составляет 158-160 С.

Предпагаекий способ позволяет повысить выход целевого продукта от 58 до 82-84%, а также упростить технологию процесса: замена дифениЛоксида и керосина хлорбензолом позволяет отказаться от предварительного выделения и очистки N.N -ди.-.(п-этоксифенил)тиомочевины, что снижает трудоемкость, стадийность процесса, сокращает количество единиц используемого оборудования.

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ U,N-flHMEТИЛ-И- - ( п-ЭТОКСИФЕНИЛ) ТИОМОЧЕВИНЫ, включающий взаимодействие в органическом растворителе сернокислой соли п-фенетидина с роданистым аммонием при иагревании, обработку соляной кислотой при Си водным раствором диметилакина при 55-60 С и выделение целевого продукта кристаллизацией, отличающийся тем, что, с целью упрощения технологии процесса и повышения выхода целевого продукта, взаимодействие сернокислой соли п-фенетидина с роданистым аммонием осуществляют при 130-134 .С в хлорбензоле как органическом раство 5ителе с последующей обработкой полученной реакционной массы сначала i соляной ки слотой затем водным раствором диметилам1на.