более асимметрических атома углерода в зависимости от значений R, R, R и R , причем волород, связанный с OR и COR , вместе с R находится в .-конфигурации, R и R находятся в -конфигурации. Оптически активные антиподы можно получить расщеплением рацематов или с помощью синтеза из оптически актив ных исходных реагентов. Таким образом могут быть получены соединения общей формулы где R и R вместе образуют прямую связь, монолактоны формулы общей фор где R MR вместе образуют прямую . связь,и двухосновные кислоты общей формулы.. . где R и R Для всех соединений указанных фор мул R-R имеют значения, указанные вьшзе. . . АдДитивной солью целевых соединеНИИ с неорганическим основанием может быть аммониевая соль, соль вделоч ного или «(элочноземельного металла например натриевая, калиевая, магниевая или кальциевая соль, или соль агооминия, или соль с органическим основанием, например, соль алифатичэского или циклоалифатического амин например триэтиламина или морфолина Предпочтительными соединениями являются 2-(5-)5-н-бутил-4 -рксй-2-оксотетрагиДрофуран-3/-ил)-2 |1-мети уксусная кислота и 2- (5 -фенил-4;В-окси-2-кетотетрагидрофуран-ЗД-ил)-2J5-мeтилyкcycнaя кислота, ЗЛ-метил -5 jB - (1/-ркси-н-пентил)-2-оксйтетра гидрофуран-4 -илкарбоновая кислота и З -метил-5 -(/-фенил)-оксиметил-2 -оксотетрагидрофуран-4/ -илкарбонова Кислота или их аддитивные соли. | Для получения целевых соединений в которых R и R или R и R вмест образуют прямую связь, гидролиз исходного дилактоНа осутцествляют прк рН 9-10 в течение 1 ч, а для получения двухосновной кислоты гидролиз исходного дилактона, в котором R- н-бутил, R и R - водород, R - метил, проводят в избытке 3 н.гидроокиси натрия при 20-25°С в рН 9-10 в течение 3,4.. Реакцию обычно осуществляют в полярном органическом растворителе - водном этаноле, метаноле,, ацетонитрйле- или ацетоне.,. Исходные дилактонн извес ны., их получают известньгми методами, в частности дигидроканаденсолид с помощью ферментации. . . , . . . , В примерах используют петрЬЛей1яый эфир, кипящий ПРИ. 60-80°С. /;,..-.. Пол ченньзе продукты гидролиза очи-. .meuot С пбмощью тонкослойной хроматографйи (тех) на силикагелевых пластиндх (20 х 20 см, толщина 0,). . ЯМР-спектр снимаю прй .100 ЙГ« используя тетраметийсияан в качест.se внутреннего эталона, в среде dgauetoH или d -ацетон + тр.ихлорацётилизоцианат (ТХАЙ) . ..V-:;.:: .:,;:. Пр-и м е р1. Оп:тй 1есйи актиёнвй йигидроканадёнсолид/ бД-н-бут1ГЛ-Зв1-метил-ЗД, .3 а, л 6,; ба, Л ;-те рагйдрофуро- 3,4-в1-фуран-2,4-яи6й {5,0 г) растворяют в метаноле (100 мл) при 20-25 С и добавляют воду (25 мл)/подщелачивают до рН 9 и поддерживают это значение рН в тё.че.ние :i ч путем прикапывания О,2 н,гидроокиси натрия. Затем нейтрализуют (рН 7) 1 н.соляной кислотой, упаривают, досуха при 20- . в .вакууме. Остаток растворяют в буфере (500 мл, рН 4) й-з 0,1 М .лимонной кислоты и 0,2 М вторичного кислого фосфата натрия экстрагируют 3x250 мл этилацетата. Объединенные экстракты сугаат над ...сульфатом йатрия и упаривают досуха при 20-25°С в вакууме. Остаток растворяют в ацетоне (10 мл), при перемешивании прикапывают петролейный эфир и отделяют кристаллы 3.-Метил-5 - (1 -ркси-н-пентил)-2-оксо- тeтpaгидpoфypaн-4 -илкapбoнojвoй кислоты. Выход 2,0 г (35%); Иб (с 2,7; метанол) ; т.пл. 112-И4°С. Данное соединение переосаждают при комнатной температуре из смеси ацетон - петролейный эфир, R 0,44 te системе хлороформ - метанол-уксусная кислота (90 : 5; 5) . П р и м е р 2. Оптически активный дигидроканаденсолид (2,0 г) суспендируют в 3 н.гидроокиси натрия (20 мл) и перемешивают при 20-25°С в течение. 3ч, подкисляют до рН 3,5 концентрированной соляной кислотой, добавляют 0,1 М лимонную кислоту (20 мл),экстрагируют 3x50 мл этил&цётата, объединенные экстракты сушат над сульфатом натрия и упаривают досуха при 2025 С в вакууме. Остаток растворяют 5 в ацетоне (50 цл) и добавляют петролейный эфир при перемешивании, поЛучая чистые кристаллы 2 -MeTHn-3J5-Kap бокси-4р, 5 -диоксинонановой кислоты Выход 0,7 г (32%); + 18 (с 3,07, метаиол); т.пл. 132-133 С; RI 0,13 (тех, как в примере 1). Примерз.. (±)-6 -з-бутил-3, ЗаД6аА-тетрагидрофуро- 3,4-Ы-фуран -2,4-дион (413 мг) растворяют в воде, содержащей 8 об.% ацетонитрила, при подщелачивают до рН 10 с помсядь 0,1 «.гидроокиси натрия, поддерживают рН 10 в течение 10 мин добавяеяие 0,1 н.гидроокиси натрия (рН-метр), подкисляют до рН 6 0,1 н. соляной кислотой и упаривают досуха. Остаток .раствор яют а буфере (30 мл, рН 4) И8 0,1 М лимонной кислоты (12,29 об.ч.) и 0,2 М втО15ичного кислого фосфата нйтрия (7,71 об.ч.) и экстрагируют 3x20 мл этилацетата.Объединенные экс ракты сушат над сульфатом натрия и упаривают. Ос-з аивдееся масло затвердевает после растирания с хлорофор мом, давая белое вещество, которое Г1ерек1жста;илизовывают из холодной. см си этйлацетат - петролейный эфир , и получают (t) -: (5 -н-бутил-4Д-окси-2-оксо етрагиярофуран-3 -ил)-уксусну кислоту. Выход 60 мг(13%)) т. пл. 138-140°С. ЯИР-спектр d{ -mj,eTOH},ffiQ,9 1,8 (m, 9Н, 5 - и-бутил) 4,5 (m/1й, ;5Л-Н) 4,5 (т, 1Н, )j 3,2 (dt, IH, J, « 5 Гц, Jg 7,5 Гц, )г 2,65 (d, 2Й, J 6,5 Гц, З-СНаСОгЙК ЯМР-спектр ((Зб - ацетон - ТХАй) , : 0,9-1,8 (щ 5 -н-бутил) ; 4,75 (dt, СГ, 3 Гц, Ja « 7 Гц, 5JI-H) 5,8 (dt, J, 3 Гц, Ja 5 Гц, ) 3,55 (dt, Ji 5 Гц, Ja S ) 2,8 (cj, первый протон, J 5 Гц, J,j 17 Гц; второй протон J. 7,5 Гц ug - 17 Гц, ЗгСНаСОзН). В примерах 4-8 проводят гидролиз аналогично примеру 3, используя 1,0 г соответствующих 3,, 6а«1-тетрагидрофуро-и 4-в -фуран-2,4-дионов. П р/и ме р 4. Гидролизуют (±)-6«(.-н-децил-3, За, 6, бал-тетрагидрофуро- 3,4-в -фуран-2,4-дион в воде,, содержащей 40 об.% ацетона, в течение 2 ч при 25С и рН 11. Продукт гидролиза подвергают ТСХ (150 мг) в системе хлороформ-метанол-уксусная кислота (90i5:5). Пятно с Rf 0,4-0,6 экстрагируют холодным этилацетатсм, экстрак ты упаривают, остаток перекристаллизовывают из холодной смеси этилацетат петролеййый эфир и получают (1)-2-(5А -н-децил-4Э-окси-2-оксотетрагидрофуран-3 -ил)-уксусную кислоту. Выход 0,12 (11%); т.пл. 104-10бС. П р и м е р 5. Гидролизуют {1)-6 -фенил-3 -метил-3 , За, 6 , 6а А-тетрагидрофуро- 3,4-в -фуран-2,4-дион в воде, содержащей 10 об.% ацетонитрила, при 25 С в течение 40 мин. Неочи66щенный продукт, полученный после экстракции и упаривания, растирают со смесью ацетон этилацетат, твердое вещество перекристаллИзовавают из холодного ацетона и ваделя ют {1) -2- (5 -фенил-4 -окси-2-Ьксотетрагидрофуран-Зй-ил)-2 -метил-уксусну 6 кислоту. Выход 0,11 г{10%); т.пл. 167-170С. ЯМР-спектр (cl - ацетон), 7,33 (т,5Н, 5 -фенил) S,52 (d, IH, J 3 Гц, 5Ч-Н)) 2,78 (dcj, 1Н, Jf и , 4 10 Гц, Jjj 7 Гц, З -С-СО Н); 1,23 и CHj (d ЗН, J 7.Гц, ЗА-С-СО Н); 4,65 ..СН} (dd, 1Н, J, 3 ГЦ, Jg - 4,5 Гц,), 3,22 (dd, 1Н, -J « 4,5 Гц, J, 7 Гц, ЗАаН) . Й(МР-спектр (dg -ацетдн + ТХАИ), i .7,3i (m, 5;в-фенй-л}:; 5,8J (d, J 3 Гц, )/ 3,4 (dig, JV ro Гц, Ja ,Н); 1,37 (В, J 7 Гц, 3/8t-COjK); 5,52 (dd, J 3 Гц, J , (dd, J. 4,5гц. 4,5 Гц, Н); 3,92 Jg 7 Гц, ) . П .р И М е р 6, Ацетоновый и этилацетатный фильтрат, полученный от растирания иеочшценного продукта гидролиза в примере 5, упаривают н очищают с помощью ТСХ--(см. пример 4). Пятно с Ry 0,35 экстрагируют холодным этилацетатом, упаривают экстракты, растирают остаток с эфиром и получают (±)-3 -мвтил-5 -(-фенил)-оксиметил-2-оксотетрагидрофуран-4 -илкарбонойуюкислоту, выход 0,23 г (20%) т.пл.196198°С. ЯМР-спектр (dg -ацетон), о : 7,4 (т, СьНу 5Н, (но-С-); 5,12 (d, 1Н, J f 1 9,0 Гц, 5 -ШО-С- ); 3,17 (dq, 1Н, Jj 8 Гц, 3г. V Гц, ) ; 1,1 (d, ЗН, J 7 Гц, ) 4,7 (dd, IH, 9 Гц, Ji 4,5 Гц, ); 2,9 (dd, IH, J 4,5 Гц, Jg 8 Гц, 4/ -Н) . ЯМР-спектр (dg -ацетон + ТХАИ), CiHs S: 7,4 (m, 5J5-{ HO- :-) ; 6,3 (d, J - 9,0 Гц, 5 - но-С-}); 3,3 (dcj, J 8 Гц, J 7 Гц, ) Ь15 (d, J 7 Гц, ), 5,1 (dd, J, 9 Гц, J 4,5 Гц, 5i-H); 3,07 (dd, J 4,5 Гц, J 8 Гц, . Пример 7. Гидролизуют при рН 9 оптически активный 6 -н-бутил- 3;3-метил-3,3а«(, 6 ,6a i-тeтpaгидpoфypo-( 3 , 4-в -фуран-2 ,4-дион в воде, содержащей 60 об.% метанола, в течение 45 м5-гн при . Экстрагируют продукт гидролиза (100 мг), очищают с - -- помощью ТСХ (толщина пластин 0,5 мм с использованием смеси хлороформ-ац тон-98%-ная муравьиная кислота (95:4:1). Пятно с R 0,1 экстрагиру холодным этилацетатом. Экстракты уп ривают, остаток перекристаллизовыва как в примере 3,и получают 2-( -6утил-4)3-окси-2-оксотетрагидрофура -3;9-ил) -2- -метилуксусную кислоту, выход 0,27 (25%); + 52° (с 1, метан-ол); т.пл. 164-167°Сv ЯМР-спектр (dg-ацетон), сУ 0,9-1, (т, 9Н, 5,-н-бутил) ; 4,36 (dt, 1Н, Jf 3 Гц, J2 7 Гц, ) ; 2,76 (dq, 1Н, J 6,5 Гц, J, 10 Гц, гг.. 3jB-C-CO H); 1,28 (d, ЗН, J 7 Гц, Ч ., Н) ; 4,50 (dd, 1Н, Jj 3 Гц cHj, Jj 4,5 Гц, ); 3,04 (dd, 1Н, J 4,5 Гц, J 10 Гц, ) . ЯМР-спектр (de -ацетон + ТХАИ), (f: 0,9-1,74 (m, 5 -н-бутил) ; 4,73 (dt, J, 3 Гц, Jg 7 Гц, H) ; 2,76 (del, J 6,5 Гц, J, 10 Гц, Н З -С-СОоН); 1,28 (d, J 7 Гц, f ЗЛ-С-СО Н) ; 5,85 dd, J 3 Гц, 4,5 Гц, ); 3,55 (dd, J,, 4,5 Гц, Jj 10 Гц, ) . П p им ер 8. Гидролизуют при, рН 10 ( ) -6 -н-пропил-3/-метил-3, За 6 ,6а.-тетрагидрофуро- 3, 4-в -фуран-2,4-дион в воде, содержащей 4 об.% аиетонитрила, в течение 15 мин при . Экстрагируют продукт гидролиз упаривают экстракт, перекристаллизо вывают остаток из холодной смеси этилацетат-петролейный эфир и получают () -2-(5.i-н-пpoпил-4JB-oкcи-2-оксотетрагидрофуран-З -ил) -2,0- мети уксусную кислоту. Выход О , 19 г (18% т.пл. ЮВ-ИО С. ЯМР-спектр (dg -ацетон), (Г: 0,91,75 (т, 7Н, 5оС-н-пропил) ; 4,33 (т, 1Н, 5j8-H); 2,8 (dc, IH, J, 7 Гц, Н Jz 10 Гц, 3;8- 9 - ); 1,3 (d, CHj ЗН, J 7 Гц, 30-С-СО,Н); 4,4 (т, 1 3 ); 3,02 (dd, IH, J 10 Гц, J 5 Гц, ) , ЯМР-спектр ( -ацетон + ТхАИ) , «f: 0,90-1,75 (m, 5o(-и-пропил ), 4,75 (t, J 7 Гц, ); 2,95 (da, J 7 Гц, J 10 Гц, 3/-C -СОдН) ; . и СИ) 1,40 (d, J 7 Гц, 3j3-C-CO H); 5,55 6 (d, J 5 Гц, )7 3,65 (dd, J 10 Гц, Jg 5 Гц, 3j. H) . П p и M e p 9. Используя методику примера 3, оптически активнрлй дигидроканаденсолид (1,0 г) гидролизуют при рН 9-10 в смеси метанол-вода (4:1 по объему) при 2,0 °С в течение 1 ч. Этилацетатные экстракты упаривают, твердый остаток очищают с помощью жидкостной хроматографии при высоком давлёнйй, элюируя смесью уксусная кислота-ацетонитрил-вода (2:18:80) и собирая фракции по 1 мл, при скорости потока 1 мл/мин. Объединенные фракций (11-13) выпаривают, твердый остаток перекристаллизовывают из хо лодной смеси ацетон-петролейный эфир и выделяют (-) -ЗоС-метил-5 3-(l -oкcи-н-пeнтил) 7 о1 сотетрагидр1офуран-4;б-илкарбоновую кислоту, идентичную веществу, полученному в примере 1, -113 (с 2,7; метанол). Выход 0,34 г (32%) , ЯМР-cqeKTp (dg -ацетон), ( 0,1,8 (m, 9Н, 5j8- HO-C- ); 3,98 (dt, 1Н, J, 7 Гц, Jg 2 Гц, 5J3 ); 3,20 (т, 1Н, 3;д-Н); 1,20 (d, 3H,J 7 Гц, ,);4,60 (dd, 1Н, J, 2 Гц, J 8,5Гц, 5.Н); 3,22 (т, 1Н, 4ot-H) . Я)МР-спектр (dg-ацетон + ТХАИ) , : 0,90-1,80 (in, 5/9|-НО-С-I ) ; 5,22 НJH fyHg (dt, Jj 7 Гц, 2 Гц, 5 -HO-g); 3,20 (dq, J, 7 Гц, J 10 Гц, Зу8 Н) ; 1,20 (d, J 7 Гц, ,) 4,87 (dd, J,- 2 Гц, J 8,5 Гц, ); 3,48 (dd, J 8,5 Гц, J, 10 Гц, ) ., Остаток тгослё выйаривания фракции 14 и 15 перекристаллизовывают из холодной смеси ацетон-петролейный эфир и получают (+) -2-(5 -н-бyTил-4- -oкcи-2-oкcoтeтpaгидpoфypaн-3 б-ил)-2.-метилуксусную кислоту. Выход 85 мг (8%); J.y + 77 (с 2,5. метанол); т. пл. 114-И6С, ЯМР-спектр (dfe -ацетон) ,: 0,891/72 (т, 9Н, 5 -н-бутил); 4,31 (dt, 1Н, J 3 Гц, J 7 Гц,); 2,86 (m, IH, 3ft- ) 4,49 (dd, IH, J, 3 Гц, .J 4,5 Гц, Ad-li) J 2,86 (m, IH, ) ; 1,46 (d, 3H, J cH, 6,5 Гц, , ) . ЯМР-спектр (dg -ацетон + ТХАИ), ft: 0,90-1,72 (m, 5 -н-бутил); 4,6 (dt, J 3 Гц, Ja -7 Гц, ); 2,86 (dc}, J/ 6,5 Гц, J 10 ГЦ, си,. -COjR); 5,75 (dd, J 3 Гц, Jj 4,5 Гц, ); 3,2 (dd, j 4,5 Гц, J 10 Гц, 3«t-H) ; 1,46 (d . . снэ J .6,5 Гц, -CO, H). П р И м е plO. К раствору (-) -2- (5уе-н-бутил-4;В-окСи-2-оксотетрагидрофуран-З -ил)-2Я-метилуксусной кислоты (10 мг) в минимальном объеме ацетона при и перемешивании при капывают 0,1 М гидроокиси натрия (10 мл). Ацетон упаривают, водный ос таток экстраг ируют этилацетатом и упаривают досуха, получая ( + )-2-(5; -н-бутйл-4: е-окси-2-оксотетрагидрофуран-1я-ил)-2 -метил-ацетат натрия в виде белого порошка, т.пл. 279°С. Аналогичным образом с количественным выходом получают натриевую соль (-) -3.-метил-5 - (1 ё-окси-н-пентил) -2-оксотетрагидрофуран-4;В-илкарбоновой кислоты, т.пл. 2б9с. ; Приме р 11. Раствор (+) -2 - (5 -н-бутил-4 6-Ькси 2-о1 сотетрагидРофуран-3;в-ил)-2-метилуксусной кйслр ты (0,5 г) в минимальном объеме ацетона смешивают п)и 20-25 С с избытко диэтиламина (1 мп), сразу же упарива ют и получают посде перекристаллизации из эфира кристаллический (+)-2-(5 -н-бУтил-4 -окси 2-оксотетрагидрофуран-З -ил)-2в1-метилацетат диэтил амина, т.пл. 97-100С.. Аналогичным образом с выходом, бли ким к кйличественному, получают крис таллическую диэтиламинную соль (-),-Зс1-метил-5 -(1 -окси-н-пентил)-2-оксотетрагидрЬфуран-4 -илкарбоновойкислоты, т.пл. ИО-Иб С. Формула изобретения 1. Способ получения производных .рксипвнтановой кислоты общей формулы 6 где один из R - водород, Cj-C gалкил или фенил, а другой - водород один из R H.R - водород или Су-С,.алкил, а другой - водород, и если s 2 °Р°Д R - окси группа, или R и R вместе образуют прямую.связь; или если R - водород, то R - оксигруппа, или R и R вместе образукй прямую связь при условии, что один из R и R - водород. ТЛ о о - г П Ч S. или их солей, или их г адематов, или их оптически активных антиподов; о тл и ч а ю 1д и и с я тем, что дилактон общей формулы i ц где R -R - как указано выше, гидролизуют в присутствии гидроокиси щелочного металлапри , с последующим выделением целевого продукта, в свободном виде или в виде соли, или рацемаТа, или оптически активного антипода. . : . . . . 2.Способ по п. 1, отлич а ющ и и с я тем, что процесс осуществляют и среде полярного органического растворителя. 3.Способ по пп, 1 и 2, о т л ич а ю щ и .и с я тем, ч:то в качестве исходного вещества используют дилактон, где R и R - водород; R - метил; R -н-бутил.; и процесс осуществляют при рН 9-10. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1. ВейгандуХильгетаг. Методы эксперимента в органической химии, М., 1968, с. 365-367. Химия
