Способ получения тиено(1,5) бензодиазепинов или их солей Советский патент 1978 года по МПК C07D495/04 A61K31/551 

Изобретение относится к способу получения новых производных тиено( 1,5)бензодиазепинов или их солей, обладающих ценными фармакологическими свойствами. Цель изобретения - получение новых соединений, расширяющих арсенал средств воздействия на живой организм. Это достигается путем синтеза указанных соединений способом, осчованным на известной реакции аминирования lj. Описывается способ получения ткёно(1,5)бензодиазепинов обшей формулы I где R, и R- независимо друг от друга означают водород, С -алкил, С -алке- иил, Са,-цнклоалкил, галоген, С,-галоидалкил, нитро, амино, С,-ациламино, гидроксил, С,-алкокси, С -алкилтио или группы формулы ) или , где R означает С -алкил R,- означает группу формулы Б которой Rg означает фенил, галоидфенил ил- С.д-галоидапкилфенил С -алкил, Cj.g-ццклоалкил, С -алкенил, С л-алканоил, бензил, С.-карбоапкох. си или (-CHg) ОХ, где ц -целое число, равное 2 нли 3, и X означает водород или эфирный радикал, группа | Т представляет собой тиофеновое кольцо, соединенное с диазепиновым ядром, замещенное или незамещенное одной или двумя группами, выбранными из С -алкила, С --алкеннла, С -галоидалкила, С -алканоила, нитрогруппы, галоида или фенила, или их солей, заключающийся в том что амин формулы RjH, где R имеет приведенные знач&ПИЯ, подвергают взаимодействию с соеди нением формулы { имеют указанны значения, и где Q означает радикал окс тиол, С -алкокси, С алкилтио, гало ид или - NHjj, при температуре 6О-130 С в атмосф ре инертного газа. Целевой продукт выд ляют в CBtбедном состоянии или в виде ли известными приемами. Новые тиен( 1,5)бензодиазепины пред ложенного изобретения могут сутшэство- вать в трех формах, которые могут быть представлены следующими структу эами: В 1фиведенных структурных формулах тнофеповое кольцо изображено как незам щенное, однако оно может быть з мещен Предпочтительно (i означает гндроксил или тиол, тогда исходные соединени существуют преимущественно в форме их амида или т11ОЗида ОS ИН -NH-C-МАИ-NH-CКогда Q означает гидроксил и соеди нение формулы Н представляет собой ам реакцию можно проводить в ггрисутствии четыреххлористого титана. Последний наэванный реагент имеет спссобкость взаимодействовать с гамииом формулы с образованием металловминокомплекса. Другие хлориды металлов, также как хлориды циркония, гафния или ванадия, также обладают этим свойством. Реакцию предпочтительно проводят в присутствии агента, связывающего кислоту, такого как третичный амин, например триэтиламин. В качестве одного из возможных вариантов реакцию моукно проводить с использованием избытка амина формулы , ко- тгорый вьютупает как агент, связывающий кислоту. Любой подходящий органический растворитель, такой как толуол или хлорбензол, может быть использован в реакции , хотя употребление анизола наиболее желательно, по крайней мере как сорастворителя в связи с его способностью образовывать растворимый комплекс TiCE. Примеры соединений предложенного изобретения: 2-этил-1О-{ 4-метил-1-пиперазинил )-4Н-тиен 2,3-1)} (1г5)бензодиазепин; 7-хлор-2-этил-10-( 4-метил 1 пиперазинил )-4Н-тиен 2,3-t3j( 1,5) бензодиазеПИН|J2-этил-7 фтор-10-( 4 -метил-1 -пипе- разинил)4Н-тиен Г2,3-Ь( 1,5)бензодиазепш;2-этил-7-трифторметил-10-( 4 -мегил-l -пиперазинил)-4Н-тиен 2,3-Ь( lj5)6eHзодиазепин;7-амино-2-этил-10-( 4 -метил-1 -пиперазикил)-4Н-тиен 2,3-Ъ( 1,5)бензоди- аэепин; 2-этил-7-нитро 1О-(4 -метил-1 -пипера зинил)-4Н-тиеи 2,3-Ь(1.5)бензодиазепин; 2-этил-6-фтор-10-( 4 -метил-1 -пиперазинил)-4Н-тиен 2,3-1з(1,5)бензодиазе2-метил-7- N, N -диметилсульфонамидо-1О-{ 4-метил-1 -пиперазинил)-4Н-тиенГ2,3-Ь( 1,5)бензодиазепин 2-пентил-7-фгор-1О-( 4-метил-1-пиперазинил)-4Н-тиен 2,3-Ь( 1,5)бензодиазепин;2-этил-6-метил-1О-( 4 -метил-1 -пи- перазинил)-4Н-тиен(2,3-Ь( 1,5)бензодиазепив;JJ 2-метил-7-метокси-10-( 4 -метил-1 - -пиперазинил)-4Н-тиенГ2, 1,5)бензодиазепин;562 6,7-дифтор-2-этил-10-( 4-метил-1 -пиперазииил)-4Н-тиен|Г2,3-Ь}( 1,5)бензодиазепик;2 Этил-7-метилти)1О(1 -метил-1 -пиперазинил)-4Н-тиен| 2,3-|з( 1,5)бензодиаэепин;6,8-дифтор-2-этил-10-( 4 -метил-1 пиперазинил)-4Н-ткен Г2,3-щ( li5)6eH3O, диазепин; 7-фтор-10-(4 мегил-1 -пиперазинил) -4Н--тиенГ2,3-Ь( 1,5)оензодиазепин} 7-хлор-10-( 4 -метил-1 -пиперазинил) -4Н-тиен 2,3-bI( 1.,5)бензодиазепин; 7-хлор 1-метил-1О-( 4 -метил-1 -пипера зинил)-4Н-т иен 2,3-4з( 1,5) бензодиазепиНг1,2-диметил-7-хлор-1О-( 4 -метил-1 -пиперазинил)-4Н-тиен Г2,3-Ь( 1,5) эизодиазепин; . 7 хлор-2-метил-10-( 4-метил-1 -пиперазинил)-4Н-тиенГ2,3-Ь( 1,5)бензодиазепин|, 6 трифторметил 2-этил-1О-( 4 -мет1ш 1-пиперазинил)-4Н-тиенГ2,( 1,5) бен зодиазепин 2-винил-7-фтор-10-( 4 -метил-1-пипе разинил)4Н-тиен 2,3-Ь( 1,5)бензодиазепинг2-винил-7-трифторметил-10-( 4 -метил -1 -пиперазинил)-4Н-тиенГ2,( 1,5)бен зодиазепин| 7-хлор-2 этил 10-( 4-метил-1 -пипе.разинил)-4И-тиеи 3,2-|) (1,5)бензодиазе 2-этил 7-фтор 10-( 4 -метил-1 пиперазинил)-4Н-тиен 3,2-bj( 1,5)бензодиазепин;2-этил--1О-{4 -метил- -пиперазинил)-4Н-тиен 3,2-bJ( 1,5)бензодиазепин; 2-этил-7-трифторметил-10-( 4 -метил- Лртсшперазкыил).-4Н-тиен|3,2-Ъ|( 1,5)бен« зодиазепин; 7-амйНО-2-этил-1О-( 4 -метил-1 -пиперазинил)-4Н-тие11 ,2-bj( 1,5)бензоди- азепин; , 2-этил 7-нитро-10-( 4 -метил-1 -пиперазинил)-4Н-тиен ,2-bj( 1,5)бензодиазепин|2 «этил-&-фтор-1О--( 4 -метил-1 -пиперазинил)-4Н--тиен 3,2-Ь( 1,5)беизодиазе2-метил-7- К, N-диметилсульфонамидо-1О-{ 4-метил-1 -пиперазинил)-4Н-тиен{ 3,2-bj( 1,5)бензодиазепин; 2-этил-6-метил-10-( 4 -метил-1 -пи- перазинил),(1,5)бензодиазепин;6 2-метил-7 метоксн-10-(4 -метил-l-пипераЭинил)--4Н-тиен 3,2-bJ( 1,5)бензодиазепин;6,7--дифтор-2-эт сл-10-(4 -метил-1 -тшеразпнил} 4Н-тиен |з,2-Ь1( 1,5)бензо-. диазепин; . Jf 2 этил-.7-метилти1 -1О-(4 -метнл-i «пиперазиннл)- 4Н-тиен з,2-Ь( 1,5)-бензодиазепин; 6,8 днфтор--2-этил-10--(4.-метил-1 -пиперазинил)-4Н-тиен 3,2-Ь}( 1,5)бензодиаэепин;7--фтор-10--( 4 -метил- -пиперазинил)-4Н™тиен з, (1,5)бензодиазепин} 7-хлср-.1О( 4-метнл-1-пиперазинвп) 4Н-тиен 3,2-bJ( 1,5) бен зодиазепин} 2,3-диметнл 7 хлор-1-(4 -метнл-1 --щтеразинил)-4Н-тиен з,2-Ь1( 1,5)бензо- диазепин; 7--хлор-2 Гх1О1-ял 1О-(4 -метил-1 -пи перазинил)-4Н-iHeH|j3,2-bj( 1,5)бензоди- азепин;. 9-фтор-12( 4 метнл-1 -пиперазинил),2,3,4-геграгндробензо(Ь)тиенГ2,3-J)J( 1,5)бензодиазепин; 2-эт 1Л-7-фтор-1О- 4 -( 2-оксиэтил)-1- 1иперазииш1 -4Н тиен 2,3-Ь( 1,5)бен зодназепин} 2-ЭТИЛ-7-ФГОР-10- -(З-оксипропип)-1-пиггеразинил 4Н- иен 2,3--Ь( ii5)6eHзодиазепин;2-октил-7-фтор-10-(4 -метил-1 -пиперазинил)-4Н-тиен|2,3-Ь( 1,5)бензодиазеппн2-этил-7-фтор-10-( l -липеразинил)- -4Н-тиен 2,3-Ь( 1,5)бензодиазепин; 2-этил-7-фтор-1о Н-( N, N -диметил- аминоэтил)амино2-4Н-тиен 2,3-lj( 1,5)бен- зодиазепин; 2-этил-6-фтор-1О-( 2 - М-пиперадино- этил)-амино-4Н-тиен Г2,3-Ь( 1,5)бензодиазепии|2-атил-7-фтор-1О-( 4 -аллил-1 -пипе- разин1«1)-4Н-тиер1 Г2,3-Ь( 1,5)бензодиазепин;2-этил-7-хлор-10 |з-4-фенил-( 1-пиперазинил)-прошш}-амино-4Н-тиеп 2,3-|)J( 1,5)бензодиазепин; 2-этил-7-хлор-10- з -оксиэтил-(1 т1перазшшл)-пропилJ-aминo 4H-тиeн 2,3- -bj( (б/бензодиазепип; 3-метил-10-( 4 -метил-1 -пиперазинил) 3,4-Ь}( 1,5)бензодиазепин; 3-метил-7-хлор-1О( 4 -метил-1 -пи- перазиннл)-4Н-тиен 3,4-bJ( 1,5)бензодизешш|7-фтор-1О-(4 -ацетил-1 -пиперазинил)- 4Н-тиен з,4-{з}( 1,5)бенсзодиазеп111 ; 7-три(|ггорметил-1О-{4 -метил-J. --пиперазинил -4Н-тиен з,4-Ь( 1,5) бензодиазепин;, 7-амино-1О-(4 -метил-1 -пиперазннил -4Н-тиен з,4-Ь( 1,5)бензодиазешн; 7-ацетйламино-10-(4 -метил 1 -пиперазинил)-4Н-ти«н ;2,( 1,5)бензодиазе7-метипамино-.1О-(4 -метил- -пиперазинил)-4Н-тиенГ2,3-Ь()беизоаиазеПИН}, 7-дйметиламино-1О-( 4 -метил-1 -пиперазинил)-4Н-тиен J2, 1,5)бензодиIазепин{: 7-HHTpt -lO-(4 -метил 1 пипер1азинйл -4Н-тиев з,4-Ь( 1,5)бензодиазепищ 6-фгор-1О-(4-метил-1 пипера13инйл)-4Н-тиен з,( 1,5)бензодиазепин; 3-метил 7 Nf N -диметилсульфонамидо-1О-(4-метил 1 -пиперазинил)4Н-тиеи 3,4-4э(1.5)бензодиазепин;, 2-этил-7-окси-10-(4-метил 1 -пип&: разинил),3-Ь( 1,5)бензоиназеf пин{,, 6-метил-10-( 4 -метил 1 -пипе рази нил)-4Н-тиен з,(155)бензодиазепин4 i 3 метил-7-метокси-10-(4 -метил-1; пиперазинил)-4Н-тиен з,4-Ь|( 1,5)бензоI диазепин; ; в,7-дифтор-10-(4 метил-1 -пиперазк ; нил -4Н-тиен {з,4-Ь1( 1,5)бензодиазепин| 7-метил ио-Ю-С 4 -метил 1 -пиперазинил)-4Н-тиен з,4-Ь1( 1,5)бензодиазеййН в,8-дифтор-1О-( 4-метил-1 -пиперази нил)-4Н-тиен з,4-Ь}( 1|5)бензодиазепин} 7-хлор-10-( 4 метрл 1 -пиперазинил) -4Н-тиен з,4-Ь( 1,5)бензодиазепии} 7-фтор-10-( 4 -метил-l -пиперазиния) -4Н-тиеп з,4-Ь( 1,5)бензодиазепии| 2-этил-7-фтор 10-( 4 -( 2-.ОКСИЭТИЛ)-1 -пипвразинил)-4Н-тиен з,2-Ь()бвн ж диазв1тин; Новые тиен( 1,5)бензодиазепины согласно предложенному изобретению могут быть получены в виде свободного о с;нованяя так и в виде их солей. Эти соли предпочтительно являются фармацевтически приемлемыми, нетоксичными солями подходящих кислот, например неорганичес ких кислот, таких как соляная, бромисто водородная, азотная, серная или фосфорная кислоты, или органических кислот, та ких как органические карбоновые кислоты например гликрлевая, малеиновая, оксима леиновая, фумаровая, яблочная, винная, лимонная, салиц 1ловая, о-эцетоксибензойвая внкот шовав или изоникотиновая кис лоты, или органические сульфоновые lato629 оты, например метанеульфоновая, этанупьфоновая, 2-оксиэтансульфоновая, толул-И-сульфоновая или нафталин-2-с улм|)О- овая кислота. Помимо фармацевтически риемлемых солей данное изобретение ключает также другие соли соединений того изобретения, например соли пикриовой к щавелевой кислоты, они могут слуить в качестве промежуточных продук- ов при очистке предложенных соединений ИЛИ при получении, например, фармацевтически приемлемых солей, или являются полезными при идентификахши или очистке указанных оснований. Если в приведенных примерах не даны температуры плавлений, доказательство структуры конечного продукта обычно получают с помощью тонкослойной хроматографии и- или данных спектрального анализа. Пример 1. 2 Этил--6-фтор-10- МетиЛ- -пиперазинил)4Н-тиено 2,3- -bj( 1,5)бензодиазепин, 9,1О-Дигидро-2-этш1- 6-фтор 4Н-ти- ено |2,3-Ь( 1,5)бензодиазепин-10-он (0,5 г), оксихлорид фосфора (4 мл) и fy| ,Ы-диметиланилин {ОД5 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционную смесь выпаривают в вакууме, а остаток выпаривают еще дважды с кс;«1олом. Сырой иминохлорид растворяют в абсолютном диоксане (1 мл) и -добавляют Н -метилпиперазин (3 мл). Ре-4 акиионную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч и затем выпаривают досуха в вакууме. Остаток распределяют между водным раствором аммиака и эфиром: эфирный слой экстрагируют 1н. ней . Продукт осаждают добавлением 0,88 1. раствора аммиака, экстрагируют эфиром, промывают водой, сушат сульфатом магнняИ выпаривают в вакууме| т.пл. 175-177°С (этилацетат/гексан). Аналогично получают 2-ЭТил-7-фтор-1О-С1 пиперазинил)-4Н--тиено 2,3-Ь( 1,5)бензодиазепин; т. пл. 138-140°С (четыреххлористый углерод/гексан). П р и м е р 2, А 2-Этш1 10-{4-метил-1-пиперазинил )-4Н тиено 2, ( 1,5 ) бешзодиазепин, 9,10-Дигидро-2- этил-4Н-тиено 2,34lj( 1,5)бензодиазепин-1О-он (2,4 г; О,ОО1 моля) суспендируют в N -метил- пиперазине (10 мл).Добавляют четыреххлористый титан (1,2 мл; 0,011 моля) в сухом анизоле (5 мл) и смесь перемешивают при 120°С в течение 2 ч. Реакционную смесь выливают в ледяную воду и пока не образуе встряхивают до тех пор, ся серовато-белый осадок. Суспензию эк- стр агируют метиленхлоридом до появл ния устойчивого желтого цвета. Объедине ные экстракты промывают водой, сушат сульфатом магния, выпаривают в вакууме и получают необходимое соединенне в ваде твердого вещества желтого цвета. Это вещестьо растирают с эфиром, фильтруют и перекристаллизовывают из гексана, получают 2,1 г (64%) целевого продукта; т. пл. i95 197°C. Свободное основание затем превращают в соль иалеиновой кислоты; т. пл. 186-188°С (этанол/эфир). Б. 2-Этил--7-фтор-1О-( 4 -ме-ил-1 г-пиперазинил)-44-тиено 2,3-Ь( 1,5)бензодиазепин. Указанное соединение с т. пл. 161 IGS C (гексан) получают аналогично при меру 2А из 9,10-дигидро-2-этил-7 фтор -4Н-ТИОНО f2,3-bj( 1,5)бензодиазепин-1О- -юна. Выход 1,5 г (58%), Вычислено, %; С 62,76} Н 6,14| N 16,26j F 5,51; 5 9,ЗО. Найдено, %: С 62,99; Н К1 16,05; F 5,67; 5 9,32. Свободное основание превращают в сол малеиновой кислоты; т, пл, 125-127с (этанол/эфир). Выход 1,4 г. Вычислено, %: С 57,37} Н . 5,47} N12,16} F 4,12} S 6,36. C22H gFN404S „ Найдено, %: С ,53} Н 5,54} Ы 11,99} F 4,16} 56,93, Следующие бензодиазепины получают, используя методику примера 2А, соединен НИН, указанные за названием основного соединения, представляют собой промежу-п точные амиды} приводятся также температуры плавления бензодиазепинов, а также растворитель, из которого проводится перекристаллизация: а)2-этил-6-фтор-1О-( 4-метил-1-пиперазинил)-4Н-тиено 2,3-Ь1( 1,5) бензоди-г азепвн} 9,10-дигидро-2-этнл-6-фтор -4Н-тиено{ 2,3-Ь( 1,5)бензодиазепин-1Е0-он, т. Ш1. 2О6-2О8°С (гексан), соль малеииовой кислоты, т. пл, 125-127°С (этиловый спирт/эфир); выход 2 г (61%)j б)6,8-дифтор-2-этнл-1О-( 4-метил-1«Ш1перазинвл} 4Н- иено 2,3-fa}( 1,5) беваодиазепин| 6,8-днфтор-9,1О-ДИГИДРО-2-ЭТНЛ-4Н-тиеноГ2 3-Ь}( 1,5)бензодиазепин-1О-он, т, пл. 243-246 С, четыреххлористый yi 79 1О лерод (гексан), соль малеиновой кислоты, т. пл. 122-124 С (этиловый спирт/эфир){ выход 2,5 г (78%)} в)7-хлор-2-этил-10-( 4-метил-1-пиперазинил )-4Н-тнено 2, S-bJ 1,5) бензодиазепин;7-хлор-9,1О-дигиаро-2-этил-4Н-тиено 2,3-Ь( 1,5)бензодиааепин-10-он, т, пл, 23&-240 С, соль малеановой киолоты, т. пл, 119-12i°C (этиловый спирт/ /эфир); выход 1,3 г (36%); г)2-этил-&-метил-1О-( 4-метил-«1- -пиперазинил)-4Н-тиено 2,3-bJ( 1,5)бе зодиазепин. Данное соединение получают аналогич- . но, исполь;з н 9,10-дип1дро-2-этил-6-ме- тил-4Н-тиено 2,3-bj( l,5)бeнзoдиaзeпин- -10-oн, т, пл. 177-179°С (хлористый метилен/гексан)} выход 1,5 г (68%): д)7-N, N-диметилсульфонамндо-2- -этил-10-(4-мети; -1-пиперазинил)-4Н-« -тиено 2,Э-Ь( 1,5)-бензодиазепин; 9,1О-дигндро-7- N, N-диметилсульфон- амидо-2-этил-4Н-тиено 2,3-bj( 1,5) беи- зодиазепин-1О-он, т. пл. 225-227 с (этилацетат/гексан), выход 0,75 г(68%)|о е)7-фтор-10-( 4-метнл-1-пиперазинил)- -4Н-тиеио 2,3-Ь2(1,5)бензодиаэепин. 9,10-дигидро-7-фгор-4Н-тиено 2,3-Ь(1,5)бензодиазепин-1О-он, т, пл. 228-23О С (хлористый метилен/гексан); выход 0,45 г (74%); ж)9-фтор-12-(4-метил-1-пкперази- ннл)6Н-1,2,3,4-тетрагидробензотиено 2,3-4}j( 1,5)бензодиазепин} 9-ФТОР-6Н-1,2,3,4,11,12-гвксагидробензотиено 2,3-Ь}( 1,5) бензодиазепин-12- он, т. пл. 196-199 С (хлористый мети- лен/гексан); выход 4 г (56%); з) 7-фтор-2-метил-10-(4-метил-1- пиперазинил)-4Н-тиено 2,3-Ъ( 1,5)бенодиазепин;7-фтор-2-метил-9,10-дигидро-4Н-тино 2,3-Ь}( 1,5)бензодиазепш1-10-он, . пл, 160-165°С (этилацетатА ксан); ыход 1.6 г (35%)j и) 7-ч|)ТОр-2-фенил-1О-(4-метнл-1-пи- еразинил)-4Н-тнено 2,( 1,5)бензоди- зепин, дигидрохлорид} указанное соединеие получают, используя 7-фтор-2-метил- 9,1О-дигидро-4Н-тиено 2,3-Ь(1,5)бенодиазепин-10-он, при атом получают своодное основание, которое затем превраают в ди гидрохлорид, т, пл. 235-240°С разложение; метанол/гексан); выход 1,5г 25%);

к) 7- гри4ггорметнл..2-этил.-.10-( 4-метил 1-пиперазинил)4Н«тиено 2;-3--ЬК )

б«ж зодиазепин

.7-трифто рметил-З-оти Л..9 j 1 гид р о -4Н-тиено а,3-Ь( 1,5)бенаодиазелкн-.О-ОН}

л) 10-(4-метил 1-пиперазинил)-4Н. ,2-Ь(1,5)бензод шаепинг : 9,1О-дигидро-4Н-тиено з,( 1,5} бен зодиааепии-1О-он, т. пп. 202-20б с (че;тьгрехх.лористый углерод)| выход целевого продукта 1,3 г (44%)| : м) 7-фтор-10-(4-мeт iП l пипepaэнiнил)4H- тиeнo з,(l,5)бeкзoдиaзeпии| ; 7-«фтор-9ДО-лигидро 4Н- иеноГ382- -Ь(155)бензодиазепин- 10-он5 т. tm,206-.

208°Cj

н) (4- метил-.1-пиперази-.

;НИл)- 4Н-тиено з,( 1,5)бензодиазепин|

: 7-хлрр 9ДО-дигидро 4Н-тиено э,2-..

-Ь}(1,5)бензодиазепин- 10 .оНа т, пл, 225i226°C (хлороформ)I эыход целевого про дукта 1,7 г (59%) г

i о) 7 хлор-10-{ 4-метйЛ-™1-Пипер,зИ

нил)-4Н- гиено 3,( 155)бекзодиазепкн

: 7-хлор 9,10 дигидро™4Н Тиено 35

Mlj( 1,5)бензодиазепи 1-10«он9 т„ пл, 169

выход 640 мг (60,4%)j

; п) 7-метилтио 10-(4 ме1ил 1-пнпе эа t

зияил)-4Н-тиепо 3,( 155)беизодиазе;iTHH, т. пл. 173--174°С (а--этиповый эфир)

выход 8ОО мг (в1%)|

р) 1О-( 4 мегил.1 пиперазинил)-.7.«

НЕрифторметил-4Н--тиено ( ХгБ бен :3одйазепин|

; б-трифторметил-Э, Л 0 дигидро 4Н -ти..

|ено ( 155)бензодиазепнн 10- о 15

:Те пя, SO2 С (четыреххлористый угперод/бензил 4О-60 С)| выход 450 мг|

с) 3 хлор- 10.(4 Метил«1«пипер«;эиН1ш) з,( 18.5)бензодиазепнги выход 1 г (53%)|

3-хлор 951О ДИГидро-.4Н-гиеио з,( 1,5)бензодиазепин- 1О- он|

т) 10--( 4-метия-1 пиперазинил) -тиено з,4--Ь1( 1(5)бензодвазегган, т„ пл. 200 201°С| выход продукта 17 г ( 68 4%)|

у) 7-фтор«-10 -( 4 метнл«1 пипера,зи, нил)--4Н-тиено 3,4--bj( 155)бензодказ8П-иНг т, пл, 19О,,5°С выход 31.5%|

ф) 6,7 дихлор« 10-( 4- метил™1 пипер;а эинил)-4Н-тиено 3,4-fe( i(5)бензоли.аз€ ггин, т, пл. 20О-202°С| выхоц 62,5%;;

х) 2-изопропил-7-фгор-1О( 4-меткл. -1«пкперазинил)41-}--тиено 2sЗ-Ь(1,5 J бе зодиазепин, т. пл. 132--135°С {этип ацетат/гексан)I

ц) 2 п- Гекс;Ш™|7 фт Р 0( 4-метил-1 - 1П11апазияил)-4{1--тнсН;)2.3-.|з1С )беп-зэдвааепиП; г, пл, 101--1О5 С («шклогек- сая/гексан)5 выкоа 62%j

ч) 1.метил 7-фтО: -10-{ 4-метпл гашерази1ил)«-4Н Ткено 2, 3-4;j( 1,5)бен« зодиазепн, т. пл. 209-210с {четырехллоргстый углерод/гексаи) выход 11%|

щ) 1-м-летпл-..-.7-фтор--10-( . тил 1-пиперпзк шл) .- -Н-тиепо 2,(i ,5) бензодиазегшн

щ) 6,7™дкфтор 2--этил-. ),1 пиперази1 ил)4Н-тиено 2,3-Ь|( 1.5)бен зодиазепкН; т. пл. 172 С (четьюоххлорис- тьй углерод/гекслт); выход 41%{.

э) 7(} Тор-10 -( 1;8Т11Л..--1.Пиперази- Нил)- 1-этиЛ.4г1-тнеио Гз.4--Ь1 (1, о) бензо-

диазепнн;

ю) 2-этиЛ 7-(ртор-10 -( 4 -метнл.1.-.пипераз1шил).-4Н -твено |з,2,-Ь|{ I.s5)бензодиа,зепнк.

Пример 3, 1 О-( 4«-А1еткл-1-пнперазинкл)-.4Н---Т 1е 10 (3..5)бензадиазепни.

4Н-255-ДигидроТЛэнс 3,4-Ь( ls5)6eH-зодиазепки-Ю -он (10 г) с сухом анизо.. ле (5 мл narpefsaroT при nepeMeuinBaFiHH в пр кутст.вик четьфе; ;хлористого титана С 0,04 мл) к N ме1кл11иперззнна до

12О°С, Через 30 iv№n peaimHo з 1капчи- аают смезь охла гпаютг естряхивают с этил аметатом и выпаривают досуха до70 С при пониженном аавлении. Твердый остаток гфоматографируг.от с ксггользованием колон ны типа FEorisfE , ц качестве злюента 6epjT раствор метанола в хлоро- форкгс, Ссбранкь е фрашнге вьнгаривают досуха j по при этом Необходимое сое乫 ненке в виде иердрГп вещестБа )к.елтого ивета, т. шь 2ОО-2О1 С: выход 1 г С 9%.).

Прим о р 4, 10«14-Меткл.-1-1типе рааинкл)-Ф-Тнено{ is4-bj{ 1,5)бензодиазе- пин...

10 Д -тнО 4Н- 2.5-двгидротиено 384- «iJC 1;5)бензодказепщ1 (ЙД г) з анизо ле и N мегщ итеразкк С10 -I переме« шивают пру, комнатной те:ушераГЗФе в 100м круглодокной колбе. Смесь перемешиваюти меаленно добавляют комплекс; получен к1л1Й из четыроххлорксгого тнтака (2,0 мл/ в анйзоле (15 мл),. После того,, юак до.базленпе залшнчивают, реаю,и-1окную смесь перемешивают в атмосфере азота прн на грез&ник по Перед конденсацпей продукта с N )Шеразином проводят исследование продуктаа гчзэ.ктш с поиощью тонкослой;{ой хроматографии; которая сви детельствует об образовании ароматизиро ванного исходного продукта. Смесь нагре вают в течение ночи при 120 С, охлажда ют и выливают в воду. Водную смесь под щелачивают разбавленным раствором гидроокиси натрия и встряхивают с хлорофор мом. Органический экстракт промывают водой, сушат и выпаривают до масла в ва кууме. Масло хроматографируют на колон не с кремневой кислотой, используя в качестве элюента 5%-ный раствор метанола в хлороформе, и получают фракции, соде{ жащие тиено( 1,5)бензодиазепины. Выход 100 мг (3%). Пример 5.10-(4-Метил-1-пиперазинил)-4Н-тиено ,4-Ь5(1,5)бензодиазепи 10-Амино-4Н-тиено (3,4-bj( 1,5)бензо диазепин (215 мг) в анизоле (1 мл обрабатывают N -метилпиперазином (2,5м при комнатной температуре в атмосфере азота. Добавляют четыреххлористый титан (0,12 мл)В анизоле.(1 мл) при перемешивании при комнатной темпер)атуре. C$iec нагревают до 11QC в атмосферю азота и перемешивают в течение ночи. Полученную смесь охлаждают, выливают в воду, подщелачивают разбавленным раствором гидроокиси натрия и встряхивают с хлороформом. Органический раствори тель экстрагируют, промывают водой, сушат и выпаривают до получения масла в вакууме. Требуемое соединение выделяют с помощью хроматографии на колодае с кремневой кислотой .(в качестве элюента используют 5%-ный раствор метанола в хлороформе), получая при этом целевой продукт в виде твердого вещества бледно-желтого цвета, т. пл. 2ОО-201°С-, выход 12 мл (4%). Аналогично получают бензодиазепины, указанные в примерах 2А и 2Б п.ю из соответствующих Ю- минопроизводных, ;5отя выход во многих случаях крайне низок. Пример 6. 1О-(4-Карбоэтокси-l-пипepaзинил)-2-этил-7-фтop-4H-тиeнo 2,3-Ъ( 1|5)бензодиазепин, Суспензию 9,10-дигидро-2-этил-7- -фтор-4Н-тиено 2,3-Ь1( 1|5)бе11 одиазе- пин-1О-она (2,6 г; 0,01 моля) в смеси анизола (5 мл), толуола (10 мл) и этил- - N-пиперазинЬкарбоксилата ( 9,6 г} О,О6 моля) обрабатывают раствором че- тыреххлористого титана (1,2 мл; 0,011 моля) в сухом анизоле (5 мл) и толуоле (10 мл). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч и выливают в ледяную воду (200 мл). Водный раствор экстрагируют метиленхлоридом, промывают водой, сушат сульфатом магния и выпаривают до образования клейкого вещества (5 г). Растирание с эфиром дает необ- -ходимый продукт в виде твердого вещества желтого цвета, выход 2,2 г (55%), т. пл. 168--171 С (хлористый метилен/гексан), соль малеиновой кислоты, т.пл. 149-l5lC (этановый эфир). Аналогично получают: 1О-(4-кapбoэтoкcи-l-пипepaзиьил)-2- -этил-4Н-тиеноГ2,3-о}( 1,5)бензодиазепин, т. пл. 169 С (хлористый метилен/че- тыреххлористый углерод/н-гексан), выход 23,0 г (67%); 10-(4-карбоэтокси-1-пиперазинил}-7- -хлор-2-этил-4Н-тиено 2,3-Ь( 1,5) бензодиазепин, т. пл, 155-158 С (этилац тат/гексан); указанное соединение получают аналогично используя 7-хлрр-9,1О-ди- гидро-2-зтия-4Н-тиено 2,3-Ь J( 1,5) бензо- диазепин-10-он (3,8 г), т. пл, 155 158 С (этилацетат/гексан), выход 4,1 г 72%)Г 10-(4-карбоэтокси-1-пипеоазинил)-2- -этил-6-н}зтор-4Н-тиено 2,3-Ь1( 1,5)бензо- диазепин; указанное соединение получают используя 6-4J5TOP-9,10-дигидро-2-этил- -4Н-тиено 2,3-Ь( 1,5)бензодиазепин-1Оон (49 г), выход 37 г (61%); 1О-(4-карбоэтокси-1-пиперазинил)-4-карбоэтокси 1-пкперазинил-4Н-тиено з, (1,5)бензодиазепин, т. пл. 166°С (хлороформ), выход 51%; 10-( 4-карбоэтокси-1-пиперазинил)-7фтор-4Н-тиено з,2-1з( 1,5)бензодиазеин, т. нл, 162-164С (этилацетат), выод 80%; 10-( 4-карбоэтокси-1-пиперазинил)4Н-тиено 3,4-Ь( 1,5)бензодиазепин, . пл. 186-187°С, выход 74,6%; 10-( 4-карбоэтокси-1-пиперазинил)-7фтор-4Н-тиено ,4-и J( 1,5)бензодиазеин, т, пл. 197-199°С, выход 57,1%; 1О-(4-карбоксиэтил-1-пиперазинил)- 6,7-дихло{ -4Н-тиено з,4-Ь( 1,5)бензоиазепин,т. пл,213-214 С, выход 64,3%; 1О-(4-карбоксиэтил-1-пиперазинил)-7- хлор-4Н-тиено з,4-Ь1( 1,5)бензодиазеин, т, пл. J 95-196°С, выход 51,3%. Пример 7, 2-Этил-7-фтор-1О3-N -( 4-метил-1-пиперазинилпропилами- о),3-Ъ( 1,5)бензодиазог,и. 9,10-Дигидро-2-этил-7-фтор-4Н- ино 2,3-Ъ( 1,5) бензодиазепин-10-он (2 г; ,ОО72 моля), 1-( 3-аминопропил-4-феилпиперазин) (1,3 мл), триэтиламин 8 мл) и сухой дйметилформамид (Ю мл) нагревают в атмосфере азота при , пока реакция не завершится полностью, Что проверяют с помощью тонкослойгной хроматографии (диэтиловый эфир, 2О ч). Смесь выливают в избыток молярного раст вора малеиновой кислоты, промывают дважды эфиром, подщелачивают 0,83 н. раствором аммиака и экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты промывают водой, сушат MgSp, растворитель выпа ивают и получают необходимое соединение в виде полутвердого вещества желтого цве- а, выход 1,0 г (48%), которое затем п рекристаллизовывают из смеси этилацетат ;/н.;гексан, т. пл. 181 °С. Следующие соединения получают анало гиедо;10-(3-NI N-диметиламинопропиламино) -2-ЭТИЛ-7-фтор-4Н-тиено 2,3-Ь1( 1,5)бен-г 1зодиазепин дималеат, т, пл. 193-195 С Кизопропанол/н-гексан), выход 19%j 2-этил-7-фтор-10-( 3- N -морфолино |пропиламино)-4Н-тиено 2,3-Ь1( 1,5)бензодиазепин дималеат, т. пл. 182-186°С {изО ;1Чэопанол/н-гексан), выход 57%; 2-этил«7-фго1 -1О-(2-оксиэтиламино)-4Н-тиено f2,3-Ь j (1,5) бен зодиа зе пин мапеат, т. пл. 196-198°С (этанол/этиладетат/н-гексан), выход 34%; 1О-2- N , N -диметиламиноэтиламино) - -2- -этил-7 -фтор-.4 Н-ти ен о 2,3-Ъ j (1 „ 5) бензодиазепин малеат, выход 74%, т. пл, 183 184 С (атанол/этилацетат/н-гексан):, 2 этил-7-фтор 1О-( 3-оксипропиламино)-«4Н-тиено J2,3-bj( 1,5)бензодиааепин малеат, т. пл. 174-175 С (этанол/этилацетат/н-гексан/, выход 72%; 2-этил-7- ор-lO-(2-N-пиперидиноэтиламино)-4Н-тиено ,3-bj( 1,5)бензодиазепин полугорафумарат, т. пл. 184-185 (этаноп/этипацетат/н-гексан), выход 4О%; 2-9ти№-7-фтор-10-( 2-N -морфолиноэтилам1шо)-4Н-тиено 2,3-bJ 1,5)бензоди.. азепин фумарат, выход 71%, т, пл. 1892ОЗ С (этанол/этилацетат/н-гексан); 2-этил-7- op-lO-C 4-метил-1-пиперазинил) J2,3-b( 1,5)бензодиаз0пвн, т. пл. 153-155 С (этилацетат/н-гек сан), выход 47%; 1Ь«тил-7- ор-1О-(4-фенил-1-п;иперазяннл)-4Н-тиено 2,3-Ь( 1,5) оензодиазепин, т. пл. 154-156 С (хлористый мети-. лен/гексвв), выход 27%; l((4-6eBaim iOL-овперазинвл) -7-фгор-4Н-тиено f2,3-Ь( 1,5)-бен зодиазепнн, т. пл. (ди-НС6-соль) 265-270°С (этанол/диатнловыи эфир), выход 36%; 10-( 4-м-хлорфеннл)-1-пиперазинил)-2- втил-7-фтор-4Н-тиено 2,3-ЬЗ( 1,5)бензо- иазепин гидрохлорид, т. пл,( НС -соль) 5О-260°С, выход 44%; 2-этил-7-фтор-10-( 4-м-три фтор мети ленил)-1-пиперазинил-4Н-тиено 2,3-Ь 1,5)бензодиазепин гидрохлорид, т. пл. нее-соль) 184-187°С, выход 67%;. 1О-2- Ы-пиперидиноэтиламино)-4Н-тино з,4-Ь1( 1,5)бензодиазепи11, т пл, 18 2-183 с, выход 53%. форму, ла изобретения 1. Способ получения тиено( 1,5)бензо- иазепинов обшей формулы 1 где R и Rg независимо друг от друга - водород, -алкил, С -д-алкенил, -циклоалкил, галоид, С /-галоидалг« кил, нитро, амино. С.. .-ациламино, гидрок- сил, С д-алкокси, С -алкилтиорадикал или группы формулы ) , где С.-алкил; группа формулы -N. М-Кб в которой R - фенил, галоидфенил или С д-галоидалкилфенил, C -алкил, С,-. циклоалкил, С„ д-алкенил, С,х-алканоил, бензил, С.ф-карбоалкокси или группа ( ОХ, где h - целое число, равное 2 или 3, X - водород или эфирный радикал;группа 1 / - тиофеновое кольцо, соединенное с диазепиновым ядром, замещенное или незамещенное одной или двумя группами, выбранными из С - -алкила,С„ .алкенила, С.. -галоидалкила, Ср.-алкано- ила, нитрогруппы, галогена и фенила, или их солей, отличающийся тем, что амин формулы RgH, где R имеет приведенные а1ачения, подвергают взаи модействию с соединением формулы I

-17629879 18

I. i Т/ имеют указанные зна иием целевого продукта в свободном соо тоянии Или в виде соли. чеияя, а Q - радикал окси тиол, Ц..ал Источинкн 1шформации,, принятые во

коксп, С -алкилтио, галоид или NH ,внимание при экспертизе:

при температуре 60-130 С в атмобфе-j1, Патент Великобритании № 1216523.

ре лнертиого газа с последующим выделе-кл. С 2 с, 1969.