Способ получения тиадиазолтетрагидроизохинолина или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли Советский патент 1984 года по МПК C07D513/04 

о

ND

X) О :Р Предлагаемые фармацевтические ко позиции, ингибирующие фенилэтаноламин-М-метилтрансферазу, включают фармацевтический носитель и в качес ве активного ингредиента соединение тетрагидроизохинолина,. указанных фо мул. Активный ингредиент присутству ет в указанных композициях в достаточном количестве для эффективного ингибировани11 фенилэтаноламин-Ы-ме тилтрансферазы. Предпочтительно, чтобы предлагае мые композиции содержали активный ингредиент формулы I в количестве приблизительно 50 - 1000 мг, в част ности 100 - 500 мг на дозированную единицу, Фармацевтическим носителем может быть твердое вещество или жидкость. Примерами твердых носителей являются лактоза, стеарат магния, глина белая, сахароза, тальк, стеариновая кислота, желатина, агар,пектин или акация. Количество твердого носителя изменяется в широких пределах, в частности от 25 мг до 1 г.Примера ;ми жидких носителей являются сироп, масло земляных орехов, оливковое масло, кунжутное масло, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль (молекуг лярный вес 200-400) и вода. Носитель или разбавитель может включать замедлитель, хорошо известный в технике, например, такой как моностеарат глицерина или дистеарат глицерина в чистом виде или с воском. Возможно применение разнообразных фармацевтических форм, например готовые формы могут быть в виде таблеток, капсул, порошков, кружков, лепешек, сиропов, эмульсий, стерильных жидкостей или инъекций, либо сус пензий или растворов. Фармацевтические композиции приготавливают общепринятыми методами, включая такие процедуры, как смииивание, гранулирование и прессование или растворение ингредиентов в соответствии с желаемыми формами приготовления . Предлагаемый метод ингибирования фенилэтаноламин-Ы-метилтрансферазы включает введение животному соединения тетрагидроизохинолина указанной формулы, в количестве, достаточном для ингибирования фенилэтаноламин-N-метилтрансферазы. Соединения, имеющие формулу I или II, вводят в виде готовых форм с общеизвестной дозировкой, приготовленных сочетанием соответствующей дозысоединения со стандартными фармацевтическими носителями. Предпочтительно, чтобы ежедневная доза активного ингредиента с формулой I или II приблизительно .составляла 100 - 2000 мг, в частноети 200 - 1000 мг. Преимущественно равные дозы вводят 2-3 раза в день. Ингибирование фенилэтаноламин-Nметилтрансферазы происходит, когда введение проводится так, как описано. Предлагаемый способ введения Фармацевтических композиций в количествах, достаточных для получения желаемой биологическойактивности в соответствии с методами изобретения, предусматривает введение вовнутрь либо парэнтерально, либо через полость рта орально). Пример. Смесь 0,52 г (2,5 моль.) 7-хлор-8-нитрЬизохинолина и 0,317 г (2,56 моль ) бензилмеркаптана в 5 мл дегазированного иэопропанола в атмосфере аргона при 0°С обрабатывают 0,.16 г (2,5 моль,) 86%-ным КОН в 2 мл этанола по каплям в течение 15 мин. Смесь перемешивают 1 ч при 25С и фильтруют.Выделенный продукт промывают водой и этанолом, а затем сушат для получения 7-бензилтио-8-нитроизохинолина, имеющего т.пл. 151-153°С. Раствор 15 г (0,051 .юль) 7-бензилтио-8-нитроизохинолйна в 100 мл тетрагидрофурана добавляют к 210 мл 1 М боргидрид-тетрагидрофурана (0,21 моль). Смесь перемеишвают, нагревают в сосуде с обратным холодильником (дефлегмировали) 5 ч затем добавляют метанол и смесь выпаривают в вакууме. Остаток обрабатывают при дефлегмации 12 н НС1 в течение 15 ч и затем выпаривают досуха. Полученное твердое вещество перекристаллизовывают из смеси метанол - эфир для получения гидрохлорида 7-бензилтио-8-нитро-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина, плавящегося при 253с с разложением. Смесь 17,5 г (0,052 моль) гидрохлорида 7-бензилтио-В-нитро-1,2,3,4тетрагидроизохинолина, 15 мл ангидрида уксусной кислоты и 4,5 г (0,055 моль) уксуснокислого натрия в 150 мл уксусной кислоты нагревают на паровой бане 1 ч и затем выпаривают.К остатку добавляют воду и водный раствор аммиака до тех пор, пока смесь не становится основной. Смесь экстрагируют хлористым метиленом, экстракты объединяют и промывают водой, 10%-ной соляной кислотой, 5%-нЫм бикарбонатом натрия, сушат нал сульфатом натрия и концентрируют. Хроматографический анализ на двуокиси кремния (этилацетат) пока3cui, что остатком является 2-аЦетил-7- бензилтио- 8-1,2,3 4-тетрагидроиэозсинолин с т.пл. 94-95 С. Раствор 1,2 г (0,0035 моль) указанного 2-ацетилпроизводного в 15 мл эташола и 10 мл воды обрабатывают 4,2 г (0,23 моль) бисульфата натрия Смесь дефлегмируют 3 ч подщелачиваю водным раствором аммиака и экстрагируют хлористым метиленом. Органические экстракты объединяют, промывают водой, сушат над сульфатом нат рия и концентрируют для получения 2-ацетнл-8-амино-7-бензилтио-1,2, 3,4гтетрагидроизохинолина. К раствсэру 1/5г (0,0048 моль) указанного п эоизводного 8-амино-тет рагидроизохинолина в 15 мл 12 н соляной кислоты и б мл уксусной кислоты при -10°с в атмосфере аргона добавляют 0,52 г (0,0075 моль) нитрита натрия в 3 мл воды. Смесь пере меигавают 5 мин и затем быстро добав ляют к 2,3 г хлорида меди в 20 мл 12 н. соляной кислоты и нагревают до 3 ч. Смесь выливают на лед, подщелачивают водным раствором амми ка и экстрагируют хлористым метиленом. Экстракты объединяют, промывают водой, сушат и концентрируют для получения соответствующей соли диазония. Соль нагревают с 2,2 г хлористой меди и 40 мл 12 н. соляной кислоты в течение 5 ч при 60 С с последующей обработкой для получения 8-ацетил- 1,2,3 -тиадиазоло 5,,7,8,9-тетрагидроизохиноли на, имеющего т.пл. 133-13б°С. 0,15 г (0,0006 мапь) указанного тиадиаэоло производного и 5 мл 10%-ной соляной кислоты дифлегмируют 3 ч и выпаривают. Остаток раст воряют в воде, промывают хлористым метиленом, подщелачивают водным раствором аммиака и снова экстрагируют хлористым метиленом. Хлористометиленовые экстракты объединяют, сушат и выпаривают. Остаток растворяют в метаноле, подкисляют смесью соляная кислота - эфир с последующим разбавлением эфиром. Осадок перекристаллизовывают из смеси метанол-эфир для получения гидрохлорида-11,2,3 тиадиазоло- 15,4-h -б, 7, 8,9-тетрагидроизохинолина имеющего т.пл. 28518б°С (с разложением). Прим е р 2. Заменяя 8-хлор-7изохинолином, взятым в качестве исходного вещества, 7-хлоро-8-нитроизохинолин, и следуя процедуре, описанной в примере 1, получают 1,2,3 тиадйазоло- 4,5-4i -6, 7, 8,9-тетрагидроизохинолин, т.пл. 284-285 С. Ингредиенты смешивают и закладывают в твердую желатиновую капсулу (оболочку), мг: Хлорид- 1,2,3 -тиа3оло- 5,,7,8, 9-тетрагидро 1зохинолин150Лактоза350

Способ получения тиадиазолтётрагидрсжзохиноякна формулы или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли, э а к л юч а ющи и с я в том, что 2-ацетил-8