Способ получения меркаптозамещенных 2,3,4,5-тетрагидро-1 @ -3-бензазепинов или их солей Советский патент 1983 года по МПК C07D223/16 

Изобретение относится к получению новых производных бензазепинового ряда, обладающих активностью блокировать допаминовый рецептор, которые могут быть использованы в качэстве антипсихических и антирвотных агентов. Целью изобретения является разр ботка способа получения новых соединений, обладающих фармакодинамической активностью. Поставленная цель достигается тем, что согласно основанному на известном методе 1 способу получения меркаптозвмещенных 2,3,4,5тетрагидро-1Н-3-бензазепинов общей формулы . .1 Т |. i где R, - означает фенил, м или п-замещенный фенил, где заместителями являются трифторметил, хлор, меток метил, фтор, нитро- или оксигруппа, циклогексил. тиенил, тиенилметил, фури или фурилметил, Rj - метокси, алканоилокси, гд алканоил имеет 2-6 С, или оксигруппа R - водород, бром, фтор или трифторметил f или их солей дион общей формулы ,-к-снз где Ra, имеет вышеуказанные значени подвергают взаимодействию с меркап таном общей формулы где RI имеет вышеуказанные значени кроме оксизамещенного фенил полученное 7,8-диоксипроизводное в случае необходимости обрабатываю диазометаном или алканоилгалогени дом и целевой продукт вьщел5тт в свободном виде или в виде соли. V Пример 1. Смесь 7,8-диметокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-беизазепина (19,5 г, 0,094 моль), 78 мл формальдегида и 117 мл Э9-100%-ной муравьиной кис лоты подвергают нагреванию с обра ным холодильником в течение ночи и затем упаривают досуха. К получ ному остатку добавлякрт разбавленную соляную кислоту (140 мл) и сн ва упаривают досуха. Остаток обра батывают 140 мл 10%-ного раствора гидроокиси натрия и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают, сушат и остаток переводят в гидрохлоридную. соль - 7,8-диметокси-Зметил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3бензазепин гидрохлорид, т.пл. 250254С. Полученное соединение (5,2 г, 0,02 моль) смешивают со 100 мл 48%-ной бромистоводородной кислоты и нагревают с обратным холодильником в течение 1-1,5 ч. Реакционную смесь упаривают досуха и переводят в азеотропную при помощи толуола с , получением 7,8-окси-3-метил-2,3,4,5тетрагидро-1Н-3-бензазепина гидробромида, т.пл. 230-233с. (разложение), К раствору 16 г (0,0584 моль) диоксибензазепина в 300 мл метанола добавляют порциями 14,3 г (,0,063 моль) 2,З-дихлор-5,б-дициано-1,4-бензохинона в азоте и смесь перемешивают при комнатной температуре 1 ч. Реакционную смесь охлаждают в ледяной Е)ане и фильтруют с получением З-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3бензазепин-7,8-дигидробромида. К метанольному раствору (200 мл) ггиофенола (1,92 г, 0,0175 моль) порциями добавляют 2,2 г 10,0081 моль) 1зыыеуказанного диона и полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота 1 ч. еакционную смесь упаривают, получают 7 ,8-дио.кси-3--метил-б-фенилтио2,3,4,5-тетрагилро-1Н-3-бензазепин гидробромид, т.пл. 116-120 0, свободное основание имеет т.пл. . Следуя вышеуказанной методике и подвергая взаимодействию дион с диклогексимеркаптаном, м-трифтормегилтиофенолом, п-трифторметилтиоФенолом или п-хлортиофенолом, получают соответствующие продукты: б-циклогексилтио 7,8-диокси-З-метил2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин, т.пл. 148-157°с; 7,8-диокси-З-метил6-(м-трифторметилфенилтио)-2,3,4,5тетрагидро-1Н-3-бензазепин, т.пл. 183-185с, 71,8-диокси-З-метил6-(п-трифторметилфенилтио)-2,3,4,5тетрагидро-1Н-3-бензазепин фумарат, т.пл. и б-(п-хлорфенилтио 7,8-диокси-3-мвтил-2,3,4,5-тетрагидpo-lH-3-бензазепин гемифумарат, т.пл. 209-211 С, П р и м е р 2. К метанольной суспензии 7,8-диокси-3-метил-6-фенилтио-2,3,4,5-тетрагидро-1Н 3-бензазепина (1,0 г, 0,0033 моль добавляют по порциям диазометан, образованный известным путем с использованием М-метил-М-нитро-М-нитрозогуанидина. Смесь перемешивают при комнатной температуре 1 ч, избыток диазометана удаляют в потоке азота и--затем концентрируют,

Фумаровую кислоту растворяют в нимальном количестве метанола, добавляют к смеси и затем раствор охлаждают с получением 7,8-диметокси-3-метил-б-фенилтио-2,3,4,5-тетргидро-1Н-3-бензазепин фумарата, т.пл. 181-184 С.

Пример 3. Раствор 3,2 г 7,8-диокси-3-метил-б-фенилтио-2,3, 4,5-тетрагидро-1Н-3-бенэазепина и примерно 500 мл сухого бензола пер мешивают при комнатной тегшературе 15 мин и затем добавляют 4,5 г триэтиламина. Ацетилбромид (5,4 г, 0,044 моль) в 20 мл бензола добавляют по каплям и смесь нагревают с обратным холодильником 1,5 ч. Ре акционную смесь упаривают досуха и остаток разделяют на части 5%-ным раствором бикарбоната натрия и этилацетатом. Этилацетатный раствор прогневают, сушат и упаривают. Остаток обрабатывают ФУмаровой кислотой, получают 7,8 диацетокси3-метил-6-фенилтио-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-феназепин фумарат, т.пл. 15б-1б1С.

Таким же образом б-циклогексилтио-7,8-диокси-3-метил-2,3,4,5тетрагидро-1Н-3-бензазепин подвергают взаимодействию с ацетилбромидо получают 7,8-диацетокси-б-циклогексилтио-З-метил-2,3,4,5-тетрагидpo-lH-3-бензазепин гидробромид, т.пл. 149-150 0.

Пример 4. Раствор 5 г (0,0166 моль) 7,8-диокси-З-метил-бфенилтио-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3бензазепина в 250 мл метанола подкисл$аот эфирным, хлористым водородом с получением гидрохлорида. Последний растворяют в 300 мл метанола и 4,0 ,017б моль) 2,3-диxлop5,б-дициaнo-l,4-бeнз.oxинoнa добавляют порциями в азоте и смесь перемешивают при комнатной температуре 20 мин. К реакционной смеси добавляют эфир и растворители, декантируют с получением З-метил-6-фенилтио-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазвпин-7,8-дион гидрохлорида. Этот гидрохлорид растворяют в минимальнем количестве метанола и затем добавляют к метанольному раствору хлористый водород по порциям. Смесь перемешивают при комнатной температуре 1 ч, растворитель упаривают и остаток растирают в порошок с ацетонитрилом. Отделенное твердое вещество очшдгиот посредством конверсии в его свободное основание с получением 9-хлор-7,8-диокси-3-метил-6-фенилтио-2,3,4,5-тетрагидро-lH-3-бензазепина, т.пл. 173-174 с.

Пример 5. К перемешиваемому раствору 2-тиофенотиола (0,9 г, 0,0076 моль) в 200 глп метанола добавляют порциями 2 г (0,0074 моль)

З-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3бензазепин-7,8-диона при комнатной температуре в аргоне. После перемешивания в течение 1 ч метанол отгоняют в вакууме, остаток суспендируют в 30 мл воды и фильтруют. Фильтрат подщелачивают, получают 7,8-диокси-З-метил- (2-тиeнилтиo 2, 3,4 ,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин, Топл. 189-191°С. , Таким же образом вышеуказанный дион (5 г, 0,018 моль) добавляют поциями к раствору 2,3 г (0,02 моль) 3-тиофенетиола в 200 мл метанола, после обработки получают 7,8-диокс и3-метил-6-(3-тиенилтио)-2,3,4,5-тетрагндро-1Н-3-бензазепин, т.пл. 189191°С.

Пример б. Свободное основание 7,8-диметокси-3-метил-2,3,4,5тетрагидро-1Н-3-бензазепина(0,075 моль) растворяют в 170 мл уксусной кислоты. Добавляют бром тонкой струей и смесь перемешивают в течение 2 ч. Осадок собирают, промывают эфиром и растворяют в кипящем метаноле и ацетоне для того, чтобы разрушить избыток брома. 7-Бром-7,8-диметокси-З-метил-2,3, 4,5-тетрагидро-lH-3-бензазепин-гидробромид кристаллизуют из метанола, а затем переводят в соответствующее свободное основание.

Смесь б-бром соединения (0,009 моль) , трифторметилйодида (0,036 моль) и 0,0708 моль медного порошка в 15 мл диметилформамида в реакторе давления нагревают при 68 ч. Охлажденную реакционную смесь разбавляют 20 мл диметилформамида, 200 мл этилацетата и затем перемешивают по мере добавления 500 мл воды.

Отделенную органическую фазу промывают, сушат и упаривают с получением 7,8-диметокси-З-метил-6-трифторметил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3бензазепина, который диметилируют в метиленхлориде с трибромидом бора.

Аналогично примеру 2 7,8-диокси3-метил-6-трифторметил-2,3 ,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин гидробромид обрабатыв ают 2,3-дихлор-5,6-дициано1,4-бензохиноном, получая 7,8-дион, который затем подвергают взаимодействию, например с тиофенолом, получают 7 , 8-диокси-3-метил-6-фенилтио-9трифторметил-2,3,4,5-тетрагидроlH-3-бензазепин гидробромид.

Таким же образом после диметилирования вшяеуказанного 6-бром соединения, которое следует за образованием хинона, и после обработки тиофенолом получают 9-бром-7,8-диокси-3.метил-6-фенилтио-2,3,4,5-тетрагидро-lH-3-бензазепин, свободное основание, т.пл. 174С (разложение).

Прим ё р 7/ Полученный више сульфоксид (8,3 г, 0,024 моль) растворяют в 200 мл метиленхлорида. Раствор охлаждают до -78°С и в аргоне добавляют по каплям раствор 7,9 мл (0,108 моль) тионилхлорида в 75 мл метиленхлорида. Смесь перемешивают на холоде 4 ч и постепенно дают нагреться до комнатной температуры. Реакционную смесь концентрируют и полученное масло промывают 10%-ныгл раствором гидроокиси натрия затем экстрагируют в хлороформе. Полученный экстракт упаривают в вакууме и остаток подверГают хроматографии на двуокиси кремния с использованием смеси метанол хлороформ получают 4,8 г 9-хлор-7,8-диметокси-3-метил-б-фенилтио-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3 бензазепин гидрохлорид, т.пл. 209-210С. .

К раствору указанного 9-хлор соединения (3,76 г,: 0,0104 моль) в 120 мл -метансульфокислоты добавляют С -метионин (,8,6 г, 0,058 моль) . Смесь перемешивают при комнатной температуре 18 ч, быстро охлаждают при помощи системы лед - вода и добавляют кони,ентрированнуго гидроокись аммония до рН 9,5. Полученную смесь экстрагируют этилацетатом И экстракт сушат над сульфатом натрия. После упаривания этилацетата получают 1,8 г (52%, сырой выход) 9-ХЛОР-7,8-диокси-З-метил-б-фенилтио-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина, т.пл. 174-17б С, идентичного соединению, полученному по примеру

Пример В. Смесь 2,6 г f0,008 моль 7,8-диметокси-З-метил6-фенилтио-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3бензазепина, полученного по примеру 3, и 1,26 г (0,0085 моль) d -метионина в 35 мл метансульфокислоты перемешивают при комнатной температуре 3,5 ч. Реакционную смесь охлаждают водой со льдом, доводят 10%-ным раствором гидроокиси натрия до рН 8,5 и экстрагируют хлороформом. Экстракт промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат нал сульфатом натрия и упаривают , получают 2,18 г (выход 87%) 8-окси-7метокси-3-метил-б-фенилтио-2,3,4,5тетрагидро-1Н-3-бензазепина, т.пл. 1б1-162с.

При взаимодействии 8-окси-7-метокси-З-метил-фенилтио-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина с ацетилбромидом в трифторуксусной кислоте получают 8-а1 егоксЛ5-7-метокси-3-мет 6-фенилтио-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3бензазепии гидрохлорид, т.пл, 240241 С.

П р и м е р 9. К раствору 1,0 г (0,0078 моль п-фтортиофенола в 200 4л метанола добавляют порциями 2 г (0,0073 моль) З-метил-2,3,4,,5тетрагидро-1Н-3-бензазепин-7,8-дион гидробромида, полученного по примеру 2, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в аргоне 1 ч. Метанол отгокяют из реакционной смеси в вакууме и остаток делят между эфиром и водой. Водный

,слой экстрагируют эфиром и затем делают основным при помощи раствора гидроокиси аммония. Осадок фильтруют и высушенный фильтрат подвергают хроматографии на двуокиси кремния с использованием смеси метанол хлорофором. Материал, элюированный

,из колонны, суспендируют эфиром и фильтруют. После перегонки эфира получают 7,8-диокси-6-(п-фторфенилтио)-З-метил-2,3,4,5-тетрагидро-lH-3-бензаэепин, т.пл. 1б4-16бс. Аналогично при взаимодействии 1 г (0,0075 моль) п-толуолтиола и 2 г диона в 200 мл метанола получают 7,8-диокси-3-метил-6-(п-толилтио)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин, т.пл. 105-114 С, при взаимодействии 1,65 г (0,0011 моль п-нитротиофенола и 2,3 г диона в 200 мл метанола получают 7,8 диокси3-метил-б-( п-нитрофенилтио)-2,3,4,5тетрагидро-1Н-3-бензазепин, т.пл. 165170С.

При взаимодействии 7,8-диокси-б(п-фторфенилтио -З-метил-2,3,4,5тетрагидро-1Н-3-бензазепина с ацетилбромидом, как описано в примере 4, получают 7,8-диаиетокси-6-(п-фторфенилтио/ - З-метил-2 ,3,4, 5-тетрагидpo-lH-3-бензазепин, Т.пл. 125-127°С

Пример 10. Следуя методике примера 7, -0,9 г (0,0075 моль) фурфурил меркаптана и 2 г (0,0073 мол З-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин-7,8-дион гидробромида подвергают взаимодействию в 200 мл метанола, получают7,8 диоксй-6-фурфурилтио-З-метил-2,3,4,5-тетрагидро-lH-3-бензазепин, свободное основание т.пл. 162-165 С.

Полученный раствор нагревают с обратным холодильником 4,5 г и

. охлаждают. Нз реакционной смеси декантируют красное масло, растворяют 3 этилацетате и промывают насыщенным эаствором хлорида натрия и 10%-ныг4 раствором гидроокиси натрия. Высушенный этилацетатный раствор упаривают, получают 5,3 г б-(,п-фторфенилтио)-3-метил-9-нитро-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина.

Смесь 4,3 г (0,0135 моль полученного 9-нитропроизводного, растворенного в 100 мл этанола, 50 мл серной кислоты и 0,4 г 5%-ного палладия на углероде в 50 мл этанола гидрогенерируют при 60 фунт/дюйм и течение 2 ч. Катализатор отфильт1ювывают от реакционной смеси и фильтрат упаривают. Остаток растворяют в минимальном количестве этан ла , к которому добавляют эфирный хлористый водород. Твердое веществ фильтруют, получая 1,5 г 9-амино-б ( п-фторфенилтио)-3-метил-2,3,4,5тетрагидро-1Н-3-бензазепин дигидро хлорида. Аналогично примеру 9 9-амин6-3 бенэазепин дигидрохлорид (1,25 г диазотиругот нитритом натрия в воде и концентрированной соляной кислот затем обрабатывают хлоридом меди, после очистки на двуокиси кремния получают 9-хлор-б-(п-фторфенилтио З-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3бензазепин гидрохлорид, т.пл. 212213С. Пример. К раствору 1,1 (0,00 моль 2-фурантиола в 200 м метанола добавляют порциями 2,3 г (0,0084 моль) 3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин-7,8-дион гидробромида. После перемешивания в течение 1 ч при комнатной Tei meратуре реакционную смесь фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме получают.7,8-диокси-6-(2-фурилтио7 З-метил-2, 3,4,5-тетрагидро-1Н-3бензазепин гидробромид. Таким же образом при взаимодействии 1,44 г (0,0011 моль 2-тиофенилтаптиола в 200 мл метанола и указанного диона 2,3 г , 0,0084 моль) получают 7,8-диоксиметил-6-( 2-тиенилметил-тио)-2,3,4, -тетрагидро-1Н-3-бензазепин гидрохлорид. Пример 12. Раство1 5,0 г (0,0096 моль) м-фторанизола в 44 МП сухого тетрагидрофурана обрабатывают 14,5 мл 2,6 М раствора н-бутиллития в гексане при -65°С и полученную смесь перемешивают на холоду 2± ч. Эфир триметилборной кислоты (6,41 г, 0,0377 моль в 52 мл сухого эфира добавляют при -65 С в течение 15 мин. Реакционную смесь нагревают до комнатной темпе ратуры и добавляют разбавленную со ляную кислоту. Органический слой отделяют, прО1иывают водой, сушат и концентрируют, получают 4,62 г З-фтор-2-(диоксиборнил анизола (выход 80%). К раствору полученного выше анизола (4,55 г, 0,0268 моль) в 33 мл теплого толуола добавляют медленно 12,4 мл 30%-ного раствора перекиси водорода и смесь нагревают на паровой бане 45 мин. Реакционную смесь охлаждают, отделяют органический слой и промывают его водой, 10%-ным раствором сульфата аммония и водой Органический раствор затем экстрагируют 10%-ным раствором гидроокиси натрия и основной экстракт подкисляют концентрированной соляной кислотой с получением масла. Масло экстрагируют метиленхлоридом, сушат и концентрируют, получают 2,04 г З-фтор-2-оксианизола (выход 69%). Производное оксианизола (1,77 г, 0,0125 моль) растворяют в 18 мл сухого ацетона и добавляют 3,44 г порошкообразного карбоната калия и 2,36 мл метилсульфата. Смесь перемешивают и нагревают с обратным холодильником 30 мин, разбавляют водой и экстрагируют эфиром. Эфирный экстракт промывают водой, перемешивают 90 мин разбавленным раствором гидроокиси аммония и отделенный органический слой промывают водой. Высушенный органический раствор концентрируют до 1,64 г (выход 68%) жидкого З-фтор-2-метоксианизола, т.пл. 93,5-102С при 19-24 мм рт.ст. 37%-ный раствор формальдегида (26 мл) добавляют к раствору полученного вьние метоксианизола (25,0 г, 0,16 моль) в 100 мл ледяной уксусной кислоты и пропускают газообразный хлористый водород в течение 4±1/2 ч. Темцературу поддерживают на уровне 20-25°С при помощи бани лед - вода. Реакционную смесь сливают в воду, экстрагируют эфиром и эфирный экстракт промывают водой. Высушенный экстракт концентрируют при 35 С, получают 31,63 г ( выход 97%) 3,4-диметокси-2-фторбензилхлорида, т.пл. 44 ,5-47, . цианид натрия (9,19 г 0,087 моль) добавляют к раствору указанного хлористого бензила (30,7 г, 0,15 моль) в 530 мл диметилсульфоксида.-После примерно 45 мин реакционную смесь сливают в 1 л воды со льдом и экстрагируют эфиром. Эфирный экстракт промывают водой, сушат и концентрируют при , получают 26,9 г (выход 92%) - 3,4-диметокси-2-фторбензилнитрила. Бензилнитрил(3,9 г, 0,02 моль растворяют в равных объемах этанола и ION водного раствора гидроокиси натрия (50 мл каждого ) и нагревают с обратным холодильником 24 ч. Реакционную смесь сливают в примерно 200 мл горячей воды, фильтруют и горячий фильтрат подкисляют концентрированной соляной кислотой. После охлаждения получают 2-фторгомовератровую кислоту. Аналогично примерам 1 и 2 2-фторгомовератровую кислоту подвергают взаимодействию с аминоацетальдегиом диметилацеталя с образованием N12,2-диметоксиэтил)-3,4-диметокси- 2-фторфенилацетамида, кольцо которого закрывают соляной кислотой и леяной уксусной кислотой, получая 2,З-дигидро-7,8-диметокси-6-фтор-2OKCo-lH-3-бензазепин. Дигидробензазепин восстанавливают сначала водородом и палладием на углероде, а затем дибораном, получают 7,8-диметокси-б-фтор-2,3,4,5-тетрагидроlH-3-бенэаэепин. Последний обрабатывают смесью формальдегида с муравьиной кислотой и получают соответствующее производное 3-Ь}етил, которое диметилируют 48%-ной бромистоводородной кислотой. Полученный катехин окисляют 2,З-дихлор-5,6Яициано-1,4-бензохиноном и дион обрабатывают метанольным раствором тиофенола, получают 7,8-диокси-9фтор-3-метил-6-фенилтио-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин.

Пример 13. Следуя методике описанной в примере 2, метанольный раствор п-метокситиофенола подвергают взаимодействию с З-метил-2,3, 4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин-7,8дион гидробромидом получают 7,8-диокси-б-{ п-метоксифенилтио}-3-метил2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина :з виде свободного основания. После обработки трибромидом бора в раствора метиленхлорида получают 7,8диокси-б-(п-оксифенилтио/-3-метил2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин.

Для блокировки допаминового рецептора соединение формулы 1 или фармацевтически приемлемую аддитивную его соль обычно соединяют с фармацевтическим носителем и вводят внутрь животному или человеку в нетоксичном количестве, достаточном JVIH получения такого свойства. Способ введения может быть оральным или парентеральным. Преимущественно вводят равные дозы, до получения Нужного эффекта, например, два или три раза в день при дневной дозировке, выбранной в пределах 2-900 мг активного ингредиента.

Способ получения меркаптозам енных 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3бензазепинов общей формулы В, ,-СНз где R - фенил, м- или п-замещенный фенил, где заместителями являютйя трифторметил, ЗЧ ,„.,,,.,., ... ; ;. ЗБ, w ; -B v ria Ei;saA хлор, метокси,. метил, фторнитро- или оксигруппа, циклогексил, тиенил, тиениЛметил, фурил или фурилметил; R/j - метокси, алканоилокси, где сшканоил имеет 2-6 С, или оксигруппа RJ - водород, бром, фтор или трифторметил, или их солей, отличающийс я тем, что- дион общей формулы Д-СНз где Яз имеет вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с меркаптаном общей формулы где RI имеет вышеуказанные- значения, кроме оксизамещенного феннла, полученное 7,8-диоксипроизводное в случае необходимости обрабатывают диазометансмл или алканоилгалогениtsD дом и целевой продукт выделяют в СО СХ) свободном виде или в виде соли. ND