Способ получения 3-аллил-7,8-диокси-6-галоид 1-(4-оксифенил)-2,3,4,5-тетрагидро-1н-3-бензазепина или его соли Советский патент 1982 года по МПК C07D223/16 

Изобретение относится к получению новых производных бензаэепинового ряда, которые Обладают биологической активностью и могут найти применение в медицине. Известен способ получения спиртов реакцией расщепления арилметиловых эфиров с помоаоью галогенидов бора jl Цель изобретения - р зработка на основе известного метода способа получения новых соединений, обладающих ценными фармакологическими свойст вами. Поставленная цель достигается согласно способу получения 3-аллил-7,8-диокси-6-гапоид-1- ( 4-окси-фенил -2,3,4,5-тетрагидро-1Н-З-беизазепина формулы где X - галоид, заключающимся , что соединение формулы где X - имеет указанное значение, обрабатывают трибромидом бора и целевой продукт выделяют или в свободном виде или переводят в . Соли получают с использованием как органических, так и неорганических кислот,.Например: малеиновой, фумаровой, бензойной, аскарбиновой, па1уювЪй, янтарной, диметиленсалициловой, метансульфокисАоты, этандисульфокислоты,.уксусной, щавелевой , пропионовой , винной, сали.циловой, лимонной, глю оновой, аспарагииовой бенаолсульфокислоты, соляной, бромистоводородной, серной, циклогексилсульфаминовой, фосфорной и азотной кислот. Основание репт гирует с эквивалентом или избытком выбранной кислоты в органическом растворителе. Соль выделяют путем фильтрации или выпаривания растворителя. Соли, полученные добавлением галоидводородной и особенно метансульфокислоты, представляют особый интерес из-за.их хоро1лей растворимости и наличия активности при пероральном применении. П р и м е р 1.б-хлор-7,8-диметокс -1-( 4-метоксифенил -2, 3, 4,5-тетрагидр -lH-3-бенэазепин т,пл.140-142,, 3,47 г, 0,01м; в 50 мл ацетонитрила Смешивают с 2,8 мл С 0,02 м триэтила мина и 1,4 мл (0,011м7 бромистого аллила. Смесь нагревают при 85-95°С в течение 2-1/2 ч. Реакционную смесь выпаривают. Остаток суспендируют в воде и- экстрагируют дважды этилацетатом. Органические экстракты промывают водой-, рассолом и ВЕлпаривают с получением 2,6 г () желтого масла, З-аллил-б-хлор-7,8-диметокси-1-{ 4-метокси-фенил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензаэепин. Это ве1цество 2,6 г, 0,006 м растворяют в 55 мл хлористого метилена и охлаждают до - 15c, при этом 6,0 мл (0,0б4м) трехбромистого бора в 40 мл зслористого метилена медленно добавляют в течение 1/2 ч. Реакцио ную смесь перемешивают при комнатной температуре 3 ч, охлазадают и обрабатывают избытком метанола медленно и с охлаждением. Метанол выпаривают с получением пены. Эту пену затем растворяют в минимальном количестве метанола и охлаждают. Добавляют некоторое количество ацетата для выделения 1,85 г (65%) 3-алли -6-хлор-7,8-диокси-1-(4-оксифенил 2 3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепингидробромида, т.пл. 195-199°С (с разложением). Используя раствор углекислого нат рия нейтрализуют аликвоту гидроброми да (1 г) в водном метаноле. Основание (500 мг реагирует со слабыт избытком метансульфокислоты в метаноле с получением метилсульфоната (550 мл Использование б-фтор-7,8-диметокс 1-(4-метокси-фенил 2,3,4,5-теттагидpo-lH-3-бензазепин для N-аллилирования с последующим диметилированием трехбромистым бором, как описано выше, даёт 3-аллил-6-фтор-7,8-диокси-1-(4 оксифенил)-2,3,4,5-тетрагидро-lH-3-бензазепин бромгидрат. Замещение 6-бром-7,8-диметокси-1-( 4-метоксифенил -2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина описанным способом с использованием iSl-аллилйрования и деалкилирования трехбромистым .бором дает 3-аллил-6-бром-7,8-диокси-1-(4-оксифенил )-2,3,4,5-тетрагидро-lH-3-бензаэепйн бромгидрат. П р и м е р 2 . Исходное вещее во б-бром-триметоксибензазепин по примеру l( 7,8 г 0,018 м)в 300 мл хлористого метилена и избыточном количестве трифторуксусного ангидрида перемешивают в течение 2-х ч. Затем выпаривают растворитель и добавляют толуол. Смесь снова перемеишвают с получением 3-амида. Смесь 25 мл литиевого бутила (2,5 М 0,65 м) в 200 МП эфира охлаждают до и добавляют 3-амид(8,7 г)в 60 мл толуола. После 15 мин перемешивания добавляют смесь 9,1 г йода ( 0,038 м) и 60 мл э$илового эфира. Подле перемешивания в течение времени, необходимого для нагревания до комнатной тет-тературы, смесь подвергают реакции с 200 мл 10% соляной кислоты при ОС. Смесь перемешивают. Собранное твёрдое вещество берут в хлористый метилен метанол, промывают/рассолом, высушивают и выпаривают с 11ОлучёН1 ем 6-ЙОД-7,8-диметокси-1-(4-метокси-фенил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3 бензазепин гидрохлорида, т.пл. 273-239 С. Аллилирование 2 г триметокси соединения с использованием аллилйодида с последующим деметилированием 1,25 г N- аллил- соединения аналогично примеру 1 дает 450 мг 3-аллил-7,8-диокси-6-йод-1-( 4-оксифенил У-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бенэазепин бромгидрата. Формула изобретения Способ получения З-аллил-7,8-диокси-6-галоид-1-(4-оксифенид -2 j 3,4,5-тетрагидро-1Н-3 бензазепина формулы Где X - галоид или его соли, о т Лйч ающийся тем, что соединение формулы

где X - имеет указанное значение обрабатывают трибромидом бора , с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде . соли.

, Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Вейганд Хильгетаг Методы эксперимента в органической химий. Химия, М, 1968, с. 361-363.