Изобретение относится к получению нового соединения, а именно 6-хлср- -З-метил-2,3,4,5-тетрагидро-lH-3-бен- зазепина формулы
N-СНз
1 ..
или его гидрохлорида-, обладающих антигипертензивным действием.
Ц|ль изобретения - разработка на основе известного метода способа получения новых соединений, обладающих ценными фармакологическими свойствами
Пример. Смесь 125 г (0,73 моль) о-хлорфенилуксусной кислоты, 155 г (1,3 моль) тионилхлорида и 2-3 капли диметилформамида в 1500м толуола перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Толуол вьшаривают при пониженном давлении до, получения масла, которое растворяют в 200 мл метиленхлорида. Этот продукт по каплям добавляют к раствору 165 г (2,2 моль) N-метиламиноэтанола в 1 л метиленхлорида. После завершения добавления раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Органический раствор промывают водой, разбавленной соляной кислотой и на пценным раствором хлористого натрия, сущат над сульфатом магнИя, фильтруют и выпаривают до получения 2-xлop-N-(2-oкcиэтил)-N-мeтилбeнзoл- ацетамида в виде твердого кристаллического вещества с т. пл. 77°С.
К 400 мл 1 м раствора борана в тетрагидрофуране по каплям добавляют раствор 43 г вьппеуказанного амида в 330 мл тетрагидрофурана со скоростью, достаточной для поддержания медленного кипения с обратным холодильником . После завершения добавления раствор кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч, охлаждают в ледяной бане и тщательно обрабатывают разбавленной соляной кислотой для разложения избытка борана. Основную часть растворителя удаляют в вакууме и остаток нагревают на паровой бане в течение 1 ч, Полученную смесь разбавляют 300 мл воды и экстрагируют эфиром, Водный слой подщелачивают, добавляя 40%-ную гидроокись натрия и экстрагируя эфиром. Объединенные щелочные экстракты про- мьшают водой и насьпценным хлористым
натрием, сушат и вьтаривают до получения 2-(2-хлорфенил)этил(мeтил- aминo) этанола.
Суспензию 36 г (0,173 моль) пятихлористого фосфора в 300 мл метиленхлорида обрабатывают по каплям раствором 37 г (0,173 моль) 2- (2-хлорфенил) этил(метиламино)этанола в 150 мл метиленхлорида .-После завершения добавления полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение ночи, вьтаривают досуха и разделяют между разбавленной соляной кислотой и эфиром. Водный слой.
5 подщелачивают, добавляют 10%-ную
гидроокись натрия и тщательно экстрагируют эфиром. Эфирные экстракты про- мьшают водой и насыщенным раствором хлористого натрия, сушат над сульфа0 том магния и фильтруют. В результате добавления насыщенного раствора эфирного хлористого водорода получают твердый осадок, который выделяют фильтрованием, .промывают эфиром и
5 сушат до получения 2-хлор-Ы-(2-хлор- этил)-I-метилбензолэтанамингидрохлорида с т. пл. 110°С. I
К смеси 41,5 г (0,155 моль) вышеуказанного хлорэтанамингидрохлорида и 6,26 г (0,117 моль) аммонийхлорида добавляют 41 г безводного хлористого алюминия. Реакционная смесь стает гомогенной, расплавляется и выделяется тепло. Смесь помещают в масляную
баню, которую нагревают до 175°С и перемешивают в течение 30 мин. Добавляют дополнительное количество (20 г) хлористого алюминия и полученную смесь нагревают еще 30 мин. Добавляют окончательную порцию (41 г) хлористого алюминия и реакционную смесь нагревают 20 ч. Охлаждают ее до 140 С и вьшивают в 3 л ледяной водьт, содержащей 300 мл концентрированной соляной кислоты, и перемешивают в течение 15 мин. 60 г нат1 йкалийтетра- та добавляют и перемешивают до получения раствора. Его подщелачивают 40%-ной гидроокисью натрия, дважды
экстрагируют эфиром и объединенные экстракты промывают водой и насьш1ен- ным хлористым натрием, высушивают и уменьшают объем наполовину. После добавления раствора насыщенного эфир5 ного хлористого водорода получают твердый осадок, который собирают, промывают эфиром и высушивают до получения белого твердого продукта.
0
31
После кристаллизации из смеси метанол - этилацетат получают 6-хлор-З- -метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бенза- зепин-гидрохлорид с т. пл. 268-170 С.
Антигипертензивная активность полученного соединения продемонстриро- вана in vivo следующим образом.
Самцов крыс (весом 300-450 г) анестезировали бревиталом натрия, в бедренную вену и артерию вводили канюли. Канюли вводили подкожно для того, чтобы они находились в спинно- крестцовой области с каждой стороны, и закрепляли на месте деревянными зажимами. Этим крысам давали возможность прийти в сознание после того, как их помещали в небольшую клетку для животных. Артериальную канюлю соединяли с датчиком для постоянной записи -кровяного давления и сердечных сокращений. Препараты вводили либо орально через gavage или внутривенно через канюлю в бедренную вену со скоростью 0,06 мл/мин.
Описанный тест проводят как на крысах с нормальным, так и с повышенным давлением. ДОСА-солью гипер- тензивных крыс подготавливают из самцов крыс. Крыс в возрасте приблизительно шесть недель слегка анасте- зировали эфиром i подкожно имплантировали 25 мг таблетки деоксикортико- стеронацетата в левую спинно-крестцо- вую область. Спустя шесть дней втоПримечание, п- количество крыс.
2387324
рую таблетку имплантировали в правую спинно крестцовую область. Крыс держали на нормальном лабораторном рационе, однако йместо воды давали 5 пить %-ный солевой раствор. Крыс выдерживали на солевой питьевой воде в течение 22-24 дней.
В табл, I приведены результаты воздействия 6-хлор-2,3,4,5-тетрагид- ро-3-метил-1Н-3-бензазепина на кровяное давление после внутривенного введения как нормотензивным так и гипертензивным крысам.
Данные табл. 1 показывают, что хотя б-хлор-2,3,4,5-тетрагидро-З-ме- тил-1Н-3-бензазепин оказывает незначительное воздействие на диастоличес- кое кровяное давление у нормотензив- ных крыс, он приводит к заметному снижению диастолнческого кровяного давления как у ДОСА-солью гипертен- зивных, так и спонтанно гипертензив- ных крыс. Кроме того, сравнение 0,5 и 1,0 мг/кг доз показывает, что антигипертензивное действие связано с дозой.
Действие орального введения 6- -хлор-2,3,4,5-тетрагидро-З-метип- -lH-3-бенанепина на кровяное давление у ДОСА-солью гипертензивных крыс также было определено.
В табл. 2 приведены результаты этого теста.
Таблица 1
Составитель И. Бочарова Редактор Н. Киштулинец Техред И.Верес
Заказ 3311/61Тираж 379 Подписное
ВНИИПИ Государственного комитета СССР
по изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5
Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4
1238732Ь
Таблица 2
Корректор М. Пожо
Способ получения 6-хлор-З-ме- тил-2,3,4,5-тетрагидро-IН-3-бензазе- пина формулы «ли его гидрохлорида, от л и ч а ю- щ и и с я тем, что 2 -хлор-Н-(2-хлор- этил)-1-метилбенэолэтанамнн подвергают циклизации в расплабе ршористого алюминия и хлористого аммония при с последзпощим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде гидрохлорида. О) С
| Патент США №.3752892, кл | |||
| Способ приготовления хлебного вина | 1925 |
|
SU424A1 |
