Способ получения замещенных изоксазолин- @ -оксидов Советский патент 1984 года по МПК C07D261/04 C07D401/04 C07D409/04 

Изобретение относится к усоверше ствованному способу получения заме щенных изоксаэолин -N-оксидов общей формулы Аг(Т) ;, jf Ш о где в , этил или фенил; Аг -фенил, 2-тиенил или 3 пирид Аг фенил или 2ттиенил, которые могут найти применение в ка честве биологически активных соедин ний в медицине, а также в органическом синтезе. Известен способ получения трифен из.оксазолин-Н-оксида присоединением фенилнитрометана к фенилстирилкетон с последующим бромированием продукт в среде хлороформа при 1 ипяченки и циклизацией полученного -бром- -нит нетона в среде 95%-ного этанола под Действием пиридина. Условия стадии присоединения не указаны l . К недостаткам данного способа сл дует отнести его многостадийность, а также то, что этим способом можно получить только 3,4,5-трифенилизокс лин-Н-оксид. Целью изобретения является упрощ ние процесса и расширение ассорти,,мента целевых продуктов, Эта цель достигается тем, что со гласно способу, заключающемуся во взаимодействии нитроуглеводорода об щей формулы , где R имеет указанные значения, а в качестве карбонильного соединения ароматический или гетероциклический ,альдегид общей формулы АгСНО , где Аг - имеет указанные значения, и процесс проводят в среде абсолютного этанола при кипячении в присут ствии первичного алкиламина, с последующим взаимодействием образующегося нитроалкена общей формулы )N02 , где Аг имеет указанные значения, с диметилселенониевой солью общей формулыэ (,jCOAr Вг (V) где АГ имеет указанные значения, в среде хлороформ - вода, в при- . сутствии гидроксида натрия, в атмосфере аргона, при температуре (-10) , Отличие этого способа от известного состоит в TOMf что в качестве ЯИ гроуглеводррода используют собдинение общей формулы (И) , а в качестве Ксфбонильного соединения ароматический или гетерои.иклический альдегид-общей формулы (Ш) и процесс проводят в среде абсолютного этанола при кипячении в присутствии первичного алкиламнна, с последующей обработкой нитроалкена общей формулы (IV) диметилселенониевой солью общей формулы (v) в среде хлороформ-вода в в присутствии гидроксида йатрия в атмосфере инертного газа при температуре (-10) - 5°С. Выбор растворителя осуществлен с учетом механизма реакции. Фактически с арилнитроалкенами Формулы (iv) реагирует не селенониевая соль { У , а селенониевый илид ( СН ),Se-CHCOAr J , генерируемый из нее под действием основания. Генерирование илида из соли (V) эффективно проводить в гетерогенной среде, которая должна отвечать следующим условиям: наличию двух несмешивакзиихся растворителей, в одном из них должнь быть хорошо растворимы соль (v) и основание, в другом должны быть хорошо растворимы илид и нитроалкен (IV) , второй растворитель должен обладать способностью хорошо сольватиpOBoiTb полярные интермедиаты. Система вода-хлороформ-КаОН удовлетворяет всем этим требованиям. Хлороформ-один из лучших растворителей для карбонилстабилизированных илидов, Илид, генерируемый в водной фазе при действии NaOH на соль (v), сразу же экстрагируется (в воде он очень плохо растворим) в хлороформ. Еще не пропрореагировавшая соль (V) остается в воде, что подавляет побочную реакцию илида и соли .(v). приводящую к триароилциклопропану. Далее илид и нитроалкен (IV) реагируют в хлороформе, приводя к изоксазолин-Ы оксиду . Температурный интервал процесса ограничен (-10) С так как при более низких температурах смесь водного раствора солей замерзает. Сверху он ограничен 5 С, так как выше этой температуры снижается выход целевых продуктов (пример 4). Пример 1. 3-Метил-4-фенил-5бензоилизоксазолин-К-оксид (1а). А. Получение 1-фенил-2-нитропропена-1. 7,5 г нитроэтана, 10,6 г бензальдегида, 0,5 мл h-бутиламина и 10 нп абсолютного этанола кипятят с обратным холодильником 8 ч. Выпавший продукт перекристаллизовывают из этанола. Выход 13,9 (86%), т.пл.. Б, Получение изоксазолин-Н-оксида. К энергично перемешиваемой суспензии, содержащей 3,70 г (0,012 моль) бромида диметилфенацилселенония, 1,63 г (0,01 моль) 1-фенил-2-нитропрена-1 и 60 мл хлороформа, при 5 С в атмосфере аргона быстро приливают охлажденный до раствор 0,96 г (0,024 моль) NaOH в 10 мл HgO. Реакционную смесь перемешивают 2,5ч при , затем добавляют 20 мл HgO, отделяют органический слой, а водный экстрагируют мл хлороформа. Объ единенные органические экстракты про мывают водой (2У20 мл) и сушат сульфатом натрия. Растворитель упаривают и остаток растирают с пентаном(41120 м каждый раз отделяя осадок декантацией. Получают 1,76 г (бЗ%) хроматографически почти Чистого З-метил-4фенил-5-бензоилизоксаэолин-н-оксида. Для элементного анализа и определе7 ния констант вещество дополнительно очищают перекристаллизацией из тяжелого петролейного эфира. Т.пл.123124С. С 72,79 Н 5,42j Найдено, % : и /-i,/y; м 5,4/N 4,44. С 72,58/ Н 5,37 Вычислено,% N 4,98. C,7H,.N03. Пример 2. 3-Метил-4-13-пиридил)-5-бензоилизоксазолин-М-оксид (1г) . А. Получение 1-(3-пиридил)-2-нитропропена-1. 10,7 г пиридин-3-альдегида конденсируют с 7,5 г. нитроэтана как в примере 1А, выход 11,5 г (7Ь%) Т.пл.67-68°С. Б. Получение изоксазолин-Н-оксида Процесс ведут, как в примере 1Б, с использованием 3,70 г (0,012 моль) бромида диметилфенацилселенония и г (0,01 моль) 1-(3-пиридил)-2нитро-пропена-1 со следующими изменениями: вместо двойного (по отношению к селенониевой соли) используется 1,5-кратный избыток NaOH (Р,72 г) и реакцию проводят при (-10) После обработки реакционной смеси экстракцией (как в примере 1Б) остаток после удаления растворителя хроматографируют на колонке с силикагелем L 40/100jli(603 см, элюент: 5% метан ла в хлороформе), собирая фракцию с RI 0,42. Получают 1,820 г чистого 3-метил-4-(3-пиридил)-5-бензоилизоксазолин-к-оксида (64%), вязкое масло. Найдено,% : С 68,20| Н 4 99; N 9,85, ,, CjjHwNjO} Вычислено,%: С 68,08, Н 5,00 N 9,92. Пример 3. З-Этил-4-фенил. 5-( 2-тиенил )-йзоксазолин-1)-оксид (1д А. Получение 1-фенил-2-нитробутена-1. 8,9 г 1-Нитропропана и 10,6 г бензальдегида конденсируют, как в примере 1А. Растворитель удаляют на роторном испарителе и остаток перегоняют в вакууме (т.кип.90-94°С/ 1 мм рт.ст.). Выход 12,4 г (70%). Б. Получение изоксазолин-к-оксИда. Процесс ведут, как в примере 2Б, с использованием 3,80 г (0,012 моль) бромида диметил-2-тиенилметилселенония и 1, 77 г 1-фенил-2-нитробутена1 со следующими изменениями: реакцию проводят при 0°С, при хроматографическом выделении изоксазолин-К-оксида в качестве элюента используют чистый хлороформ (R f 0,33), Получают 1,64 г чистого 3-этил-4-фенил-5(тиенил-2)-изоксазолин-Ы-оксида (54% ), вязкое масло. Найдено, % : С 64,00| Н 5,11, N 4,41 CI HISNO S Вычислено, %: С 63, Н 5,02, N 4,65. Пример 4. З-Метил-4-фенил5-бензоилизоксазолин-к-ойсид (1а). Реакцию бромида диметилфенацилселенония и 1-фенил-2-нитропропена-1 проводят, как в примере 1Б со следующими изменениями: реакцию проводят 2,5 ч при , после удаления растворителя из хлороформных экстрактов продукт вБщеляют хроматографированием на колонке с силикагелем L40/100 (60 3 см, элюент - хлороформ RJ 0,30). Изменение выхода N-оксида с температурой приведено в табл.1. Полученные изоксазолин-Н-оксиды бесцветные кристаллические или желтые жидкие вещества, хорошо растворимые в ацетоне, хлороформе, этаноле, хуже - в эфире и плохо в насыщенных углеводородах. Они устойчивы при в течение от одного до нескольких месяцев. Свойства полученных изоксазолин-н-оксидов приведены в табл.2 (кроме соединения 1ж все получены впервые).

Т а

лица

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЫХ ИЗОКСЛЗОЛИН-Н-ОКСИДОВ общей формулы Аг Ж- где R - метил, этил или фенил; Аг фенил,2-тиенил или 3-пиридил; Аг - фенил или 2-тиенил взаимодействием нитроуглеводорода с карбонильным соединением с использованием растворителей - хлороформа и этанола и кипячения, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса и расширения ассортимента целевых продуктов, в качестве нитроуглеводорода используют соединение общей формулы , где R имеет указанные значения, а в качестве карбонильного соединения ароматический или гетероциклический альдегид общей формулы П1 АгСНО где Аг имеет указанные значения, и процесс проводят в среде абсолютного этанола при кипячении в присутствии первичного алкиламина, с после дующей обработкой образующегося нитроалкена общей формулы (e)N02t (Л где R и Аг имеют указанные значения, диметилселенониевой солью общей формулы (СН ,,)2Se CH2COAr-Br где Аг имеет указанные значения, в среде хлороформ-вода, в присутствии гидроксида натрия в атмосфере -vl инертного газа, при температуре (-irf -( 5 f С . 00 ч1

16 CjjHj NO g

62,70

4,56 4,87 IB C,jH ,70 4,56 4,87 1г CI HI N OJ68,08 5,00 9,92 1д ,5NOj63,77 5,02 4,65 le ,,NOj73,20 5,80, 4,74 1ж C jHi NOj76,95 4,99 4,08

5,55 д(4,8 Гц,1Н,Н-5)

4,97 м(1Н,Н-4)

1,83 д(1,40Гц,ЗН,СН) .

1677 1665 8,0-7,0 м(8Н.Наром )

5,24 д (4,83Ги,1н,Н-5)

710748718

Таким образом, предлагаемый спо-левых продуктов с трех до двух и соб по сравнению с известным, которыйполучать ряд не описанных ранее одновременно является базовым объек-изoкcaзoлин-N-oкcидoв, которые сотом, позволяет упростить процесс, iдержат гетероциклические заместитесократив число стадий получения це-глй.