Способ получения тиокетеновых производных пиперидина или их кислотно-аддитивных солей Советский патент 1989 года по МПК C07D211/58 A61K31/45 A61P1/16 C07D213/02 C07D295/06 

Изобретение относится к получению гетероциклических соединений, в част7 ности к способу получения тиокетеновых производных пиперидина общей формулы

0 SR3

AxfS

N

I

R

i

где R - водород, С -С алкил,

С -С -алкенил, фенил или группа формулы B-Y, где Y пиридил, фенил или фенил, замещенный одной или двумя группами, выбранными из галогена, ,,-ал- кила, С,-С -алкокси, нит- ро, амино, бензилоксикар- бониламино; В килен{

КгиR,- С1 С4-алкил каждый, либо они вместе образуют группу формулы или -СН-СН-, R4 - водород, С,-С -алкил или

С -С -алкоксикарбонил; А - группа формулы -CHt- или

-СН(СООЯ5)-,где Ry- С,,-С4 -алкил,

обладающим гепатозащитными свойствами или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей,

Цель изобретения - создание на основе известных методов способа получения новых химических соединений, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Пример 1. 2,03 г 1-бензил- -2,4-диоксипиперидина и 760 мг сероуглерода растворяют в 20 мл диметил- сульфоксида и в раствор добавляют по каплям при комнатной температуре раствор 1,1 г гидрата окиси калия в 3 мл воды. Смесь перемешивают в течение 30 мин и затем в нее добавляют по каплям раствор 1,37 г 1,2 -дибромэтана в 2 мл диметилсуль- фоксида. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, а затем при 60°С в течение 1 ч. Реакционную смесь выливают в воду и подвергают экстракционной обработке смесью бензола с этилацетатом. Экстракт промывают водой, сушат и отгоняют растворитель. Остаток очищают в хроматографической колонке с сили- кагелем с использованием в качестве элюента смеси бензола с этилацетатом в соотношении 8:2 и перекристаллизо- вывают из этанола, в результате че

0

5

го в виде бледно-желтых иглоподобных кристаллов получают 1,08 г 1-бензил- -3-(1,3-дитиолан-2-илиден)-2,4-диок- сопиперидина с т.пл.148-150 С.

П р и м е р 2. Аналогично примеру 1 соответствующие исходные материалы, а именно 1-бензил-2,4-диоксопи- перидин, сероуглерод и метилйодид, подвергают обработке с получением соединения (I), в котором R% - бензил; RJ - СН3 ; R3 - СН3 ; R4-H; A-CH2. Получают бледно-желтый маслоподобный продукт,выход 59,3%; ИК-спектрограмма,

ХАОрОТврМ162() 1655 см

Приме р 3. 60%-ную дисперсию 432 мг гидрида натрия в масле суспендируют в 10 мл диметилсульфоксида и в эту суспензию по каплям добавляют раствор 1,0 г 1-бензил-2,4-диоксо- пиперидина и 0,33 мл сероуглерода в 20 мл диметилсульфоксида. Смесь перемешивают в течение 2 ч и затем добавляют в нее по каплям раствор 0,42 мл цис-1,2-дихлорэтилена в 5 мл диметилсульфоксида. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч, после чего при 50° С в течение 1 ч. Реакционную смесь выливают в воду и подвергают экстракционной обработке бензолом. Экстракт промывают водой, сушат, а затем удаляют из него растворитель. Остаток перекристаллизовывают из изопропило- вого спирта, в результате чего в виде бледно-желтых иглоподобных кристаллов получают 486 мл 1-бензил-З- -(1-дитиол-2-илиден)-2,4-диоксопипе- ридина, с т.пл. 122-124°С,

Пример4. А. Смесь 15,1 г 2,4-диоксопиперидина, 30 мл метилор- тоформиата и 3,0 г п-толуолсульфокис- лоты в 300k мл метанола кипятят в течение 1 ч обратным холодильником.После выпаривания растворителя остаток растворяют в бензоле и кипятят с обратным холодильником в течение 5 ч. В раствор добавляют 9,0 г карбоната калия и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, а затем фильтруют. Фильтрат перегоняют с целью удаления растворителя. Остаток перекристаллизовывают из смеси этилацетата с изопропиловым спиртом, в результате чего получают 12,3 г (вы- 5 ход 72,5%) 4-метокси-5,6-дигидро-2 (1Н)-пиридина в виде бесцветных призматических кристаллов с т.пл.115- 117°С.

5

0

5

0

514

Б.447 г гидрида натрия в форме 60%-ной дисперсии в масле суспендируют в 10 мл М,П-диметилформамида и добавляют в суспензию по каплям раствор 1,29 г 4-метокси-5,6-дигид- ро-2(1И)-пиридина в 30 мл N,N- -диметилформамида. Смесь перемешивают с охлаждением льдом в течение 30 мин, после чего в нее по каплям добавляют 0,97 мл йодистого этила. Эту смесь перемешивают с охлаждением льдом с течение 30 мин, а затем при комнатной температуре в течение еще 2,5 ч. Реакционную смесь выпивают в воду и подвергают экстракционной обработке хлороформом. Экстракт промывают насыщенным раствором хлористого натрия и сушат. После выпаривания растворителя остаток растворяют в 120 мл этанола и добавляют в раствор 60 мл 10%-ной соляной кислоты, а затем смеси дают постоять при 25°С в течение 5 ч. После отгонки под пониженным давлением растворителя оста- ток растворяют в хлороформе, промывают 5%-ным водным раствором бикарбоната натрия и водой с последующей сушкой. Растворитель отгоняют с получением 1,12 г (78%-ный выход) 1-этил- -2,4-диоксопиперидин а.

В. 1,06 г 1-этил-2,4-диоксопипери- дина обрабатывают по способу, описанному в примере 3, и получают в виде бледно-желтых иглоподобных кристаллов 1,10 г 1-этил-3-(1,3-дитиол-2- -илиден)-2,4-диоксопиперидина с т.пл. 114,5-117аС.

П р и м е р ы 5-12. А. Аналогично изложенному в примере 4 Б соответству- ющие исходные материалы обрабатывают с получением промежуточных соединений. Все полученные таким образом соединения представляют собой сырые продукты, которые, однако, могут быть использованы как таковые, т.е. без предварительной очистки, при осуществлении последующей стадии.

Б. Аналогично вышеизложенному в примере 3 каждое из соединений, полу- ченных по пункту 1, обрабатывают с получением соединений (1-j), как это показано в табл.1.

Пример 13. А. 121 г фенетил- амина растворяют в 500 мл метанола и в раствор по каплям добавляют при комнатной температуре 86 г метилакри- лата. Смесь перемешивают в течение 4ч, а затем перегоняют для удале

g 5 0 5 0

0 с

5

5

106

ния растворителя, получая 157,8 г (76%-ный выход) М-фенетил-бета-аланин- метилового эфира с т.кип. 124-127 С/ 1,2 мм рт.ст.

Б. 80,2 г N-фенетил-бета-аланин- метилового эфира растворяют в 150 мл метанола и в раствор по каплям с одновременным охлаждением льдом добавляют 32 мл дикетена. Далее смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1ч, после чего перегоняют для удаления растворителя. Остаток растворяют в 100 мл метанола и приготовленный раствор по каплям добавляют в раствор метоксида натрия, приготовленный с использованием 9,8 г металлического натрия и 150 мл метанола, после чего смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершения реакции растворитель отгоняют и в остаток добавляют смесь воды со льдом. Смесь подвергают экстракционной обработке этилацетатом, водный слой подкисляют концентрированной соляной кислотой, а затем вновь подвергают экстракционной обработке этилацетатом. Этилаце- татный экстракт промывают водой, сушат, а затем перегоняют для удаления растворителя, в результате чего в виде бесцветного маслоподобного продукта получают 95,3 г (95%-ный выход) 1-фенетил-З-ацетил-2,4-диоксопипериди- на.

В. 5,0 г 1-фенетил-З-ацетил-2,4- -диоксопиперидина и 30 мл 10%-ной соляной кислоты добавляют в 50 мл этанола и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 6ч. После отгонки растворителя остаток растворяют в хлороформе и раствор промывают насыщенным раствором хлористого натрия, сушат, а затем отгоняют для удаления растворителя, в результате чего в виде маслоподобного продукта

получают 3,62 г (выход 86,4%) 1-фене- тил-2,4-диоксопиперидина.

Г. 1- енетил-2,4-диоксопиперидин, полученный по пункту В, обрабатывают аналогично вышеизложенному в примере 3, в результате чего получают соединение (I-J), (где R,-фенетил), которое представляет собой бледно- желтые иглоподобные кристаллы с т, пл. 147-148°С (после перекристаллизации из изопропилового спирта); ИК-спектрограмма : 1535,

,jW Л -

1625 см

Пример 14. Способом, описанным в примере 3, обрабатывают 2,4-ди- оксопиперидин (200 мг). Получают в виде бледно-желтых иглоподобных кристаллов 284 мг (75%-ный выход) 3-(1,3- -дитиол-2-илиден)-2,4-диоксопипери- дина с-т.пл. 277-279аС.

Пример 15. 60%-ную дисперсию 226 мг гидрида натрия в масле суспендируют в 10 мл М,М-диметилформамида и в эту суспензию по каплям добавляют раствор 1,0 г 3-(1,З-дитиол-2-или- ден)-2,4-диоксопиперидина,(который готовят по примеру 14) в 100 мл М,К-диметилформамида при одновременном охлаждении до 0-5 С. Смесь далее перемешивают в течение 10 мин при той же температуре, после чего в нее по каплям добавляют 861 мг йодистого метила и конечную смесь вновь перемешивают при 0-2°С в течение 1,5 ч. После отгонки растворителя под пониженным давлением остаток очищают хроматографической обработкой в колонке с силикагелем с использованием в качестве элюента смеси н-гек- сана с этилацетатом в соотношении 1:1 и перекристаллизовывают с получением в виде бледно-желтых иглоподобных кристаллов 634 мг (выход,59,5%) 3-(1,З-дитиол-2-илиден)-2,4-диоксопиперидина с т.пл. 148,5-153 С.

Пример ы1би 17. Проводят реакцию 3-(1 , 3- ДИтиол-2-илиден)- -2,4-диоксопиперидина, полученного согласно изложенному в примере 14, с соответствующим исходным материалом аналогично изложенному в примере 15, в результате чего получают соединения (1-j), как это показано в табл.2.

П р и м е р 18. 60%-ную дисперсию 47 мг гидрида натрия в масле суспендируют в 2 мл N,N-диметилформами- да и в эту суспензию по каплям добавляют раствор 200 мг 3-(1,3-дитиол -2-илиден)-2,4-диоксопиперидина в 16 мл М,Я-диметилформамида. Эту смес перемешивают в течение 10 мин, после чего в нее добавляют 0,12 мл бен- зилбромида, а затем смесь подвергают дальнейшему перемешиванию в течение 1 ч. После завершения реакции реакционную смесь перегоняют для удалени растворителя под пониженным давлени- ем, а остаток растворяют в хлороформе Хлороформовый раствор промывают насыщенным водным раствором хлористо

5

0

5

5

го натрия, сушат и затем отгоняют растворитель. Остаток перекристалли- зовывагот из изопропилового спирта с получением в виде бледно-желтых иглоподобных кристаллов 176 мг (62%-ный выход) 1-бензил-3-(1,З-дитиол-2-или- ден)-2,4-диоксопиперидина с т.пл.122- 124°С.

Прим ер 19. А. 10,81 г3-пири- дилметиламина растворяют в 50 мл метанола и в раствор по каплям добавляют 8, 60 г метилакрилата при охлаждении льдом. Эту смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч, перегоняют для удаления растворителя, а затем остаток перегоняют под пониженным давлением с получением 16,02 г (выход 82,5%) метил-3-(3-пиридилметиламино)-про- пионата с т.кип. 11 9-120°С/0,4 мм рт.ст.

Б. Смесь 28,72 г м,етил-3-(3-пири- дилметиламино)-пропионата с 22 мл триэтиламина и 240 мл хлористого метилена охлаждают до 5-10 С и добавляют в нее по каплям раствор 23,38 г этоксикарбонилацетилхлорида в 60 мл хлористого метилена, перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч,затем фильтруют для удаления осадка (триэтиламингидрохлорид). Фильтрат промывают водой, сушат и затем перегоняют для удаления растворителя . Остаток очищают в хроматографической колонке с силикагелем с использованием в качестве растворителя этилацетата, в результате чего в виде маслоподобного продукта получают 35,22 г (выход 77,3%) этил- N- -(3-пиридилметил)-N-(метоксикарбонил- этил) -карбамошт -ацетата .

В. 0,77 г натрия растворяют в 30 мл метанола и в этот раствор добавляют по каплям при 3-8 С раствор 10,0чг этил- М-( 3-пиридилметил)- -Н-(метоксикарбонилэтил)-карбамоилЗ -ацетата в 170 мл бензола. Смесь перемешивают при той же температуре в течение 2 ч. Далее смесь перегоняют для выделения растворителя и остаток растворяют в воде. Водный раствор подвергают экстракционной обработке бензолом и водный слой нейтрализуют 10%-ной соляной кислотой, после чего вновь подвергают экстракционной обработке хлороформом. Экстракт сушат и перегоняют для удаления растворителя, в результате чего в виде маслоподобного продукта получают

0

5

0

0

8,50 г (количественный выход) метил- -1-(3-пиридилметил)-2,4-диоксопипери- дин-3-карбоксилата.

Г. Смесь 8,50 г метил-1-(3-пиридил метил)-2,4-диоксопиперидин-З-карбо- ксилата, 100 мл ацетонитрила и 1,4мл воды кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. Эту смесь перегоняют для удаления растворителя, в ре- зультате чего получают 6,66 г (количественный выход) кристаллического 1-(3-пиридилметил)-2,4-диоксопипери- дина с т.пл. 55-60°С.

Д. 2,01 г 1-(3-пиридилметил)-2,4- -диоксопиперидина обрабатывают аналогично вышеизложенному в примере- 1В, в результате чего в виде желтых пластинчатых кристаллов получают 1,50 г (выход 50,1%) 1-(3-пиридилметил)-3- -(1,3-дитиол-2-илиден)-2,4-диоксопи- перидина, т.пл. 131,5-133°С.

Соединение, полученное выше, обрабатывают соляной кислотой, простым эфиром и получают соответствующий гидрохлорид в виде бледно-желтых игольчатых кристаллов, т.пл. 243,5 С (разлож., перекристаллизованный из метанола).

П р и м е р 20 А. 93 г анилина растворяют в 500 мл этанола и в этот раствор по каплям с охлаждением льдом добавляют 100 г этилацетата. Смесь перемешивают при 50 С в течение 3 ч, а затем кипятят с обратным холодишь- ником в течение 8 ч. Далее смесь перегоняют для удаления из нее растворителя. Остаток перегоняют под пониженным давлением, в результате чего получают 26,6 г N-фенил-бета-аланин- этилового эфира с т.кип. 119-120 С/ 2 мм рт.ст.

жидкость -, ПК-спектрограмма (-5 „„„ , см J:

МЭ.КС

1725.

Б. 24,45 г М-фенил-бета-аланинэти- лового эфира растворяют в 60 мл бензола, после чего в раствор добавляют по каплям при 70°С 12 мл дикетена. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Далее смесь перегоняют для удаления растворителя, в результате чего получают 37,23 г сырого N-фенил-М-метоксикарбонил- метилкарбонил-бета-аланинэтилового эфира. Указанный сырой продукт растворяют в 70 мл метанола и смесь добавляют по каплям в раствор метоксигJQ

15 20

25

30 -,с 0

5

0

да натрия (приготовленный с использованием 3,90 г натрия) в 70 мл метанола при 50 С. Смесь перемешивают при 50 С в течение 2 ч и перегоняют для удаления растворителя. Остаток растворяют в воде и водный раствор подвергают экстракционной обработке этилацетатом. Водный слой нейтрализуют 10%-ной соляной кислотой и подвергают экстракционной обработке этилацетатом. Экстракт промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия, сушат, а затем перегоняют для удаления растворителя. Остаток очищают в хроматографической колонке с силикагелем с использованием в качестве растворителя смеси этилацетата с н-гексаном в соотношении 1:2, в результате чего в виде маслоподоб- ного продукта получают 23,87 г (выход 81,6%) 1-фенил-3-ацетил-2,4-ди- оксопиперидина.

В. 2,0 г 1-фенил-3-ацетил-2,4- -диоксопипериднна растворяют в 60 мл этанола и в этот раствор добавляют 30 мл 10%-ной соляной кислоты. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 7 ч. Далее эту смесь перегоняют для удаления растворителя, а полученный остаток растворяют в этил- ацетате. Раствор промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия, сушат, а затем перегоняют для удаления растворителя, получая 1,12 г сырого 1-фенил-2,4-диоксопиперидина. 1,12 г указанного сырого соединения обрабатывают по способу, описанному в примере 3, и после чего перекрис- таллизовывают из смеси этилацетата с н-гексаном, получая в результате в виде желтых иглоподобных кристал- - лов 354 мг 1-фенил-3(1,3-дитиол-2- -илиден)-2,4-диоксопиперидина с т.пл. 150,5-152°С.

Пример21 А. Смесь 1,51 г п-нитробензальдегида, 1,40 г гидрохлорида бета-аланинметилового эфира, 1,6 мл триэтиламина и 20 мл метанола перемешивают при комнатной температуре в течение 25 мин. Эту смесь охлаждают льдом и добавляют в нее 807 мг боргидрида натрия. Далее смесь перемешивают при той же температуре в течение 10 мин. Смесь подкисляют 10%-ной соляной кислотой и подвергают экстракционной обработке этилацетатом. Водный слой нейтрализуют 10%-ной гидроокисью натрия

и подвергают экстракционной обработке этилацетатом. Экстракт промывают насыщенным раствором хлористого натрия, сушат, а затем перегоняют для удаления растворителя. Остаток растворяют в диэтиловом эфире и добавляют в этот раствор соляной кислоты в диэтиловом эфире. Осадок собирают, перекристаллизовывают из метанола с получением в виде бледно-желтых пластинчатых кристаллов 1,95 г (выход 71,1%) N-(п-нитробензил)-бета-ала- нинметилового эфира, гидрохлорида с т.пл, 219,5-220°С (с разложением).

Б. 32,66 г N-(п-нитробензил)-бе- та-аланинметилового эфира, гидрохлорида и 38 мл триэтиламина растворяют в 200 мл хлористого метилена и в этот раствор в условиях охлаждения льдом по каплям добавляют раствор 20,0 г этоксикарбонилхлорида в 100мл хлористого этилена. Смесь перемешивают при той же температуре в течение 1 ч, после чего эту смесь фильтруют для удаления осадка (триэтиламино- гидрохлорида). Фильтрат промывают 2%-ной соляной кислотой, 2%-ным раствором гидроокиси натрия и водой, сушат, а затем перегоняют для удаления растворителя, в результате чего в виде желтого маслоподо.бного продукта получают 40,4 г (выход 96,4%) этил- -Гн-(п-нитробензил)-М- етоксикарбо- нилэтил)-карбамоил -ацетата.

.„,, жидкость -(ч

ИК-спектрограмма (s ,см )

макс.

1735, 1650.

В. 690 мг натрия растворяют в 25 мл этанола, после чего в раствор по каплям добавляют раствор 10,0 г этил-LN -(п-нитробензил)-N-(метокси- карбонилэтил)-карбамошт -ацетата в 160 мл бензола при комнатной темпера туре. Смесь перемешивают при той же температуре в течение 1,5 ч. Эту смесь выливают в воду. Водный слой отделяют, нейтрализуют 10%-ной соляной кислотой и подвергают экстракционной обработке этилацетатом.Экст- ракт промывают насыщенным раствором хлористого натрия, сушат, а затем перегоняют для удаления растворителя в результате чего в виде желтого маслоподобного продукта получают 8,03 г (выход 88,4%) этил-1-(п-нитробензил) -2,4-диоксопиперидин-З-кар- боксилата.

, л жидкость -1.

ИК-спектрограмма ts , см )

макс.

1720, 1645.

Этил-1-(п-нитробензил)-2,4-диоксо пиперидин-3-карбоксилата обрабатывают аналогично вышеизложенному в примере 19 Г, в результате чего в виде сырого продукта получают 608 мг (количественный выход) 1-(п-нитробен- зил)-2,4-диоксопиперидина.

Mace-спектрограмма 243 (M 562 мг полученного таким образом продукта обрабатывают аналогично вышеизложенному в примере 3, в результате чего в виде желтых иглоподобных кристаллов получают 446 мг (выход 56,9%) 1-(п-нитробензил)-3-(1,3-ди- тиол-2-илиден)-2,4-диоксопиперидина с т.пл. 192-193°С (после перекристаллизации из этилацетата).

вазелин овое

масло

ИК спектрограмма (

макс

см 1): 1620, 1580.

Примеры 22-26. Из соответствующих исходных соединений способом, описанным в примере 21, получают соединения, свойства которых приведены в табл.3.

Пример 27. 100 мг (п-нитробензил) -3-(1,З-дитиол-2-илиден)-2,4- -диоксопиперидина растворяют в 20 мл этанола и в этот раствор добавляют 100 мл 10%-ного палладия на угле. Смесь подвергают каталитическому восстановлению под атмосферным давлением. Далее эту смесь фильтруют для удаления катализатора. Фильтрат перегоняют для удаления растворителя, в результате чего в виде кристаллов получают 92 мг (количественный выход) 1-(п-аминобензил)-3-(1,3-ди- тиол-2-илиден)-2,4-лиоксопиперидина с т.пл. 156,5-158,5°С (после перекристаллизации из этанола).

Гидрохлорид; бледно-желтые игло- подобные кристаллы, т.пл. 212°С (с разложением, после перекристаллизации из смеси метанола с диэтило- вым эфиром).

П р и м е р 28 А. 1,01 г этил- м- -(п-нитробензил)-N-(метоксикарбонил- этил)-карбамогаГ -ацетата,полученного по примеру 21 Б, 10 мл этанола и 150 мг 10%-ного палладия на угле обрабатывают аналогично изложенному в примере 27, в ре/ 5

10

зультате чего в виде бледно-желтого маслоподобного продукта получают 810 мг (выход 87,5%) этил к-(п-ами- нобензил)-1 -метоксикарбонилэтил)- -карбамоил ацетата.

Б. Раствор 539 мг бензилоксикар- бонилхлорида в 1,5 мл бензола по каплям добавляют в смесь 810 мг этил- -Г;;т-(п-амннобензил)-И-(метоксикарбо- нилэтил)-карбамоил -ацетата с 595 мг карбоната калия, 10 мл бензола и 10 мл воды при 8 С с одновременным перемешиванием. Далее смесь перемешивают при той же температуре в тече- 15 ние 30 мин, затем ее подвергают экстракционной обработке этилацетатом и экстракт промывают водой, сушат, а затем перегоняют для удаления растворителя. Остаток очищают в хроматогра- 20 фической колонке с силикагелем с использованием в качестве элюента этил- ацетата с бензолом в соотношении 3:7, в результате чего в виде бесцветМасс-спектрограмма т/еЗ:352.

660 мг полученного таким образо продукта обрабатывают аналогично и ложенному в примере 3, в результат чего в виде бледно-желтых пластинч тых кристаллов получают 518 мг (вы 62,0%) 1-Јл-(N-бензилоксикарбонил- амино)-бензил -3-(1,З-дитиол-2-или ден)-2,4-диоксопиперидина с т,пл.1 176,5°С (после перекристаллизации из этилацетата).

П р и м е р 29. 100 мг (N -бензилкарбамоиламино)-бензил 1 -3- -(1,3-дитиол-2-илиден)-2,4-диоксоп перидина растворяют в 2 мл уксусно кислоты и в этот раствор добавляют 0,5 мл 25%-ного раствора бромистог водорода в уксусной кислоте. Смесь перемешивают при комнатной темпер туре в течение 40 мин, а затем при 40-50 С в течение 1 ч. После охлаж дения смеси в нее добавляют диэтил вый эфир. Выпавшие в осадок крист

ного маслоподобного продукта получа- 25 лы собирают фильтрованием и пере30

ют 1,08 г (выход 94,2%)этил-JN n- -(N-бензоилоксикарбониламино)-бензил - -Н-(метоксикарбонилэтил)-карбамоил1 - -ацетата.

В. Раствор 967 мг этил-JN -Јn-(N- -бензилоксикарбониламино)-бензил - М-(метоксикарбонилэтил)-карбамогоп - -ацетата в 15 мл бензола при комнатной температуре добавляют по каплям в раствор этоксида натрия, приготовленный с использованием 60 мг натрия и 2 мл этанола. Приготовленную смесь перемешивают при той же температуре в течение 30 мин. Далее ее выливают в воду. Водный слой нейтрализуют 10%-ной соляной кислотой и подвергают экстракционной обработке этилацетатом. Экстракт промывают насыщенным раствором хлористого натрия, сушат, а затем перегоняют для удале-45 ния растворителя, в результате чего в виде бесцветного маслоподобного продукта получают 841 мг (выход 93,5%) этил-1- п-(М-бензилоксикарбонилами- но)-бензил -2,4-диоксопиперидин-З- -карбоксилата.

35

40

50

кристаллизовывают из смеси метанол с диэтиловым эфиром, в результате чего в виде бледно-желтых иглоподо ных кристаллов получают 70 мг (вых 79,3%) 1-(п-аминобензил)-3-(1,3- -дитиол-2-илиден)-2,4-диоксопипери дин гидробромида с т.пл. 210-214°С (с разложением).

Фармакологические испытания. Эксперимент 1. Защита от остро гепатитного повреждения, вызываемо го действием четыреххлористого угл рода.

Методика. Испытываемые соединен суспендируют в 0,5%-ном растворе ка оксиметилцеллюлозы и суспензию (с с держанием испытываемого соединения 100 мг/10 мл/кг) через рот вводят самцам мышей разновидности dd у (возраст 5-6 недель, масса 25-30 г состав каждой группы: 3 особи), по ле чего животным не дают корма. По истечении 3 ч животным через рот вводят раствор четыреххлористого у лерода в оливковом масле в дозировке по 50 мкл/5 мл оливкового масла По истечении 3 ч через рот животным вводят испытываемое соединение в той же дозировке, что указана выше Массу животных измеряют по истечени 24 ч после введения четыреххлористо го углерода, после чего животных убивают. Сразу же после этого у них удаляют печень, взвешивают ее и под

Г. 823 мг этил-1- л-(М-бензилокси- карбониламино)-бензил -2,4-диоксопи- перидин-3-карбоксилата обрабатывают „ аналогично примеру 19 Г, в результате чего в виде сырого продукта получают 693 мг (М-бензилоксикарбонил- амино)-бензил -2,4-диоксопиперидина.

0

5 0

Масс-спектрограмма т/еЗ:352.

660 мг полученного таким образом продукта обрабатывают аналогично изложенному в примере 3, в результате чего в виде бледно-желтых пластинчатых кристаллов получают 518 мг (выход 62,0%) 1-Јл-(N-бензилоксикарбонил- амино)-бензил -3-(1,З-дитиол-2-или- ден)-2,4-диоксопиперидина с т,пл.175- 176,5°С (после перекристаллизации из этилацетата).

П р и м е р 29. 100 мг (N- -бензилкарбамоиламино)-бензил 1 -3- -(1,3-дитиол-2-илиден)-2,4-диоксопи- перидина растворяют в 2 мл уксусной кислоты и в этот раствор добавляют 0,5 мл 25%-ного раствора бромистого водорода в уксусной кислоте. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 40 мин, а затем при 40-50 С в течение 1 ч. После охлаждения смеси в нее добавляют диэтило- вый эфир. Выпавшие в осадок кристал0

5

5

0

0

кристаллизовывают из смеси метанола с диэтиловым эфиром, в результате чего в виде бледно-желтых иглоподоб- ных кристаллов получают 70 мг (выход 79,3%) 1-(п-аминобензил)-3-(1,3- -дитиол-2-илиден)-2,4-диоксопипери- дин гидробромида с т.пл. 210-214°С (с разложением).

Фармакологические испытания. Эксперимент 1. Защита от острого гепатитного повреждения, вызываемого действием четыреххлористого углерода.

Методика. Испытываемые соединения суспендируют в 0,5%-ном растворе карб- оксиметилцеллюлозы и суспензию (с содержанием испытываемого соединения 100 мг/10 мл/кг) через рот вводят самцам мышей разновидности dd у (возраст 5-6 недель, масса 25-30 г, состав каждой группы: 3 особи), пос- ле чего животным не дают корма. По истечении 3 ч животным через рот вводят раствор четыреххлористого углерода в оливковом масле в дозировке по 50 мкл/5 мл оливкового масла. По истечении 3 ч через рот животным вводят испытываемое соединение в той же дозировке, что указана выше. Массу животных измеряют по истечении 24 ч после введения четыреххлористого углерода, после чего животных убивают. Сразу же после этого у них удаляют печень, взвешивают ее и подвергают макроскопическому исследованию. Что касается животных контрольной группы, то вместо суспензии испытываемого соединения и раствора четыреххлористого углерода им вводят 0,5%-ный раствор карбоксиметил- целлюлозы и оливковое масло (перо- рально). Кроме того, используют контрольную группу животных, которым вво- дят раствор четыреххлористого углерода и 0,5%-ный раствор карбоксиме- тилцеллюлозы.

Терапевтическое действие испытываемых соединений на эффект повреж- дения печени оценивают как степень подавления в процентах относительного увеличения веса печени, рассчитанного с помощью нижеследующего уравнения и основанного на макроскопи- ческом исследовании печени (термин относительный вес печени обозначает вес (в граммах) печени/100 г живого веса животного).

Подавпение в процентах увеличения относительного веса печени:

Средний относитель-Средний отноный вес печени всительный вес

группе животных,печени у живот-

получивших испыты-ных нормальной

ваемое соединениеконтрольной

группы j о

Средний относитель- Средний относи- ный вес печени у тельный вес пе- животных контроль- чеки у животных ной группы, полу- нормальной конт чивших четыреххло- рольной группы ристый углерод

Критерии оценки действия соединений приведены в табл.4.

Результаты эксперимента приведены в табл.5 и 6.

Эксперимент 2. Действие против острого гепатитного повреждения, вызванного четыреххлористым углеродом.

Методика. Раствор четыреххлористого углерода в оливковом масле подкожно вводят самцам крыс разновидности SD/(возраст 6 недель, масса 170- 210 г, состав группы: 5 особей) в дозировке 1 мл/кг (четыреххлористый углерод: 5 мг/кг) по одному разу в течение 4 дней подряд. В то же время через рот животным вводят суспензию испытываемого соединения в 0,5%-ном растворе карбоксиметилцеллюлозы по одному разу в течение четырех дней

(испытываемое соединение: 100 мг/ 10 мг/кг). Спустя 24 ч после последнего введения в организм суспензии испытываемого соединения из нижней полой вены животных собирают кровь. Непосредственно после этого удаляют печень. Из крови выделяют плазму и определяют активность ГПТ и ГЩТ в плазме. Определяют также содержани триглицерида (ТГ) в печени. Животным нормальной контрольной группы вместо раствора четыреххлористого углерода и суспензии испытываемого соединения дают оливковое масло, 0,5%-ный раствор карбоксиметилцеллю- лозы. Кроме того, животным контрольной группы с четыреххлористым углеродом дают раствор четыреххлористого углерода и 0,5%-ный раствор карб- oKCHMefилцеллюлозы.

Результаты этих испытаний приведены в табл.7.

Свойства приведены в табл.8. Формула изобретения

Способ получения тиокетеновых производных пиперидина общей формулы I

О SR3

yV-sfy

AN 0 I

R

где Rj - водород, С4-С,0-алкил,

С -Сц-алкенил, фенил или группа общей формулы -B-Y, где Y - пиридил, фенил или фенил, имеющий один или два заместителя, выбранных из галогена, Cf-С -алкил, С С -алкокси, нитро, амино и бензилоксикарбониламино, В - С,| -С -алкилен; R4 и R} - С4-Сф-алкил каждый либо

вместе образуют группу формулы или , Кц. - водород, С,-С4-алкил или

С -С -алкоксикарбонил, А - группа формулы -СНа- или

-CH(COORS)-, где R,-- С,-С4- -алкил,

или их кислотно-аддитивных солей, отличающийся тем, что,соединение общей формулы II

Ч1

RI

171

где R,,R4 и А имеют указанные значения,

подвергают взаимодействию с сероуглеродом и соединением, выбранным из С -С тал оидалкил а, 1,2-дигалоид- этана и 1,2-дигалоидэтилена, и целевой продукт выделяют или когда R - водород, соединения общей формулы I подвергают взаимодействию с соедине- нием общей формулы R6-X, где X - галоген; Rg-C -Сед-алкил, С4-С4-алкэ- нил, фенил или группа общей формулы - B-Y, где В и Y имеют указанные зна- че ния, или восстанавливают соединение формулы I, 1-де R, - группа формулы В - Y, где Y - нитрофенил, а В имеет указанные значения, или удаляют бензилоксикарбонильную группу в соединении общей формулы I, когда

О

х

N °

10

18

R - группа формулы В -Y, где Y - бензилоксикарбониламинофенил, В имеет указанное значение, и выделяют целевой продукт или соединение формулы I,- где R - группа; B-Y, где Y - пиридил или аминофенил, обрабатывают кислотой и выделяют целевой продукт в виде кислотно-аддитивной соли. Приоритет по признакам:

10

14.01.84 при R f-Н, С4-С10-алкил, С2-С4-ал- кенил;В -С,-С4 алкилен, Y -фенил, содержащий один или два

15заместителя,выбранные из галогена, С4-С -алкила, -алкокси; R и Rj-CH CH-, или каждый из них. С -Сф-алкил; R4- H;A--CH -.

20 11.04.84 при R4- алкоксикарбонил. Q $sbТаблица

-й

N О

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям , в частности, к способу получения тиокетеновых производных пиперидина формулы 1 CHR⁴-C(O)-C(M)-C(O)-NR¹-A при M-ΣR³, где R - водород, C₁-C₁₀-алкил, C₂-C₄ - алкенил, фенил или группа формулы В-У, где У-пиридил, фенил или фенил, имеющий один или 2 заместителя, выбранных из галогена, C₁-C₄ - алкил, C₁-C₄ - алкокси, нитро, амино и бензилоксикарбониламино

B-C₁-C₄ -алкилен

R² и R³-C₁-C₄ - алкил, каждый либо они вместе образуют группу формулы CH₂CH₂- или -CH=CH-

R₄ - водород, C₁-C₄- алкил или C₁-C₄- алкокси карбонил

A-группа формулы -CH₂- или -CH(COOR⁵)-, где R⁵-C₁-C₄- алкил, или их кислотно-аддитивных солей, которые обладают гепатозащитными свойствами. Получение целевых соединений ведут введением группы M в соответствующие производные пиперидина при взаимодествии их с сероуглеродом и соединением, выбранным из C₁-C₄-галоидалкила, 1, 2-дигалоидэтана и 1, 2-дигалоидэтилена с выделением целевого продукта, или когда R¹-H, соединение 1 подвергают взаимодействию с соединением R⁶-X, где X-галоген

R⁶-C₁-C₁₀- алкил, C₁-C₄- алкенил, фенил или группа формулы В-У, где В и У имеют указанные значения или восстанавливают соединение 1, где R¹- группа формулы В-У и У - нитрофенил, а В- указано выше, или удаляют бензилоксикарбонильную группу в соединении 1, когда R¹- группа формулы В-У, где У- бензилоксикарбониламинофенил, а В указано выше, и выделяют целевой продукт, или соединение 1, где R¹ - группа В-У, где У- пиридил или аминофенил, обрабатывают кислотой и выделяют целевой продукт в виде кислотноаддитивной соли. 8 табл.

н-Гексил

н-Октил

н-Децил

Алл ил

10

4-Метил бензил

11

3,4-Ди- хлорбензил

12

3,4-Димет- оксибенэил

с т.пл. 102-104 С (после перекристаллизации из смеси этилацетата с н-гек- саном)

Бледно-желтые иглоподобные кристаллы с т.пл. 88-89,5°С (после перекристаллизации из смеси этилацетата с н-гексаном) Бледно-желтые иглоподобные кристаллы с т.пл. 86-87,5°С (после перекристаллизации из смеси этилацетата с н-гексаном) Бледно-желтые иглоподобные кристаллы с т.пл. 93,5-94,5°С (после перекристаллизации из смеси этилацетата с н-гексаном)

Бледно-желтые иглоподобные кристаллы с т.пл. 133-134,5°С (после перекристаллизации из смеси этилацетата с н-гексаном)

Бледно-желтые иглоподобные кристаллы с т.пл. 137-138°€ (после перекристаллизации из изопропилового спирта)

Бледно-желтые иглоподобные кристаллы с т.пл.175-176,5°С (после перекристаллизации из этилацетата)

ледно-желтые иглоподобные кристаллы с т.пл. 195-196,5 С (после перекристализации из смеси.этилацетата с н-гекса- ом) .

ПримерR4 I Свойства

164-Хлорбензил Бледно-желтые иглоподобные кристаллы с

т.пл. 143-149°С (после перекристаллизации из этанола) .174-Метоксибензил Бледно-желтые иглоподобные кристаллы

с т.пл; 160-162°С (после перекристаллизации из смеси этилацетата с изопропи- ловым эфиром)

„....в,я,.и.......«..«.... .

Таблица 3 О S

VSV

I

Rt .

Пример R4 R4 Свойства

22 - CH / COOC-)Ht; CH2 Бледно-желтые игольчатые кристаллы

(перекристаллизов. из н-гексанаэтилацетата) т/пл. 127-129° С

йк (см(): 1730, 1630, 1595

23

-сн2-О сн3

-сн,

24

-СН,

-снгсн,

-CIL

25 -СН2 СООСН3 СИ2

N

26

//Л

°н7- )-соос2н5 -сисоосан.

Таблица 2

Бледно-желтые игольчатые кристаллы (пе- кристаллиз. из н-гексана-этилацетата) т.пл. 168-170°С

ИК Пкс (): 1625, 1585

Бледно-желтые игольчатые кристаллы (перекристаллиэ. из н-гексана-этилацетата) т.пл. 139,5-141°С

нк So 1625 159° Бледно-желтые игольчатые кристаллы

(перекристаллиз. из н-гексана-этилацетата) Свободное основание:

ИК-)

купол wane

-1

():

Гидрохлорид:

желтые игольчатые кристаллы т.пл.204205,5 С (перекристаллиз. из метанола)

-4

(см): 1735, 1630, 1600.

Почти то же, что и у животных нормальной контрольной группыАА

Признак улучшения относительно животных контрольной группы с четыреххлористым углеродомА

Тот же цвет или внешний вид, что и у животных контрольной группы с четыре.ххлористым углеродомВ

Примечания:

АА означают заметную эффективность А,В и С - эффективность, а Д - отсутствие эффективности.

Д

Д

Д

Д

лЛ

Таблица 5

24

26 22

21

, ,1

Nsr/ CH i сгн5оос- сгн5оосс н 63,4

C2HSOOC- -CH2- 53,7

02N Q-CH2- н-CH,- 53,9

..

96,1

7 и 29 H - Q-CH-T ....

CH30

12

n

64,2

iy

fV-bRa

Vo Я-О

П-.-.у- г-J

ГПТ - глутаминпировиноградная трансаминаза ПЦТ - глутаминощавелевоук- сусная трансминаза

Продолжение табл.5

AA

AA AA

AA AA

n

64,2

Таблица 6

Таблица 7

SCH3

22,

SCH3

23 LSCH3

VS

24

U4g

N S-J

25

26

27

Таблица -8

-7,5

И

-28,3

II

D

11,0

II

7,1

II

D

-36,4

II

-55,1

II

D