Способ получения производных тетразола Советский патент 1984 года по МПК C07D257/04 A61K31/41 A61P37/08 

Изобретение относится к способу получения новых производных тетраэ ла, которые обладают ценными фарма кологическими свойствами и могут применение в медицине. Известна реакция превращения ка бонильных соединений в оксимы дейс вием на карбонильные .соединения ги ксиламинаГ Цель изобретения - способ получ ния новых производных тетразала, о ладающих ценными фармакологическим свойствами. Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получени производных тетразала общей формул NHdO кОН С -Cj-алкил. С -С алкип; водород ИЛИ С -С -алкил, со i . / динение общей формулы NHCiO -TjiH. % где R и R имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с солью соединения общей формулы HjNOR (и,) имеет вышеуказанные значес последующим выделением целевого продукта. Способ обычно осуществляют в при сутствии щелочи, такой как гидрооки си, карбонаты или бикарбонаты щелочных металлов, в полярном растворителе, например, N-метклпирролидоне-2- при 15-100 С. Согласно предлагаемому способуполучены следующие соединения форму лы 1: 2 -окси-З-(1-оксиимино)этил-метилтетразал-5-карбоксанилид(А), 2-окси-З -(1-метоксиимино)9Тил-5.-метклтетразоя 5-карбоксанш1ид{В), 5 -ЭТКЛ-2--ОКСК-3 -(1-ОКСИИМИНО)эТШ -тетразол-5 -карбоксанипид (С}, З-эти -2 -окси-З -(1-метоксиимино)этилтетразал-5-карбоксанилид(Д ). Соединения, получаемые согласно предлагаемому способу, подавляют па сивную кожную анафилактическую реак цию, вызванную взаимодействием ткан вых антител с антигенами (реагиналлергенное взаимодействие РСА). Для этих испытаний брали сыворотку у крыс, которых предварительно заражали личинками нематодного паразита Nippostronyylii,s brasi liens is . В сыворотке этих крыс обнаруживались реагиновые антитела. Другой группе крыс подкожно вводили разбавления указанной сыворотки, затем им же через 48 ч внутривенно вводили смесь аллергена и синего красителя Эванса. Аллергеном служила надосадочная жидкость при центрифугировании взрослых червей Nippostrpnyyius brasiliensis, которые мацерировались п тиродиновом растворе. Места РСА реакции определялись визуально по выходу пятен красителя. Соединения формулы 1 при внутривенном введении непосредственно перед инъекцией аллергена, или сразу после введения его, или перорально за 30 мин до введения аллергена, предотл вращали реакцию РСА. В табл.1 показана доза вещества мг/кг которая дает 100%-ное интегирование этой реакции (ЕД 100/ при внутривенном введении. В табл. 2 приведены пероральные дозы дающие 50%-ное ингибирование реакции РСА(ЕД-50 . Соединения формулы 1 малотоксичны. Соединения В и У при пероральном введении даже в дозе 1000 мг/кг не вызывают летального исхода.; . Тетразолы формулы 1 могут найти применение пои лечении заболеваний, вызванных аллергенами, например бронхиальной acTf-w. Ста-ндартный пример 1. Смесь сухого диметилформамида (15 мл) и сухого ацетонитрила (3,6 мп1 при обрабатывают по каплям при перемещивании раствором оксалилхлорида (0,53 мл/ в О,6 МП сухого ацетонитрила. Полученную белую суспензию перемешивают при -20 С 15 мин, затем обрабатывают двухкалийной солью тетразол-5-карбоновой кислоты (1,14 г) и смесь перемешивают при 20 мин. Полученную смесь обрабатывают раствором 3-амино-5-этил-2-оксиацетофенона (1,08 г) в 2 мл сухого пиридина, дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают 20 ч. Затем CMeciy обрабывают 30 мл дихлорметана и водным раствором карбоната натрия (20 МП 2 н.Ь Дихлорметановый слой отделяют, водный слой пробивают 20 мл дихлорметана и подкисляют до рН 1 конц. соляной кислотой.. Полученный оранжевый осадок отфильтровывают, промывают водой, перекристаллизовывают из ледяной уксусной кислоты (20 мл/ и получают 3 -ацетил-5-этил-2 -окситетразолил-5-карбоксанилид (0,55 г с т.пл.243245°С.

Стандартныи при-мер 2. Смесь М,Н-диметилхлорметилениммонийхлорида(0,26 г), двухкалийной соли тетраэолил-5-карбоновой кислоты (0,38 г) и 15 мл сухого диметилформамидапереманивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Добавляют.З-амино-5-этил:-2-оксиацетофенон (0,36 г) и смесь перемешивюат при комнатнойтемпературе в течение ночи.-Добавляют . смевь 20 мл дихлорметана и 20 мл 2 н. раствора бикарбоната натрия, смесь тщательно взбалтывают и водный слой отделяют. Дихлорметановый слой снова промывают 20 мл 2 н. раствора бикарбоната натрия. Водные слои объединяют и подкисляют до рН конц. соляной кислотой, получают з-аце-. тил-5 -этил-2 -окситетразолил-5-карбоксанилид (0,12 г| с т.пл. 240г242с.

С т а а р т н ы и п р и .м е р 3. Раствор 3 -ацетил-1-бензил-2-окси-5 -метил-1Н-тетразолил-5-карбоксанилида (5,0 г) в соляной уксусной кислоте гидрируют при 4,1 атм и 28°С с катализатором - палладием на угле. При поглощении теоретического количества водорода {через 9,5 ч) катализатор отфильтровывают и экстрагируют уксусной кислотой

в приборе Секслета. Затем уксуснокислые растворы Объединяют и упаривают, остаток кристаллизуют из смеси диметилформамида и воды и получают 3 -ацетил-2 -окси-5-метилтетразолил- 5-карбоксанилид 12,2 г) с т.пл.257с (paзл.

По такой же методике, но заменив З -ацетил-1-бензил-2 -окси-5 -метил-1Н-тетразолш1-5-карбоксанилид соответствующим количеством З -ацетил-5 -этил-1-бенэил-2 -окси-1Н-тетразолил-5-карбоксанилида, получают 3 -ацетил-5 -этил-2 -окситетразолил-: -5-карбоксанилид с т.пл. 241-243 с 1разл ).

П р и м е р 4.получение соединений А, В, С и Д|. Смесь безводного карбоната натрия (0,6 rf, хлоргидрата идррксиламина (1,1 г ,1 мл воды и 10,5 мл н-метилпирролидоиа-2 нагревают при в течение 15 мин. Затем добавляют З -ацетил-2 -окси-5 -метилтетразал-5-карбоксанилид(1,0 г) и нагревают при 90-95 С при перемешивании в течение 24 ч. Полученный pacTBOpi охлаждают и вьшивают ,в 50 МП 2 н. соляной кислоты. Осадок отфильтровывают и кристаллизуют из смеси диметнлформагиида и воды, получают 2 -окси-З-(1-оксиимино)этил-5 -метилтетразолш1-5-карбоксанилид(0,4 г) с т.пл. 245-247 С (разлЗ) . . Аналогично, заменив хлоргидрат гидроксиламина соотве±ствующим количеством хлоргиДрата 0-метилгидроксилами.на, получают 2 -окси-З-(1-метокси;г-, имино)-этил-5 -метилтетразолилтБ-карбоксанилид с т.пл. 271-273С (разл|.

Аналогично,, заменив з-ацетил-2-окси-5-метш1тетразолил-5-карбоксанйлид соответствующим количеством 3-ацетил- -этил-2-окситетразалил-5-карбоксанилида, получают 5-ацетил-5-этнл-2-окситетразолил-5-карбоксанилида, получают 5 -этил-2f- oкcи-3-(l-oкcииминo)-этилтeтpaзoлил-5-кapбoкca.нилид с т.пл. 232-233 С разл).

Аналогично, заменив З-ацетнл-2 -окси-5 метилтетразолил-5-карбоксанилид и хлоргидрат гидроксиламина соответствующим количеством з-ацетил- -этйл-2гокситетразолил-5-карбоксанилида и хлоргидрата 0-метилгидроксиламина, получают 5-этнл-2-окси-з- 1г.-метоксиимино -этилтетразолил-5-карг босанилид с т;гш. 257-259 с (разлЛ

СоединениеJAlB|cJD|ЕJG |н ЕД 50 (перорально) 5,5 О.рб 0,7 0,19

R

Соединение ЕД 50 (перорально)2,9 1,8 6,5 5,6

Соединение 50 ДА

ВВ

ЕД 50

(перорально) 1,3 0,88 ,

Таблица 2

СС 1& . 0,04 3,2 0,4 3,60,46 0,06

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ТЕТРАЗОЛА общей формульГ ОН NHdO NH. V i «1 С -С -алкил где и2 Ci -Cj-алкил; R3 водород или C -Cj -алкил, отличающийся тем, что соединение общей формулы