Способ получения производных тетразола или их солей Советский патент 1982 года по МПК C07D257/04 

36б исгочнтжа, и целевые продукты выделяют в свободном виде или в виде сопей. Процесс проводят обычно при (-25) (35)С. В качестве источника N , N-диметил -; (хлорметилениммоний)хлорида используют смесь хлорангидрида кислоты, например щавелевой, и, диметипформамвда. В соединении формулы I каждый атом водорода в грушах -ОН, -ЫНСО и -МН может вызывать таутомерию, при этом все получаемые таутомерные формы при сутствуют в большем или меньшем коли честве и находятся в динамическом равновесии друг с другом. Фармацевтически допустимые соли и основания соединения формулы 1 - это соли, катионы которых при терапевтических дозировках сравнительно безвредны для организма жтшотного, поэтому фарма кологические свойства исходных соединений Г не ухудшаются побочными эффектами этих катионов. К таким с .солям относятся соли щелочных металлов, например натрия или калия, аммониевые соли и соли аминов, применимые в фармакологии, HanpHViep этилендиамина, холина, диэтаноламина, триэтаноламина, окта.дециламина, диэтиламина, триэтипамина, 2-амино-2-(оксиметш1)-пропан-1,3-дирла и 1-(3,4«диоксифенил)-2-изрпрошшами1гоэтанола. Предлагаемые тетразольные производные обладают важными фармакологическими свойствами, особенно ценными для лечения аллергических заболеваний, например расстройств дыхательных .путей, таких, которые вызываются хвзаимодействием антител в тканях со специфическими антигенами, как, ,например, аллергическая бронхиальная астма. Особо важными являются те соединения формулы 1, в которых R - диметвдi карбамоип, аиетил, пропиошш, буттфкл, изобутирил, метрксикарбонил, этоксикарбонил, циклопрошшкарбонил, трифпрорацетил или фенипацетил и R соответствует приведенному определешно, и их фарх1аце тически приемлемые соли. К числу соединений формулы I, пред стааляюших особую ценность, относятся: з-Ацетил-2-окси-5тметнлтетразол -5-карбоксашипш (А);. з -Ацетизь-Б -втвл-2 -окситетразол -5нкарбоксанилид (В); S -Ацетш -2 -OKCW-5 -шггротетразол 5-карбоксатшид (С); З -Ацетил--5-ацетиламин-2 -окситетазол-5 карбоксашшто (D ); 2 -Окс№-3 -изобутирил-б -метилтет ааол-5-карбоксакш1ИД (Е); 3-Ацетил-5 -циан-2-окситетрааол-5 карбоксанилид (F); 3 -Цйклопропилкарбоиил-2 -окси-з метилтетразолгб-карбоксанилид (G ); 2 -«QsHuH-S -метил-3 -трифторацетип- етразол-5-карбоксанилид (Н); З-Апетип б -фтор-2 -оксич тразол-5карбоксанилид (d); 3 «-Ацетил-5 -бром-2 -окситвтразо 5-карбоксанилид (J); З -Адетил-2 -окси-5-мётокситетра- ол-5- карбоксанилид (К); 5-11иан-2 окс№-3 -прошюнилтетразол-б-карбоксаншгид (Ь );.. 2 -Окс№-5 -метил-3 -фенилацетилтетраол-З-карбоксанюхид (М); 3-Адетип-2-окс -5 -метилсульфониз1тетразо№-5-карбоксанилид (О); з -Бутирнл-2 -окси-5 -метилтетразо№5-карбоксанилид (Р); 3(М , К/-Диметипкарбамоил)-2-окси-5 -метилтетразол-5-карбоксанипш (и) 2 -Окс-и-З -метоксикарбонил-б -метиптетразол-5-карбоксанилид (R); з- Этоксикарбонил-2-OKCW-5-метилв-етразол-З-карбоксанилйд (S); з-Ацетил-2-сжс -5-пропилтетразол-5-карбоксанилид (Т); з-Ацетил-4 -окситетразол-5-карбоксанилид (и ): б-ЭтиJ -2 -окси-3 -пропионилтетразол-5-карбо &анилид (V); 2-Окси-5 -метил-3 -пропионилтетразол-5-карбоксашшид (); и их фармацевтически допустимые.-солиг В фармакологических испытаниях новые соединения подавляют пассивную кож ную анафилактическую (РСА) реакцию, / вызываемую соединением фиксированных в тканях реагинных антител с антигенным веществом (реагин-аллергенное взаимодействие); они проводятся по методике, описанной Огилви t. Для ётих испытаний сыворотку берут у крыс, которые были заражены личинками нематодного паразита Nipposirorg-yйи5,Ьгчзй1е1е115 5Б результате заражения паразитом реагйНвые антитела вырйбатываются в животном-хозяине и обнаруживатются в сыворотке, отобранной у таких животных. Другие, неэараженные животные, получают подкожные инъекции COOTветствукйдих разбавлений такой сыворот ки, и затем им через 48 ч внутривенно 56 вводят аллергевное вешество вместе с свекл красителем Эвавса, Алпергевное вещество представляет собой всплываюшую после центрифугирования жидкость гомогеватов взрослых NippOSlrongN&jS fcrd iEieM is - червей Kotopux размягчают в растворе Тирода. Участки реакшш PGA визуально опреде|шют по распростракевию синего красптеля Эвавса в результате увеличеввой капиллярной I провиоаемости вспедствш освобождения биологически активного ве. шёства в клетках, где произошло реагин аллергенное взаимодействие. Новые сое динения при внутривенном введении сразу перед инъекцией аллергена vans после вве дения пероральво за ЗО мин до введ&ния аллергена предотвращают развитие реакции РСА. В табл. 1 даВа внутривенная доза в мг/кг веса животного, которая вь1зывает 100%-ное ингибирование реакции РСА (ЕД 100).. В табл. 2 « пероральная доза в мг/к веса животного, дакхцая 50%-ное ивш-бврование реакции РСА (ЕД-50). .Таблица 1 0 Применение соединений формулы I удобно тем, что они очень мало токсичны для млекгаштвкяцих. Например, соединения Аи С, вводили перорально мышам дозами 100 мг/кг веса тела животного, при этом даже через 3 дня такие большие дооы не вызывали . смерть животного. Пример 1. Соединение В. Раствор сухого двметилформамида (1,5 мл) в сухом ацетрнитриле (3,6 мл) при 20С обрабатывают по каплям при перемешивании растворсяд хлора нпщрШа щавелевой кислоты (0,53 мл) в / О,6 мл сухого ацетонитрила. Полученную белую суспензию перемешивают при - 20° С 15 мин, затетл обрабатывают двухкалийной солью тетразол-5-карбоновой кжшоты (1Д4 г), и смесь перемешивают при -2О С 20 мин. Полученную смесь обрабатывают раствором 3-амивсх-5-етип 2-ОБсвацетофенова (1,08 г) в 2 мл сухого пиридина, дают нагреться до комнатной температу и перемешивают 2О ч. Затем смесь обрабатывают смесью 30 мл дихлорметана и водным раствором карбоната натрия (20 мл, 2 н.). Дихлорметат вый слой чотделяют, слой промывают еще 20 мл дихлорметана и подкис; ют до рН 1 концентрированной соляной кислотой. ГЬшученный оранжевый осадок отфштьтровывают, промывают водой, перекристаллшовывают ю ледяной уксусной кислоты (20 мл) и получают 3-ацетил -5-етип- 2/«ч ксиз этразол-5-карбоксав ЛИД (О,55 г) с Т.ПЛ. 243-24SPC. Пример 2. Соединение В. Олесь N , К/-дг метип{5Шорметипет1Л моний)хло5ида (0,26 г), двухкалийной соли тетрааол-5-карбоновой кислоты (0,38 г) и 15 мл сухого дтаметилформ амида перемешквают при комнатной, температуре ЗО мин. Добавляют З-амино-5 этип-2-оксиацетофенон (0,36 г), и смес перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Добавляют смесь 20 мл дизшорметана и 20 мл -2 н. раствора би- карбоната натрия; смевь тщательно вабал бывают и водный слой отделяют. Дихлорм тановый слой внова промывают 20. мл .2 н. водным раствором бикарбоната натрия. Водные слои объединяют и подкиоляют до рН 1 концентр|фованной соляной кислотой. Получают З-ацетил-б-этил-2 окситетразо№-5-карбоксанилид (ОД 2 с т.пл. 240-242°С. Следуя методике, .описанной в предшес твующих примерах, и используя соответствующие исходные вещества общей формулы 1 получают: 3-Ацетил-2 -окси б-метилтетразол-5-карбоксашшид с т.пл. (разлож 3 -Ацетил 2-окси-б -нитротетразол -Б-карбоксанилид с т.пл. 239-24ОС (раэл) 3 -Ацети -б -вцетиламино-2 -окситетрааол-б-карбоксанилид с т.пл. 27О271 С (разл.); 2 -Окси-З -изобутирил-з-метиптетра зоп-Б-карбоксанилщ с т.пл. 224-22б с (разл.); 3-Апетип-б-1шано-2-окситетразолп -5-карбоксанилид с т.пл. 270-274 С (разл.); з-Циклопропйякарбонип-2 метилтетразол-5-карбоксанилид с т.пп. 261-263 с (разл.); 2 -Окси-б -мети№-3-трвфторадетиптетразол-б-карбоксанипид с т.пл. 248249°С (разл.); 3-Адетиз -б-фто 2-окситетразо;. -бнкарбоксанИлид с т.пп. 237-239 С (разл.); 3 -Ацетил-б -бром-2 -окситетразол-б-карбоксашшйд с т.пп. 252-2б4 С (разл.); 3 -Ацети№-2 -окси-б -ме1чжситетразол -б-карбоксашогад с т.пл. 261-2бЗ С (разл.); б-Циаш -2 -прошюшштвтрач зоп-б-карбоксанилид с т.пл. (разп.); 2гОкс -б -метип-3 -фенилапетдаггетр зоп-бнвиарбоксаншлзд с T.mi. (раз 3 -Ацетип-2 -окс№-б -члеткпсульфонилтетраэол-б-«арбоксвнилид с TJBI. 266269 С (разл.); 3-Бутирил-2 -оксв-б -метилтетразол-б-«арбоксанилид с т.пл. 231-233 С (раал.); 3-(М ,N имeтилкapбaмoил)-2-oкcв -5 -метилтетразол-б-карбоксанипид с т.пл. 23б°С (разл.); 2 -Окси-З -метоксикарбонип-б -метилтетразол-б-карбоксанилид с т.пл. 23&240 С;З -Этоксикарбонип-2 -оксв-б -метнптетразоп-б-карбоксаншгад с т.пп 262254 С (разл.); з -Ацетил-2 -прошштетразол-б-карбоксанипид с т.пл. 179-180 С (разл.); з -Ацети1 -2 -оксктетразол-б-кврбок о санилид с Т.1Ш. 239-241 С (разл.); б-Этил-2-бкси-З-пропиовилтгетразол-б-карбоксанилид с т.пл. 225-226 С (разл.);2 -Оксй-б - 1етип-3 -пропионилтетр зox -б-кapбoкcaнилш с т.пп. 230-232 С (разл. из этаво ш). Формула изобретенвя Способ получения производных тетра|зола обшей формулы 1 ОН Н N.. К -ЛК/ , где R представляет собой N ,Х .иметилкарбамоильную группу, алканоильную rpyib; пу с неразветвленной или разветвленной щепыо, содержащую 2-4 атома углерода, алкоксикарбонвпьвую группу, содержащую 2 или 3 атома углерода, roauionpa-J пилкарбонильную группу, трвфторацетвшьную группу или фенилацетильную группу; Р Щ)едставпяют собой водород или атом галогена, или алкильную неразветвленную группу, содержащую 1-3 атома углерода, метоксигруппу, метилсульфонвпгруппу, адетиламтшогруппу, нитро- . 1иЕлн цианогруппу, или их солей, отличаю щ If и с х тем, что, осуществляют вза1е(ь1одействие соединения обшей формулы П ОН

9бб15вОiio

где R и R имеют указанные значения,Источники Ийформатш,

с дикалиевой сопью тетрвзоп-5-карбово-.принятые во вввмавие при экспертизе

вой кислоты в прясутствта М,К-диметвп- . 1. Патент США Ма 3966965, (хлоуметипекиммойий)хлорида или егокл. 424-269, опублик. 1976.

источника, и целевые продукты выделяют 5 2. Dwn u«oPo v . 1967, 12, р. 112в свободном виде или в виде солей.131.