где 12, и Ti) имеют указанные выше эна
чения;
Y - атом галогена, или его соль подвергают взаимодействию с соединением формулы 111
H(tN- CS - NHta,(111
где Я имеет указанные выше значени в среде растворителя при текшературе от комнатной до температуры кипения растворителя и выделяют целевой продукт в виде свободной кислоты, ее сложного эфира или ее соли.
Получение исходных соединений. Пример.
а) Смесь хлоргидрата 2,2,2-трихлорэтил 2-метил-7-г№лино-3-цефем-4-карбоксилата (0,38 г), триметилсилилацетамида (1,1 г) и хлористого метилена (10 мл) перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре и полученный таким образом раствор охлаждают до . К раствору по каплям добавляют бромистый З-оксЪ-4-бромбутирил (1,0 ммоль) в четыреххлористом углероде (13 мл) при охлаждении до -15 С и полученную смесь переманивают в течение 1,5 ч при той же температуре из течение 30 мин без дополнительного охлаждения. Смесь выливают в холодную воду, а затем из нее выделяют органический слой, промывают 2 н. раствором, соляной кислоты (3x8 мп) и водой (2x10 мл), высушивают над сульфатом магния и затем отфильтровывают. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток пульверизируют в диизопропиловый эфир, вьщеляют фильтрованием и сушат, в результате чего получают светло-коричневый порошок, 2,2,2-трихлорэтил 2-метил-7-(3-оксо-4-бромбут ирамидо)-3-цефем-4-карбрксилата (0,31 г) с т,пл.78ВЗ С (с разложением).
б) К раствору 2,2,2-трихлорэтйл 2-метил-7-(З-оксо-4-бромбутирамидо)-З-цефем-4-карбоксилата (2,54 г) в ледяной уксусной кислоте (25 мл) добавляют по каплям и одновременно перемешивают раствор натрийнитритгидрата (0,33 г) в воде (1 мп) в течение 3 мин при 10-15 С. Затем полученную смесь перемешивают в течение 1 ч при такой же температ ре. После этого реакционную смесь выливают в холодную воду (70 мл) , осадок собиргиот путем . фильтрования и затем сушат, в резултате чего получают 2,0 г коричневого порошка ,2-трихлорэтил 2-метил-7-(2-оксиимино-3-оксо-4-бромбутирамидо)-З-цефем-4-карбоксилата (смесь СМИ -и амтм -изомеров) с т.пл. 7б-80С (с разложением) .
Пример 2. К раствору 2,2,2-трихлорэтилн 2-метил-7-(2-оксиимино-З-оксо-4-бромбутирамидо
-З-цефем-4-карбоксилата (смесь син- и OWTK-изомеров) (1,2 г) в этаноле (20 мл) добавляют по каплям раствор дйазометана (0,1 моль) в диэтиловом эфире при перемешивании и охлаждении льдом для Завершения реакции. После того, как реакционную смесь,концентрируют при пониженном давлении остаток пульверизируют в диизопррп11повый эфир, выдёляют фильтрованием и затем сушат, в результате че.го получают 1,1 .г коричневого порошка 2,2,2-трихлорэтил 2-метил-7-(2-метоксиимино-З-оксо-4-бромбутирамидо)-3-дефем-4-карбрксилата (смесь сын-и анти изомеров) с т.пл. 80-83с (с разложением) .
Пример 3.
а) К уксусному ангидриду (384 мл) по каплям добавляютМуравьиную кислоту
(169,2 мл) в течение 15-20 мин при охлаждении ниже З5с. Полученную смесь перемешивают в течение 1 ч при 50-60 с. К смеси,.перемешивая добавляют этил 2-(2-аминотиазол-4-ил)ацетата, который можно предста- . вить в виде этил 2-(2-имино-2,3-дигидротиазол-4-ил)гщетата (506 г), в течение 15-20 мин при охлаждении Льдом. Затем смесь перемешивают в
течение 1 ч при комнатной температуре. После окончания реакции растворители отгоняют. К полученному остатку добавляют диизопропиловый эфир (2500 мл), и смесь перемешивают
в течение 1 ч при комнатной температуре. Осадок выделяют фильтрованием, промывают диизопропиловым эфиром, затем сушат, получая 451,6 г этил 2()мш1аминотиазол-4-ил) ацетата, который можно представить как
этил 2-(2-фтормилимиНо-2,3-дигидротиазол- - ил)ацетата с т.пл. 125126 0. Оставшийся фильтрат концентрируют, остаток промешают диизопропиловым эфиром (500 мл, а затем сушат, в результате чего повторно получают то же соединение.
б) Смесь тётрагидрата ацетата магния (120 г), уксусной кислоты
(1000 мл) и уксусного ангидрида (100 мл) перемешивают в течение 20 мин в масляной бане при 135-140с. К смеси в течение 5 мин, перемешивая, добавляют перманганат калия (20 г)
при 105-ИООс/ после чего смесь перемешивают в течение 30 мин при 130-13500. Смесь охлаждают до комнатной температуры, а затем к смеси добавляют 53,5 г этил 2-(2-формиламинотиазол-4-нл)ацетата, который можно представить как этил 2-(2-ФОРМИЛИМИНО-2,3-дигидротиазол-4-ил)ацетата, после чего смесь перемешивают в течение 15 ч при 38-40 С
:при подаче воздуха со скоростью
6000 мл/мин. По окончании реакции осадок вьвделяют фильтрованием. Выделенный осадок промывают последовательно уксусной кислотой и водой и сушат. В результате получают 41,5 г этил 2-{2-формиламинотиазол-4-ил}глиоксилата, который можно представить, как этил 2-(2-формилимино-2 f З-дцгидротиазол-4-ил)глиоксилата с т.пл. 232-233®С (с разложением) .
в) К суспензии 281 г этил 2(2 -формиламинотиазол-4-ил).глиоксилата в 1100 мл воды, который можно представить как этил 2-(2-форглилнмино-2., З-дигидротиазол-4-ил) глиокслата, добавляют 1 и. водный раствор гидроокиси натрия (2,23 л) при . ремешивании и охлаждении льдом, а затем смесь перемешивают в течение 5 мин при 10-15 С, после чего реакционную смесь фильтруют. Фильтрат доводят до рН 1 концентрированной соляной кислотойпри перемешивании. Осадок фильтруют, промывают водойи затем сушат, в результате чего получают 234 г 2-(2-формиламинотиазол-4-ит глйоксилоаой кислоты, ко-торую можно представить ввиде 2-(2-ФОРМИЛИМИНО-2,3-дигидротиазол-ил)глиоксиловой кислоты, с т.пл, 133-13б°С (с разложением).
Пример 4.. К суспензии 20 г 2-(2-формиламинотиаэол-4-ил)глиоксиловой кислоты в 400 мл водаа, которую можно представить как 2-(2формилимино-2,3-ди идротиазол-4-ил) глиоксиловую кислоту, добавляют бикарбонат натрия (8,4 г) пря охлаждении льдом и перемешивании. Смесь перемешивают в течение 10 мин при той же те№1ературе, а затем к ней добавляют 10 мл этанола. К полученной смеси добавляют в течени 10 мин борогидрид натрия (1,52 г) при перемешивании, после чего смесь перемешивают еще в течение 110 мин. По окончании реакции .смесь фильтруют, рН фильтрата устанавливают 4,0 при помощи 10%-ной соляной кислоты, а затем концентрируют при пониженном давлении до объема 100 мл. В концентрированном фильтрате pJH устанавливают 1,0 10%-ной соляной кислотой, кристаллизацию индуцируют встряхиванием. Концентрированный фильтрат перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре, а затем оставляют на ночь в холодильнике. Осадок выделяют фильтровани.ем промывают дважды ледяной водой, а затем сушат с отсосом, в Еаезультате чего получают 14,8 г 2-окси-2-(2-формиламинОтиазо-4-ил)уксусной кислоты, которую .можно представить в виде 2-окси-2- . -(2-формилимино-2,3-дигидротиазол г4-ил1 уксусной кислоты, с Т.ПЛ.188189°С (с разложением).
П р и м е р 5.
а) Раствор этил 2-метоксиимино-4-бромацетоацетата (смесь -и анти- изомеров) (17,5 г) и тиомоче.вины (5,4 г) в этаноле (100 мл) f кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч. Реакционную смесь оставляют в холодильнике до осгикдения кристаллов..Кристаллы выделяют фильтрованием, промывают этанолом л и сушат, в результате чего получают
9,5 г этил 2-мeтoкcииминo-2-(2-г lинo. тиазол-4-ил ацетата гидробромида (аяти-изомер). Фильтрат и промывки . iсоединяют и концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавляют
5 100 МП воды. Полученную смесь про- . кывают эфиром. Затем водный слой подщелачивают 28%-ным водным раствором аммония н экстрагируют этилацвтатом. Экстракт пролвлвают водой и
0 насыщенным водным раствором хлористого натрия и сушат над сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, в результате чего получают 5,2 г кристаллов
5 этил 2-метоксиимино-2-(2-амннотиазол-4-ил)ацетата (сын -изомер), ко. торый можно представить как этил 2-метоксиимино-2-(2-имино-2,3-дигидг ,ротиазол-4-ил)ацетата (смн-изомер),
Q б) 10 мл этанола добавляют к
суспензии 2,2 г этил 2-метоксиимино-2-(2-амииотиазол-4-ил)ацетата (СИН изомер), который можно представить как этил 2-метоксиимино-2-(2-имино« -2,З-дигидротриазол-4-ил)ацетата (снн.-изомер) , в 12 мл 1 н,водного раствора гидроокиси натрия. Смесь перемешивает в течение 15 ч при температуре окружакт)ей среды , Реакциониую смесь доводят до рН 7,0 1.
0 соляной кислоты, и отгоняют этанол при пониженном давлении, Прлуче11ныЙ раствор пропела ают этклацетатом (рН раствора доводят до 2,8 10%-иой соляиой кислотой) и перемешивают при.охлаждении льдом для осаждения кристаллов. Кристаллы :выделяют фильтрованием, промывают. ацетоном и кристаллизуют из этаиола, в результате чего получают г
Q бесцветЕШХ иглообразных кристаллов 2-метоксиш4ийо-2-(2-аминотиазол-4-ил)уксусной кислоты (снн -изомер), которую можно представить как 2-мето1ссиимино-2- {2-ИМИНО-2,3-дигид ротиазол-4-ил)уксусйуга кислоту
(спи- -изомер),
Пример 6. 5мп пиридина добавляют к суспензии 2-метоксиимино-2-(2-аминотиазоя-4-ил)уксусной кислоты feuM -изомер) (2,0 т в 20 мл
О ; этилацетата)/ которую можно представить как 2«метоксиимино-2-(2-имино-2 fЗ-дигилро-триазол-4-ил)уксусную кислоту (сии -изомер). К ней по каплям добавляют раствор бис 5 -2,2,2-пжфторуксусного ангидрида
(2,5 г) в этилацетате (3 мл) при перемешивании при . Полученную смесь перемешивёшт в течение 30 мин при . К реакционной смеси добавляют 30 мл воды и выделяют слой этилацетата. Водный слой экстрагируют далее этилацетатом и оба слоя этилйцетата объединяют вместе, промывают водой и насыщенным водным раствором хлористого натрия и сушат над сульфатом йагния. Расторитель отгоняют при пониженном давлении до получения (0,72 г) 2-метоксиимин-2-(2,2,2-трифторацетиламинотиаэол-ил)уксусной кислоты (СМИ -изомер), которую можно представить как 2-метоксиимино-2-(2,2,2-трифторацётиимино-2,З-дигидротиазол-4-ил)уксусную кислоту (сйн-изомер).
Аналогичным образом получают 2-метоксиимино-2-(2-формиламинотиазо -4-ил)уксусную кислоту (GHH -изомер) которую можно представить как 2-метоксиимино-2-(2-формилимино-2,3дигидротиазол-4-ил)уксусную кислоту (CUH-изомер), с т.пл. 152°С (с разложением) .
Получение целевых продуктов.
Пример 1. К раствору ацетата натрия(11,6 г) в воде (43 мл) перемешивая добавляют 2,1 г 2-метил-7- 2-метрксиймино-2-(2-трифтор-. ацетиламинотиазол-4-ил)ацетамидо -З-дефем-4-карбоновой кислоты (Cww изомер), которую можно представить как 2-метил-7-{2-метоксиимино-2-(2-трифторацетилимино-i, 3- дигидротиазол-4-ил)ацетамидо -З-цефем-4-карбоновую кислоту (СИН -изомер) , 5%-ным водным раствором бикарбоната натрия устанавливают для смеси рН 6. Полученную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре; После окончания реакции рН реакционной смеси доводят, до 2,8-3 10%-ной соляной кислотой, а затем охлаждают. Осадок выделяют фильтрованием и сушат, в результате чего получают 1,1 г 2-метил-7 2-мето1ксиимино-2- (2-аминотиазол-4-ил) ацетамидо --3-цафем-4-карбоновой кислоты (owH -изомер), которую можн представить как 2-метил-7- 2-метоксиимино-2-(2-имино-;2,3-дигидротиаз ол-4-ил) ацетамидо -З-цефем-4-карбоновую кислоту (оин-изомер). Темп атура конденсации равна 241С, То же целевое соединение (0,25 г) получают дополнительно из фильтрата
Пример 2. К суспензии 9,0 2-метил-7-{2-метоксиимино-2-(2-формиламинотиазол-4-ил)ацетамидо -3-цефем-4-карбоновоа кислоты (снн- . изомера) в 90 мл метанола, которую можно представить как 2-метил-7- 2-метоксиимино-2-(2-формилимино-2,З-дигидротиазол-4-ил)ацетамидо -3-цефем-4-карб6новую кислоту (сГмк-изомер), перемешивая, добавляю
2,12 мл концентрированной соляной кислоты при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивают в течение 7 ч при той же температуре. К реакционной смеси постепенно добавляют диэтиловый эфир,до тех пор, пока не начнут выпадать кристаллы. О;есь оставляют выстаиваться на 30 мин, выпавшие кристаллы отфильтровывают промывают дизтиловьш эфиром и сушат, в результате чего получают 7., 9 г белых кристалло хлоргидрата 2тметил-7- 2-метоксиимино-2-(2-аминотиазол-4-ил)ацетамидо}-З-цефем-4-карбоновой кислоты (син-изомер), который можно представить как хлоргйдрат 2-метил-7-С2-метоксиимино-2-(2-имино-2,3-дигидротиазол-4-ил)ацетамидо -З-цефем-4-карбоновой кислоты (сип тизомер). Оставшийс фильтрат концентрируют до половинного объема. К концентрированному фильтрату постепенно добавляют диэтиловый спирт (эфир) пор, пока не начнут, выпадать кристаллы. Смесь оставляют выстаиваться на 1 ч Осевшие кристаллы отфильтровывают, промывают диэтиловым эфиром и сушат в результате чего получают дополнительное количество целевого соединения (0,5 г).
К суспензии 7,7 г хлоргидрата 2-метил-7- 2-метоксиимино-2-(2-а линотиазол-4-ил) ацетамидо -3-цефвм-4-карбоновой кислоты (сии -изомер) в 77 мл воды.который можно представить в виде хлоргидрата . 2-метил-7-Е2-метоксиимино-2-(2-имино-2,3 дигидротиазол-4-йл) ацетамидо -З-цефем-4-карбоновой кислоты (сян--изомер) , добавляют насыщенный, водный раствор бикарбоната натрия (44 мл)-, рН полученного таким образом раствора установливают равным 3 при помощи 1 н соляной кислоты. Затем раствор выдерживают в течение 1 ч в холодном месте. Выпавшие кристаллы выделяют фильтрованием, промывают водой и сушат, в результате чего получают 6,67 г белого порошка 2-метил-7-12-метоксиимино-2-(2-аминотиазол-4-ил)ацетамидо -Э-цефем-4-карбоновой кислоты (синизомер), которую можно представить как 2-метил-7-{2-метоксиимино-2-(2-ИМИНО-2,З-дигидротиазол-4-ил) ацетамидо -З-цефем-4-карбоновую кислоту (син-изомер) с т.пл, 196240 0 (с разложением),
Аналогично получают следующие соединения .
.Хлоргйдрат 2-метил-7- 2-окси-2.-(2-аминотиазол-4-ил)ацетамидо -3-Цефем-4-карбоновой кислоты, который можно представить как хлоргидрат 2-метиЛ-7-12-окси-2-(2-имино 2,З-дигидротиазол-4-ил)ацетамидо -З-цефем-4-карбоновой кислоты, с т. пл. . Z. 2,2,2-Трихлорэтил 2-метил-7- 2-метоксиимино-2-(2-аминотиаэол-4-йл)ацетамидо -З-цефем-4-карбоксилата (сип -изомер), который можно представить как 2,2,2-(грихлорэтил 2-метил-7-{2-метоксиимино-2-(2 имино-2,З-дигидротиазол-4-ил)ацетамидо -З-цефем-4-карбоксилата (CUH-изомер)j с т.пл, 128-149 С (с разложением). 3.2,2,2-Трихлорэтил 2-метил-7- 2-оксиимино-2-(2-аминотиазол-4-ил)ацетамидо -З-цефем-4-карбоксилата(СИМ -изомер), который можно представить как 2 ,2-, 2-трихлорэтил 2-метил-7- 2-ОКСИИМИНО-2-(2-имино-2,3-яигидротиазол-4-ил)ацетамидо -З-цефем-4-карбоксилата (спи -изомер с т.пл. 175-178°С (с разложением). 4.И-Нитробензил 3-метил-7- 2-окс иМино-2-(2-аминотиазол-4-ил)ацетами до -З-цефем-4-карбоксилата (сын-изо мер), который можно представить как И-нит{ обензил 2-метил-7- 2-оксиимин -2-(2-ИМИНО-2,3-дигидротиазол-4-иЛ) ацетамидо -З-цефем-4-.карбоксила.та (см -изомер), в виде ворошка. ИК-спектр (): 3400, 32800, 3200, 1770, 1710, 1700, 1650, 1620 5.2-метил-7- 2-оксиимино-2-(2-аминотиазол-4-ил)ацетамидо -3-цефе -4-карбоновая кислота {снн-изомер) которую можно представить как 2-метил-7- 2-ОКСИИМИНО-2-(2-имино-2,3-дигидротиазол-4-ил)ацетамндо -3-цефем-4-карбоновую кислоту (син - изомер). ИК-спектр (nuioH: 3250, 1765, 1625 см. 6.2-Метил-7- 2-ЗТОКСИИМИНО-2-(2-аминотказол-4-ил)ацетамидо -3-цефем-4-карбоновой кислоты гидрохлорид (Сии-изомер), который можно представить как 2-метил-7- 2-этокси имино-2-(2-ИМИНО-2,3-дигидротиазол-4-ил)ацетамидо -З-цефем-4-карбоновой кислоты гидрохлорид {СМ№-изомер ИК-спектр (nujoC): 3350, 1790, .1730, 1670, 1630 см. 7.2-Метил-7- 2-изопропоксиимино 2-2(2-аминотиазол-4-ил -ацетс1М1Одо -цефем-4-карбондвая кислота (синизомер), котор;у1о можно представить как 2-метил-7- 2-изопропоксиимино-2-(2-ИМИНО-2,З-дигидротиазол-4-ил .ацетамидо -З-цефем-4-карбоновую . . кислоту (оин-изомер). ИК-спектр fnuioK): 3350, 1780, 1670, 1600 см. 8. 2-Метил-7- 2-ПРОПОКСИИМИНО-2 -(2-аминотиазол-4-ил)ацетамидо -3-цефем-4-карбоновая кислота (син изомер), которую можно представить как 2-метил-7- 2-пропоксиимино-2-( -имино-2,З-дигидротиазол-4-ил)ацет мидо -З-цефем-4-карбоновую кислоту (СМИ -изомер) . ИК-спектр (nujot): 3330, 3080, 1780, 1670 9. 2-Метил-7- 2-гeкcилoкcииминo-2- (2-аминотиазол-4-ил)ацетамидо -3-цефем-4-карбоновая кислота (син-изо.мер), которую можно представить как 2-метил-7- 2-гексилоксиимино-2-(2имино-2,З-дигидротиазол-4-ил)ацетамидо -З-цефем-4-карбоновую кислоту (сад«-изомер) . ИК-спектр (nujot): 3300, 3200, 1780, 1670, 1630 см . 10. Гексаноилоксиметил 2-метил-7- 2-гексилоксиимнно-2-(2-аминотиазол-4-ил)ацетамидо -З-цефем-4-карбоксмлата (сим -изомер) , который можно представить как гексаноилоксиметил 2-метил-7- 2-гексилоксиимино-2-(2-ИМИНО-2,З-дигидротиазол-4-ил)ацетамидо -3-цефем-4-карбоксилата ((йН-изомер) . ИК-спектр (nujob): 3340, 3200 (широкие полосы) 3150 (широкие полосы), 1790 (широкие полосы),17501790, 1680, 1630 см . Пример 3. К раствору 2,2,2трихлорэтил 2-метил-7-12-оксиимино-3-оксо-4-бромбутирамидо -3-цефем-4-карбоксилата (смесь син -и сянтмизомера)(0,51 г) в зтаноле (10 мп) добавляют тисмуючевину (0,068 г). Полученную смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь концентри- . руют при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют этилацетат и воду при перемешивании.Затем выделяют слой этилацетата. Оставшийся водный слой доводят до рН 7 и экстрагируют этилацетатрм. Слой этилацетата и экстракт соединяют, промывают водой, сушат над сульфатом магния и концентрируют. Остаток распыляют в ди.этиловый эфир, выделяют фильтрованием и сушат, в 1)езультате чего получают светло-коричневый порошок 2,2,2-трихлорэтил 2-метил-7- 2-оксиимино-2-(2-аминотиазол-4-ил)ацетамидо -З-цефем-4-карбоксилата (снн -изомера), который можно првдставить как 2,2,2-трихлорэтйл 2метил-7-{2-ОКСИИМИНО-2-(2-ИМИНО-2,3-дигидротиазол-4-ил)ацетамидо -3-цефем-4-карбоксияата (оин -изомер) с т.пл. 175-1780С (с разложением). Аналогично получают следующие соединенияг Г. В. -Нитробензол 2-метил-7- 2-оксиимино-2-(2-аМинотйазол-4-ил) ацетамидо -З-цефем-4-карбоксилата . (снн -изомер), который может быть представлен как И -нитробензил 2-. -метил-7-Г2-оксиимино-2- 2-имино;-2,З-дигйдротиазол-4-ил)ацетамидо -З цефем-4-карбоксилата (снн -изомер) в виде порошка. , ИК-спектр (nujoB) : 3400, 3280, 3200, 1770, 1710, 1700, 1650,1620 см 2.2-Метил-7- 2-oкcииминo-2-(2-aминoтиaзoл-4 ил)aцeтaмидo -3-цефем-4-кар6оновая кислота (спи-из мер) , которая может быть представлена как 2-метил-7- 2-оксиимино-2-(2-ИМИНО-2,З-дигидротиазрл-4-ил) ацетамидоЗ -3-цефем-4-карбЬновую кислоту (сын -изомер). . ИК-спектр (nudog) :. 3250,1765, 1626 см . 3.2-Метил-7-12-этоксиимино-2(2-формиламинотиазол-4-ил)ацетамидо -3 цефем-4-карбоновая кислота (Stw изомер), которую можно представить как 2-метил-7-12-этоксиимино-2-(2-формилимино-2,З-дигидротиазол-4.-ил)ацетамидо -3 цефем-4-карбонову кислоту (снн-изомер). ИК-спектр (nujot):3350, 2340, 3190, 1775, 1700, 1650 1620 см-. 4.2-Метил-7-12-изопропоксиимин -2-(2-формиламинотиазол-4-ил)ацета мидо1-3-цефем-4-карбоновая кислота (син -изомер), которую можно представить как 2-метил-7 2-изопропок имино-2-(2-формилимино-2,3-дигидро тиазол-4-ил)ацетамидо -З-цефем-4-карбоновую кислоту (оин -изомер)t ИК-спектр (): 3480, 2300, 1780, 1740, 1700, 1660 . 5.2 -Метил-|-7-12 -этоксиимино-2-(2-аминотйазол-4-ил)ацетамидо -3-цефем-4-карбоновой кислоты гидрохлоркд (СМИ-изомер), который можно представить как 2-метил-7 Г2-зтокс имнно-2-(2-имино-2,3-дигидротиазол -4-ил)ацетамило -З-цефем-4-карбоно вой кислоты гидрохлорид (ОМН -изоме ИК-спектр (nujo&): 3350, 1790, 1730, 1670, 1630 . 6.2-Метил-7- 2-изопропоксиимин -2-(2-аминотиазол-4-ил)-ацетамидо -З-цефем-4-карбоновая кислота (ОНИ изомер), которую .представить как 2-метил-7- 2-изопропоксиимино-2-{2-имйНО-2,3 дигйдрохиазол-4-ил ацетамидо -3--цефем-4-карбоновуго ки лоту (GIW -изомер) . ИК-спектр (nujoC): 3350, 1780, 1670, 1600 см. 7.2-Метил-7- 2-пропоксиимино-2- (2-формилб1Минотиазол 4-ил) ацета мидо -3-цвфем-4-карбоновая кислота (CUH -изомер), которую можно представить как 2-метил-7- 2-пропоксни ми;но 2-(2-формилимино-2,3-дигидротиазол-4-ил) ацетамидо}-3-цефем 4-карбоновую кисл-оту (сын -изомер) . К-спектр (nmot) : 3450, 3300, ИК-. ), 1780,1730, 1690, 1660 сьГ; 3050 8.2-Метил-7- 2-пропоксиимино7 -2- (2-аминотиазол-4-ил) ацетамидо -цефем-4 -карбоновая кислота (сйн-и мер), которую можно представить ка 2-метил-7-Х2 пропоксиимино-2-(2-имино-2,3-дигидротиаэол-4 ил) гщет ;амиде -З-цефем-4-карбоновую кислот . (CWH-изомер), , ИК-cneKjrp (nujoB) : 3330, 3080, 1780, 1670 см9,2-.Метил-7-{ 2-гексилоксиимино-2- (2 -аминотиазол-4-ил) ацетамидоЦ-З-цефем-4-карбоновая кислота (cuw -изомер), которую можно представить как 2-метил-7-С2-гексилоксиимино-2-(2-имино-:2,3-дигидротиазол-4-ил) адетамидо -З-цефем-4-карбоновую кислоту (сын-изомер) . ИК-спектр (nujob): 3300, 3200, 1780, 1670, 1630 10,2-Метил-7- 2-гексилимино-2- (2-формиламинотиазол-4.-ил) ацетамидо -3-цвфем-4-карбоновая кислота (CUH -изомер), которую можно представить как 2-метил-7- 2-гексилимино-2-(2-формилимино-2,3-дигидротиазол-4-ил)адетамидо}-3-цефем-4-карбоновую кислоту (CWH -изомер). ИК-спектр (nujo&): 3270, 3180, 1790., 1700, 1655 см- . 11,Гексаноилоксиметил 2-метил-7-С2-гексилоксиимино-2-(2-аминотиазол-4-ил)ацетамидо -З-цефем-4-карбоксилата (смн-изомер), который можно представить как гексаноилоксиметил 2-метил-7-С -гексилоксиимино-2-(2-ИМИНО-2,З-дигидротиазол-4-ил)ацетамидо -З-цефем-4-карбоксилата (смн-изомер) , ИК-спектр. (nujot): 3340, 3200 (широкие полосы), 3150 (широкие полосы), 1790 (широкие полюсы), 1750-1790, 1680, 1630 см, 12,2-Метил-7- 2-бутоксиимино-2-(2-аминотиазол-4-ил)ацетамидо}-З-цефем-4-карбоновая кислота син- изомер), которую можно представить как 2-метил-7- 2-бутоксиимино-2-(2-ИМИНО-2,З-дигидротиазол-4-ил)ацетамидо -З-цефем-4-карбоновуюкислоту (си -изомер), 13,2-Метил-7- 2-изобутоксиимино-2-(2-аминотиазол-4-ил)ацетамидо -З-цефем-4-карбонова.я кислота (Бинизомер), которую можно представить как 2-метил-7-1 2 изобутоксиимино-2-(2-ИМИНО-2,З-дигидротиазол-4-ил)ацетамидо}-З-цефем-4-карбоновуюкислоту (снн -изомер) , Пример 4, К смеси 2,2,2 -трихлорзтил 2-метил-7-(2-метоксиимино-3-оксо-4-бромбутирамидо) 3-цефем-4-карбоксилата (смесь owtw-изомера) (0,94 г) и этанола (10 мл) добавляют тиомочевииу (0,12 г) Полученную смесь перемешивают в течение 40 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, а остаток встряхивают -с этилацетатом и водой. Выделяют слой этилацетата, а оставшийся водный слой нейтрализуют бика$ бонатом натрия и экстрагируют этилацетатом. Полученные таким образюм слои этилацетата соединяют, промывают водой, сушат над сульфатом магния, обрабатывают активированным углем, а затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток распыляют в диэтиловый эфир, выделяют фильтрованием, и сушат, после чего получают (0,6 г) 2,2,2-трихлорэтил 2-метнл-7- 2-метоксиимино-2-(2аминотиаэол-4-ил) ацетамидо -3-цефем -4-карбоксилата (смн -изомер), котор можно представить как 2,2,2-трихлор этил 2-метил-7-{ 2-метоксиимино-2-(2-ИМИНО-2,З-дигидротиазол-4-ил)ац тамидо -3-цефем-4-карбоксилата (снн изомер) . Это соединение обрабаты вается на хроматографической колонк с силикагелем, используя в качестве элюанта смесь растворителей (бензол :этилацетат: уксусная кислота 10:10;1). Элюанты, содержащие целевое соединение, собирают, промывают водой, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток распыляют в.диэтилов эфир, выделяют фильтрованием и сушат, получая в результате светлокоричневый порошок (0/16 г) очище{4ного целевого соединения (СИМ -изоМер) , с т.пл. 128-149с (с разложением) . Аналогично получают следующие соединения; 1.2-Метил-7- 2-метоксиимино-2-(2-формиламинотиазол-4-ил)ацетамидо тЗ-цефем-4-карбоновая кислота (сии -изомер) , котсч ую можно предста вить как 2-метил-7- 2-метоксиймино-2-(2-Формилимино-2,3-дигидротиазол -4-ия)ацетамидо -3-цефем-4-карбоновую кислоту (СиН -изомер) , с т.пл. 174-204®С (с разложением). 2.2-Метил-7- 2-метоксиимино-2-(2-аминотиазол-4-ил)ацетамидо -3-цефем-4-карбоновая кислота (CWH изомер), которую можно представить как 2-метил-7- 2-метоксииминр-2- 2-амино-2,З-дигидротиазол-4-ил) ацетамидо -З-цефем-4-карбоновую кис лоту (СМИ. -изомер) . Температура конденсации равна . 3.Пивалоилоксиметил. 2-метил-7-(2-метоксиимино-2-(2-аминотиазол-4-ил)ацетамидо -З-цефем-4-карбокси лата ин -изомер), который можно представить как пивалоилоксиметил 2-метил-7- 2-метоксиимино-2-(2-имин -2,З-дигидротиазол-4-ил)ацетамидо -З-цефем-4-карбоксилата (Смм -изомер с т.пл. 165-5l70 C (с разложением). 4.2-Метил-7-Е2-метоксиимино-2-(2-трифторацетиламинотиазол-4-ил) ацетамидо -3-цефем-4-карбоновая кис лота (смн -изомер), которая может быть представлена как 2-метил-7- 2-метоксиимино-2-(2-трифторацетил амино-2,З-дигидротиазол-4-ил)-ацета мидо -З-цефем-4-карбоновая кислота (син -изомер) . ИК-спектр ():3279, 1788, 1730, 1660 . Пример 5. К раствору 0,1 г 12,2 ,2 -трихлорэтил 2-метил-7-12-метоксиимино-2-(2-аминотиазол-4-ил) ацетамидоЗ-3-це,фем-4-карбоксилата (смн-изомер), который можно представить как 2,2,2-трихлорэтил 2-метил-7-{2-метоксиимино-2-(2-ИМИНО--2 f З-дигидротиазол-4-ил) ацетaмидo -З-цефем-4-карбоксилата(смн-изомер), в 2 мл тетрагидро-фурана и 0,25 мл ледяной уксусной кислоты добавляют 0,1 г цинкового порошка (весь сразу) при перемешивании и температуре ниже в ледяной бане. Затем смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре К реакционной смесидобавляют еще 0,1 г порошка цинка, и смесь перемешивают в течение 1 ч при той же температуре. Реакционную смесь отфильтровывают, а нерастворившееся вещество промывеиот небольшим количеством тетрагидрофурана. После этого фильтрат и промывки соединяют вместе, а растворитель отгоняют. К остатку добавляют 5%-ный водный раствор бикарбоната натрия и этилацетат так стобы рН водного слоя находился в пределах 7-8. Полученную смесь отфильтровывают, после чего выделяют водный слой, рН которого доводят до 2-3 2 н. соляной кислотой и затем слегка концентрируют. Полученные водные слои вводят в хроматографическую колонку (адсорбционная смола, Дкайон HP 20; изготовитель Митцу бис и Кёмикал Индаст.риз) ,которую про1иЕ 1вают водой,после чего элюируют 20- . затем 40%-ным метанолом. Элюаты, содержащие целевое соединение, соединяют и лиофилиэируют, в результате чего получают 0,015 г белого порошка 2-метил-7-1 2-метоксиимино-2-(2-аминотиазол-4-ил)ацетамидо}-3-цефем-4-карбоновой кислоты (син -изомер) , которую можно представить как 2-метил-7-(2-метоксиимино-2-(2-имино-2,З-дигидротиазол-4-ил)ацетамидо .-З-цефем-4-карбоновую кислоту (cfAtH-изомер) , с т.пл. 230-235°С (с разложением). Аналогично получают следующие соединения: 1.2-Метил-7-12-метоксиимино-2-(2-формиламинотиазол-4-ил)ацетамидо -З-цефем-4-карбоновая кислота (CWH-изомер), которую можно представить как 2-метил-7- 2-метоксиимино-2-(2-формилимино-2,3-дигидротиаэол-4-ил)ацетамидо -З-цефем-4-карбоновую кислоту (син-изомер), с т.пл. 174-204 С (с разложением). 2.Хлоргидрат 2-метил-7- 2-окси-2-(2-аминотиазол-4-ил)ацетамидо -З-цефем-4-карбоновой кислоты, который можно представить как хлоргидрат 2-метил-7- 2-ОКСИ-2-(2-ИМИНО-2,3-дигидротиазол-4-ил)ацетамидо -3-цефем-4-карбоновой кислоты, с т. пл. выше .
3, 2-Метил-7- 2-оксиимино-2-(2-аминотиазол-4-ил)ацетамидо -3-цефем-4-кар6оновая кислота (ьйн изомер), которую можно представить как 2-метил-7- 2-оксиимино-2-(2-имино-2,З-дигидротиазол-4-ил)ацетамидо -3-цефвм-4-карбоновую кислоту (CUH -изомер). .
ИК-спектр (nuio): 3250, J765, 1625
4.2-Метил-7- 2-этоксиимино-2-(2-формиламинотиаэол-4-ил)ацетамидо -З-цефем-4-карбоновая кислот (син -изомер), которую можно представить как 2-метнл-7- 2-этоксиимино-2-{2-формилИмино-2,3-дигидротиазол-4-ил)ацетамидо -З-цефем-4-карбрновую кислоту (СМИ -изомер). . .
ИК-спектр (nujo&): 3350, 3240, 3190, 1775, 1700, 1650, 1620 см .
5.2-Метил-7- 2-изопропоксиимино -2- {2-формиламинотйазол-4-ил) ацетамидо -З-цефем-4-карбоновая кислота (CWH-изомер), которую можно представить как 2-метил-7- 2-изопропоксиимино-2-(2-ФОРМИЛИМИНО-2,3-дигидротиазол-4-ил)ацетамидо -З-цефем-4-карбоновую кислот.у (сын -изомер) .
ИК-спектр (пиjot): 3480, 3300, 3180, 1780, 1740, 1700,, 1660 см
6.2-Метил-7- 2-этоксиимино-2-(2-амииотиазол-4-ил)ацетамидо -3-цефем-4-карбоновой кислоты гидррхлорид (омн -изомер), который можно представить как 2-метил-7-(2-этоксиимино-2-(2-ИМИНО-2,3-дигидротйазолг-4-ил)ацетамидо -З-цефем-4-карбоновой кислоты гидрохлорид (они -изомер
ИК-спектр (nujot): 3350, 1790, 1730, 1670, 1630 см-.
7.2-Метил-7- 2-изощ опоксиимино-2-(2-аминотиазол-4-ил)ацетамидо -З-цефем-4-карбоновая кислота (feWHизомер), которую можно представить
в виде 2-метил-7- 2-изопропоксиимин-2-(2-ИМИНО-2,З-дйгидротиазол-4-ил)ацетамидо -З-цефем-4-карбоновой кислоты (сын -изомер).
ИК-спектр (): 3350, 1780, 1670, 1600
8.2-МетиЛ-7- 2-пропоксиимино-2г (2-формилг1Минотиазол-4-ил) ацетамидо -З-цефем-4-карбонсвая кислота (c|m -изомер), которая может быть п &дставлена как 2-метил-7-(2-пропокеиимино-2-(2-формилимино-2,3дигидротиазол-4-ил)ацетамидо -3-цефем-4-карбоновая кислота (Оин изомер).
ИК-спектр () J 3450, 3300, 3050, 1780, 1730, 1690, 1660 см.
9.2-Метил-7 12-пропоксиимино-2-(2-аминотиазол-4-ил)ацетамидо - -З-цефем-4-карбоновая кислота (йин изомер), которую можно представить как 2-метил-7- 2-ПРОПОКСИИМИНО-2- 2-имино-2,З-дигидротиазол-4-ил)ацтамидо -З-цефем-4-карбоновую кислоту (СМИ -изомер) .
ИК-спектр (): 3330, 3080, 1780, 1670 см .
ID. 2-Метил-7- 2-гексилимино-2-(2-аминотиазол-4-ил)ацетамидо -3-цефем-4-карбоновая кислота (синизомер), которую можно представить в виде 2-метил-7- 2-гексилимиьо-2-(2-ИМИНО-2, З-дигидротиазол-4-ил) auтамидо -З-цефем-4-карбоновон кислот {ОНИ -изомер) .
ИК-спектр (nujot): 3300, 3200, 1780, 1670, 1630 см
11. 2-Метил-7- 2-гексил11мяно-2-(2-формиламинотиазол-4-ил)адетамидо -З-цефем-4-карбоновая кислота (скн -изомер),которую можно представить как 2-метил-7- 2-гексилими о,-2-(2-ФОРМИЛИМИНО-2,3-дигидрогиазол-4-ил)ацетамидо -З-цефем-4-карбоновую кислоту (СМИ -изомер).
ИК-спектр (nujo&): 3270, 3180, 1790, 1700, 1655 .
Пример- 6. К суспензии 1,8 2-метил-7- 2-метоксиимино-2-(2-. -аминотиазол-4-ил)ацетамидо -3-цефем-4-карбоновой кислоты (смн изомер), которую можно представить как 2-меткл-7- 2-метоксиимино-2-(2-ИМИНО-2,3-дигид ротиазол-4-ил) ацетамидо -З-цефем-4-карбоновую кис лоту (СИН-изомер), в 48 мл воды добавляют по каплям 1 н. водную гидроокись натрия с такой скоростью,
что рН смеси остается выяе 7. Смесь отфильтровывают и Л иофилизируют, в результате чего получают 4,8 г натрия 2-метил-7-12-метоксиимино-2-(2-аминотиазол-4-ил)ацетамидо -З-цефем-4-карбоксилата (снн -изомер) , который можно представить как натрия 2-метил-7- 2-метоксиимино-2-(2-имино-2,3-дигидротиазол-4-ил)ацетамидо -З-цефем-4-карбоксилат (СИМ -изомер),.с т.пл. выше . Это соединение суспендируют в 20 мл сухого диметилформамида. К суспензии добавляют 2,30 г пивалата иодометила при интенсивном перемешивании при охлаждении до . Затем смесь перемешивают в течение 20 мин при той же температуре. Реакционную смесь выливают в смесь 60 мл этилацетата и 100 мл ледяной воды, после чего смесь встряхивают. Выделяют слой этилацетата и промыва его водным насыщенным раствором бикарбоната натрия, водой и снова насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, После этого слой этилацетата сушат над сульфатом магния, а этилацетат отгоняют при пониженном давлении. Оставшееся масло распыля)от в диэтиловый эфир (25 мл) и отфильтровывают. После сушки получают 1,44 г пивалоилоксиметил 2-метил-7-(2-метоксиимино-2-(2-а инотиазол-4-ил) ацетамидо -3цефем-4-карбоксилата (оин -изомер), оторый можно представить как пиваоипоксиметил 2-метил-7- 2-метоксимияо-2-(2-ИМИНО-2,3-дигидротиаэол- -4-ил)аиетг «идо -З-цефем-4-карбоксиата (ей -изомер) с т.пл. 165-1700С (с разложеинем).
ИК-спактр (пидоВ): 3340, 1787, 1757, 1678, 1634, 1283, 1218, 1158, 1132, 1098, 1034, 996 см .
Аналогично получгиот гексаноилоксиметил 2-метил-7- {2- гексилОксиимино-2- (2-аминотиазол-4-ил) ацетамидо.-З-цефем-4-карбоксилата (сйн -изомер), который можно представить как гексаноилметил 2-метил-7-{2-гексш1имино-2- (2-ймино-2у З-дигидшотиазол-4-ил) ацетамидо -З-цефем-4-карбоксилата(сии -изомер) .
ИК-спектр (nuioE): 3340, 3200 (широкиеТ полосы), 3150 (широкие полосы), (широкие полосы), 1750-1790, 1689, 1630 си
Формула изобретения Способ получения производных 7- 2-ОКСИИМИИО-2-(2-аминотиазол-4-ил)ацетамидо)-2-метил-3-цефем-4-карбоно-вой кислоты формулы (1) . .
.с-схявд
j-f-:
Г ъ
30
в виде CUH-изомеров, где Тг, - водорода, низший.
тригалоидалкил или низший-, алканоилокси (низший) ал35кил;
- атом водорода, низший алканоил или низший тригалоидалканоил;
- атом водорода или низший алкил в случае, если ТХ атом водорода, или их cojлей, отличающийс я тем, что соединение формулы (II)
СИ,
Y-CHjCO-C-CONH
ОВ
COOTf,
в виде СМИ.-изомера,
где К и17 имеют указанные выше
значения
Y - атом галогена, или его соль подвергают взаимодействию с соединением формулы (111) Ha,N - CS - NH-R,,
где имеет указанные выше значени в среде растворителя при температуре от комнатной до температуры кипения растворителя с последующим в1эЩелением целевого продукта в виде свободной кислоты, ее сложного эфира или ее соли.
Источники информации, принятые во внимание при зкспертизе
1.Патент СССР по заявке
2439818/23-04, кл. С 07 р 501/60, 1976.
2.Уили Р.Х. и др. Синтез тиазолов. Сб. Органические реакции . М., т. 6, гл. У1, с. 301-342.
