Способ получения производных бензола или их солей Советский патент 1974 года по МПК C07C101/52 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ БЕНЗОЛА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

8ПТБ

ФОНД

1

Изобретение относится к получению аминопроизводных бензола, обладающих фармакологической активностью и находящих применение в медицине для лечения сердечных заболеваний.

Предлагается способ получения производных бензола общей формулы

ocHjCHCHgNi.,.;

ческие карбоновые или сульфокислоты, которые могут быть замещенными или незамещенными, или группа - NHC( Z)NR7H, где Z - атом кислорода или серы, или - NH, а R -

атом водорода или алкил, алкоксиалкил, фенильная группа, которая может быть замещена хлором, фенилалкильная группа, фенильное кольцо которой может иметь алкокси-заместитель, пиридильная группа, присоединенная к атому азота через углеродный атом пиридильного кольца;

п - целое число от О до 2, отличающийся тем, что соединение формулы

Алкильные, алканоильиые и алкоксигруппы, входящие в определения 3 1ачеиий R, Кг, Кз, Rs, Re, R содержат не более 6 углеродных атомов и могут образовывать прямые или разветвленные цепи, а циклоалкильные rjiynпы, обозначенные R2, еодержат от 3 до 6 углеродных атомов. Значениями для Re являются, например, ацильные группы карбоновой и сульфокислоты, полученные из алифатических карбоновых, сульфо- и тиокарбоновых кислот, насыиденных группами с прямыми или разветвленными цепями и содержащих не более 6 углеродных атомов; из насыщенных фенилом алифатических карбоновых, сульфо- и тиокарбоновых кислот, в которых алифатическая группа образует прямую или разветвленную цепь и содержит не более 6 углеродных атомов, и из бензойных и бензолсульфокислот. В тех случаях, когда п равно 2, заместители, обозначенные символом R, могут быть одинаковыми или различными. Полученные соединения существуют в стереоизомерных формах.

Особенно важными соединениями являюгся

те, в которых RI - водородный атом; Ra -

изопропильная группа; Ra-алкилгрунпа с

числом углеродных атомов от 1 до 6 (лучще

I или 2) или фенильная группа; R4 - алкилтиоуреидо-,- алк-океи-алкилтиоуреидо-, гетеро.циклилкарбониламинр-, арилкарбониламиио-,

;фенилалкилкарбониламино- или арилсульфамидогруниа, илигти-; окси-, уоеидо- или тиоУреидогруппа; п - .

Пример Г. Смесь 1-(о-ацетилфенокси)2,3-эноксипропана (23,5 г), хлоргидрата оксиамина (8,4 г) и безводного ацетата натрия (9,85 г) в сухом диметилформамиде (100 мл) перемешивают в течение 18 час при комнатной температуре. К полученной реакционной смеси, содержащий оксим 1-(о-ацетилфенокси)-2,3-эпоксицропана, добавляют изопропиламин (50 г) и этанол (50 мл). Затем смесь нагревают с обратным холодильником в течение 3 час, концентрируют при ионижеином давлении и остаток обрабатывают водой (25 мл); рН нри этом равно 10. Смесь экстрагируют хлороформом и высущеиный экстракт концентрируют в масло, которое обрабатывают этилацетатом и диэтиловым эфиром для получения оксима DL-l-(o-aцeтилфeнoкcи)-2окси-3-изоиропиламиноиропана (15 г); т. пл. 94°С.

Моно- или дихлоргидраты получают путем обработки указанного оксима хлористым водородом в среде диэтилового эфира.

Пример 2. Смесь 1-(о-ацетилфенокси)2,3-эцоксипропана (19,2 г), хлоргидрата семикарбазида (11,16 г), безводного ацетата патрия (16,4 г) и безводного диметилформамида (75 мл) размещивают при комнатной температуре в течение 18 час. Раствори-:ель BUiiaривают в вакууме и остаток обрабатывают водой и подвергают трехкратной экстракции хлороформом. Комбинированные экстракты высушивают над MgSO4 и выпаривают. Полученное масло (24,9 г) нагревают со стекающим обратно потоком изонропиламина (100 мл) и безводного этанола (100 мл) в течение 4 час. После выпаривания в вакууме 5 получают масло, которое после обработки диэтиловым эфиром и изопропанолом дает выход 3 г хлоргидрата семикарбазона DL-l-(oацетилфенокси) - 2-окси-З-изонропиламинопропана; т. пл. 194°С. Фильтрат выпаривают в 10 вакууме и полученное масло растворяют в небольшом количестве безводного этанола. Далее добавляют раствор хлористого водорода в безводном диэтиловом эфире, после чего получают добавочное количество (12,3 г) хлор15 гидрата семикарбазона; т. пл. 188-190°С.

Пример 3. Смесь 1-(о-ацетилфенокси)2,3-эпоксипроиана (9,6 г), хлоргидрата семикарбазида (5,58 г) и сухого этанола (100 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 5 час. После выпаривания получают масло, которое обрабатывают стекающим обратно потоком изопрониламина (50 мл) и сухого этанола (100 мл) в течение 6 час. Раствор выпаривают в вакууме, а остаток два раза

5 выпаривают с бензолом. Остаток перекристаллизовывают из диэтилового эфира, содержащего небольшое количество изопропанола, для получения хлоргидрата семикарбазона DL-l-(o-aцeтилфeнoкcи) - 2 - окси-3-изопропил0 аминопропана; т. пл. 194-196°С.

Свободные основания получают путем обработки указанного монохлоргидрата водным раствором гидроокиси натрия; ди- и трихлоргидраты получают путем обработки полученного монохлоргидрата или свободного основания хлористым водородом в диэтиловом эфире.

Пример 4. Смесь 1-(о-ацетилфенокси)2,3-эпоксипропана (1,92 г), бензолсульфонил0 гидразида (1,72 г) и безводного этанола (40 мл) оставляют стоять при комнатной темпергггуре в течение 24 час. К этой смеси прибавляют изонропиламин (40 мл) при охлаждении и выдерживают смесь при комнатной

5 температуре в течение 24 час. После выпаривания в вакууме получают масло, которее подвергают обезвоживанию перегонкой азеотро1пк)й смеси с бензолом. Остаток растирают в порошок с безводным диэтиловым

0 , и полученное твердое вещество очищают путем кипячения с бензолом для получения бензолсульфонилгидразона DL-l-(o-aHeтилфенокси) - 2 - окси-3-изопрониламинопропапа; т. пл. 161-162°С.

5 Пример 5. Смесь 1-(о-ацетилфенокси)2,3-эпоксицропана (1,92 г) и п-хлорбензолсульфонилгидразида (2,06 г) в безводном этаноле (40 мл) оставляют стоять при комнатной температуре в течение 24 час. К этой смеси прнбавляют нзопропиламнн (40 мл), охлаждая смесь. Затем ее оставляют, стоять при комнатной температуре в течение 24 час, после чего смесь выпаривают в вакууме. Остаток концентрируют путем перегонки азеотропной

смеси с бензолом для удаления оставшегося

этанола или воды. При отстаивании из бензольного раствора осаждается твердое вещество, которое перекристаллизовывают из этанола для получения п-хлорбензолсульфонилгидразона DL- - (о-ацетилфенокси)-2-окси-3изопропиламинопропана; т. пл. 161 - 162°С.

Моно-, ди- и трихлоргидраты приготовляют путем обработки свободного основания хлористым водородом в диэтиловом эфире.

Предмет изобретения

Способ получения производных бензола обш,ей формулы

()CH.,CIKH,,NR jRo ОН

C NH,

I

И.

или их солей,

где R - галоид или нитро-, фенил-, алканоиламино-, алкил- или алкоксигруппа;

RI - водород или метил;

R2 - циклоалкил, фенилалкил, алкоксиалкил или алкил;

Rs-алкил, фенил, фенилалкил или пиридил, присоединенные через атом углерода к бензольному кольцу;

R4 - группа - ORs, где Rs -- водород, алкил, фенил или фенилалкил, группа - NHRs, где Re - водород или ацильная группа карбоновой или сульфокислоты, включая гетероциклические карбоновые или сульфокислоты, которые могут быть замещенными или незамещенными, или группа- NnC( Z)NR7H, где Z - атом кислорода или серы, или -NH, а RT -

атом водорода или алкил, алкоксналкил, фенильная группа, которая может быть замещена хлором, фенилалкильная группа, фенильное кольцо которой может иметь алкокси-заместитель, пиридильная группа, присоединенная к атому азота через углеродный атом ппридильного кольца;

п - целое число от О до 2,

отличающийся тем, что соединение формулы

.- СН

C NR4 Кз

где R, Rs, R4 и л имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с амином общей формулы nNRiRo, где Ri и Ro имеют указанные значения, и выделяют целевой продукт известным способом в свободном виде или в виде соли.

Приоритет но признакам:

Re имеет значения, указанные в формуле предмета изобретения, кроме сульфонилацильпой группы;

Rr имеет значения, указанные в формуле предмета изобретения, кроме фенильных групп, замещенных хлором. 22.12.67 при R -алканоиламиногрунпа;

при Re - сульфонилацильная группа; при R - фепильная группа, замещенная хлором.