Способ получения производных индола Советский патент 1984 года по МПК C07D209/04 

Изобретение относится к способу получения новых производных индола общей формулы SSo«i;ri,H3,, ал„ которые могут быть использованы как полупродукты для синтеза биологичес ки активных соединений. Известен способ получения алкилиндолов, Зс1мещенных по пиррольному циклу, основ.анный на превращении фенилгидразонов альдегидов или кетонов в производные индола при нагр вании в присутствии кислотных катализаторов Ci. Несмотря на хорошие выходы (до 80%), метод ограничен выбором заместителей как в ядре, так и у атома азота исходных фенилгидразонов,а также многостадийностью их получени Известен также способ получения алкилиидолов, замещенных по пирроль ному циклу, основанный на взаимодействии ариламинов с oi-галоид-, oir-окси- или с/.ариламинокетонами в кислой среде с выходами до Однако известный способ, как пра ло, дает смеси изомерных индолов. Цель изобретения - получение из доступных веществ и с хорошими выходами индолов с набором заместителей в ядре и у атома азота. Поставленная цель достигается спо собом получения производных индола общей формулы 1, заключагацимся в NOE Л том, что соль пиридиния общей фор KJbKO. где R и R имеют указанные значения/. водород или низший гшки-л низший алкил, псдверга.т .,а™с„е «„„ с .етс„с„ общей формулы K.5-C-CH,R где нЗ и R имеют указанные значения, в присутствии алкиламина общей формулы , где R имеет указанные значения. Реакцию ведут в избытке кетона, который играет роль растворителя. Предлагаемый способ основан на неизвестном ранее превращении пиридинового ядра под действием замещенных кетонов в присутствии оснований. При этом первоначально происходит конденсация кетона формулы Щ по 4-метильной группе пиридинового ядра и далее раскрытие цикла с одновременным обменом Н-алкильной группы и последунмей циклизацией с образованием дигидропиррольного кольца. Замыкание бензольного цикла и ароматизация пиррольного за счет отщепления азотистой кислоты приводят ,к индолу формулы I. Если в соли нитропиридиния формулы -II к CHj, а в кетоне формулы 111 Е Н, то в процессе превращения может происходить внутримолекулярная миграция метильной группы (см. при- . мер 7 ), в результате которой в конечном соединении формулы I заместитель Н° оказывается в положении заместителя - Строение полученных соединений доказано ПМР-, УФ-, ИК- и масс-спек трами и данными элементного анализа. Пример. 1,2,5,6,7-Пентамет индол. Смесь 3,08 г (Ю ммоль ) йодида 1,2,4,6ттетраметил-3-нитропиридиния 20 мл 10%-ного раствора метиламина в этилметилкетоне оставляли при комнатной температуре на 5-7 дней. акционную смесь упаривали и остаток экстрагировали гексаном. Индол очищали на колонке с силикагелем L 100/160 системе/бензол:гексан - Т Выход 1,2,5,6,7-пентаметилиндола 0,76 г (.41%), т.пл. 132-134°С (из пентана ). Спектр ПМР (CDCIj) , 6,58 (с, 4-Н I; 6,05 (с, 3-Н); 3,60 (с, NCHg), 2,17-2,43 м.д. 4 с, 2,5, 7-(СН,|,. Уф-спектр ( этанол) ,с 229 им 4,55)} 277 нм(С 4, Мол.масса 187 ; масс-спектрально,) . Найдено,%: t 83,08; Н 9,27. исчислено,%: С 83,42; Н §,09. Пример 2. 1,2,5,7-Тетраметилиидол. Получен аналогично из йодида 1,2 4,6-тетраметил-3-нитро пиридиния под действием 10%-ного раствора метиламина в ацетоне. Выход 1,2,5,7-тетраметилиндола 56%, т.пл. 82-83°С (из пентана). Спектр ПМР (свС1з|: 6,83-6,97 (2 С, 4-Н+б6,27 (с, 3-К); 3,43 (с, NCHjb 2,272,47 м.д. 3 с, 2,5, 7-(СН,), . Уф-спектр (этанол ): Л ...,,„-. 228 им. (г 4,56, 279 нм( 4,04 К Мол масса 173 (масс-спектрально L Найдено,%: С 83,39; Н 8,26. Вычислено,%: С 83,24; Н 8,67. Пример 3. 1,2,5,7-Тетрамет -6-этилиндол. Получен аналогично из йодида 1,2 4,6-тетраметил-З-нитропиридиния под действием 10%-ного раствора метиламина в пропилметилкетоне. Выход 1,2,5,7-тетраметил-6-этилиндола 8%, т.пл. 64-66°С. Спектр ПМР () 6,62 (с, 4-Н)/ 6,08 (с, 3-HJ; 3,57 (с, НСН,)-, 2,92 (к, СН, J.cHiCN2 7 ГдЬ 2,17-2,32 3 с, 2,3,7-(СН 1,13 м.д. (т, СНз , JcH3CH 7 Гц;. Уф-спектр (этанол j :;i....j. 229 нм ( 4,55); 27бнм( 4,05/. Мол. масса 201 (масс-спектрально. Пример 4. 1-ЭТИЛ-2,5,7-три метилиндол. Получен аналогично из йодида 1,2,4,6-тетраметил-З-нитропиридиния под действием 10%-ного раствора эти амина в ацетоне. Выход 1-этил-2,5,7 -триметилиндола 26%, масло. Спектр ПКР (CDCIj): 6,63-6,70 (2 с, 4-Н+66,02 (с, 3-Н); 3,45 (к, NCHj,, JcHjCH r 7 Гц); 1,93-2,33 з с, 2,5,7-(СН,),, 0,80 м.д. (т, CHj, Jc«3CH5 7 Гц. Уф-спектр (этанол;): 228 нм 4,7оЬ 279 нм (g g 4,03). Мол. масса 187 (масс-спектрально) . П р и м е р 5. 1-Этил-2,5,6,7тетрс1метилиндол, Получен аналогично из йодида 1,2, 4,6-тетраметил-З-нитропиридиния под действием 10%-ного раствора этиламина в этилметилкетоне. Выход 1-этил-2,5,6,7-тетраметилиндола 19%, т.пл, 40-41С. Спектр ПМР (cDCIj) : 6,83 (с, 4-н); 6,25 (с, 3-Н), 4,12 к, NCH.:2, JcHaCH2 7 Гц ); 2,23-2,47 L4 с, 2, 5,6,7-(СНзЦ 1,13 м.д. (т, СНз , 7 Гц . Уф-спектр (этанол ):ЛА,ацс 229 им (6 4,55); 276 нм(е 4,05 ). Мол. масса 20i (масс-спектрально). Пример 6. 1,2,5-ТриметилинПолучен аналогично из йодида 1,2,4-триметил-З-нитропиридиния под действием 10%-ного раствора ь1етиламина Б ацетоне. Выход 1,2,5-триметилиндола 34%, т.пл. 64-65°С (из пентана). Спектр ПМР (CDce) : 6,94 (А, 7-Н, 7 Гц) 6,89 (с, 4-Н); . 6,78 А , 6-H,Jfe7- 7 Гц); 6,10 (с, 3-Н); 3,19 (с,КСНз); 2,12-2,39 м.д. 2 с, 2,5-(СНз) Уф-спектр (этанол) 224 нм(е(Е 4,49)-, 280 нм ( 3,98). Мол. масса 159 (масс-спектрально). Найдено, %: С 83,19 ;Н 8,26. Вычислено, %:.С 83,02.Н 8,18. Пример 7. 1,5,6 -Триметилиндол. Получен аналогично из йодида 1,4,5-триметил-З-нитропиридиния под действием 10%-ного раствора метиламина в ацетоне. Выход 1,5,6-триме- . тилиндола 28%, т.пл. 63-64°С (из пентана). Спектр ПМР (СВСЦ) : 6,97 (с, ); 6,87 ( 2-Н ,Э,з 4 Гц) ; 6,40 ( ,3-Н, 2,3 4 Гц); 3,50 (с, NCHj) ;2,23-2,32 м.д. (2 с, 5,6-(СН5) 221 нм Уф-спектр (этанол):Л ( 4,54); 273 нм (е 4,00). Мол. масса 159 (масс-спектрально). Соединения 1-5 могут быть получены аналогично из перхлората 1,2, 4,6-тетраметил-З-нитропиридиния. Таким образом, предлагаемый способ позволяет получать производные индола из доступных веществ и с хорошими выходами (до 55%), является универсальным, отличается прос5тотой и дает возможность получать труднодоступные, ранее не описанные соединения, которые могут най1081162Ьти применение как полупродукты для синт€;за биологически активных соединений.

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ИНДОЛА общей форг/ лы , В - низший алкил, где R К - водород или низший алкил, ичающийся тем, что, о т л пиридиния общей форсоль мулы Ч г где R9 имеют указанные значения; R - водород или низший алкил R - низший алкил, подвергают взаимодействию с кетоном р общей Ф9рмуяыS ( К R- С- CHjR. где R и R иментг указанные значения, в присутствии алкиламина общей формулы RNH 2, где R имеет указанные эна-5 чения.

- { I f