14 @ ,15 @ - Или 14 @ ,15 @ -метиленпроизводные эстранового ряда,обладающие интерцептивным действием Советский патент 1984 года по МПК C07J1/00 A61K31/565 A61P5/08 A61P5/24 

Изобретение относится к новым х мическим соединениям - , ISiX- и 14Я, 15р-метиленпроизводным эстран вого ряда общей формулы СНз Н J ч1 : 1гОн: где а, - водород или, если Я - об -ме тильная группа, то 14,15-мeтилeнo вая группа имеет /, -конфигурацию обладающие интерцептивным действие Известно, что некоторые 3-меток си-17-оксипроизводные эстранового ряда (например, местранол) оказывают интерцептивное действие I . Недостатком данных соединений является наличие побочных эффектов вызываемых утеротропной и антигона дотропной активностью. Известна реакция взаимодействия стероида, содержащего двойную связь с метилендигалогенидом в присутстви цинко-медной пары или с диазометаном в присутствии йодистого цинка, приводящая к образованию соответст ющегО метиленпройзводного рТ . Целью изобретения является расширение средств воздействия на живой организм. Указанная цель достигаетсй свой ствами соединений - 14о(, 15оС- или 141, 15 -метиленпроиэводных зстранового ряда общей формулы ij , обладающих интерцептивным действием, .Предлагаемые соединения получают способом, ocHOBanHMvs на извест,ной реакции получения метиленпроизводных и згчключающимся в том, что соответствующее производное 3 метокси-1,3,5 (Ю) ,14-гетраен-17-ола обрабатывают метилениодидом или метиленбромидом в присутствии цинкомедмой пары или диазометаном в присутствии йодистого цинка в инертном органическом растворителе, таком диэтиловый эфир. Пример 1. З-Метокси-14 f, 15Я метиленэстра-1,3,5(10) -триен-17Р-ОЛ. а К 1 г З-метоксиэстра-1,3,5(10 14-тетраен-17П-ола в 20 мл диэтилов го эфира прибавляют 2 г цинко-медной .пары, полученной по способу Шан ка и Шахтера, после чего добавляют по каплям 2 ыл метилениодида,. Затем реакционную смесь перемешивают в атмосфере азота или аргона сначала прикомнатной температуре, а затем при . в течение 4-6 ч, приче иостепенно дoбaвляют feщe 1,5 мл метил ениодида и 2 г цинко-медной пары Йосле этого смесь фильтруют, разбав ляют простым эфиром или смесью эф.ир Бензол, повторно npoMtiisamT Шсьпцен- ным воднЕз1М раствором хлористого аммония и водой, органическую Фазу пысушивают сульфатом натрия и упаривают, маслянистый остаток кристаллизуют из петролейного эфира. Выход 800 мг(75,2%), т.пл. 137-138°С, « о+119,5°(, СНСе.,), б)К 1,5 г активного цинко-медного комплекса,полученного по способу ле Гоффа, в 40 мл абсолютного диэтилового эфира прибавляют 1 мл метиленбромида и нагревают до в атмосфере азота или аргона. Затем к реакционной смеси прибавляют 1 г З-метоксиэстра-1,3,5(10),14-тетраен-17| -ола, растворенного в 5 мл абсолютного диэтилового эфира, а также дополнительно 1,2 мл метиленбромида и перемешивают в течение 1 г 5 ч при 40°С . Затем разбавляют ДИЭТИЛОЕЫГ эфиром И беН ЭОЛОМ; фИЛЬТруют, фильтрат повторно промьзвгиот насыщенным водным раствором хлористого аммония и водой, органическую фазу высушивают сульфатом натрия и упаривают. Кристаллический остаток перекристаллизовывают из петролейного эфира и метанола. Выход 745 мг (70%) . в) 2,4 г йодида цинка суспендируют в.10 мл абсолютного диэтилового эфира, суспензию охлаждают до 0°С и по капле добавляют 30 гдл 0,5 М эфирного раствора диазометана. Реакционную смесь сгущают в ротационном испарителе до половины объема и затем добавляют 300 мг 3--метоксиэстра-1, 3 , 5 (10), 14-тетраен-17 3-ола в 10 мл простого эфира, перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре,а затем еще в течение 4 ч нагревают до 40°С.Реакционную смесь фильтруют, разбавляют диэтил 5выгл эфиром и повторно промывают насыщеннЕЛМ водным раствором хлористого aIvIмoния и водой. Оставшийся после упаривания маслянистый осадок кристаллизуют из петролеймого эфира. Выход 1,4 г (б О %). Пример 2. З-Метокси-14бА, 15«Z-метиленэстра-1,3 , 5(10) -триен17«--ол. К 1 г З-метоксиэстра- , 3 , 5 (10), 14-тетраен-17о ;-ола, рас творенного в 25 мл диметилового эфира этиленгликоля и 25 мл диэтилового эфира, прибавляют 3 г цинко-медной пары и в соответствии с примером 1 3 мл метилениодида. В атмосфере азота или аргона сначала при комнатной температуре, а затем при 40с перемешивают в таечение 2-3 ч, затем смесь фильтруют, разбавляют диэтиловым эфиром или смесью эфи.рбензол, повторно промывают насьиенным водным раствором хлористого аммония н водой , выс пинвают сульфатом натрия и упаривают. Остаток кристаллизуют из петролейного эфира. Выход 780 мг (73,3%,) т.пл. 143-145°С, ,8° (. С 1 , СНСе).Пример 3. 3-Метокси-14р, 15| -метиленэстра-1,3, 5 (10) -триен17о(.-ол.

К 400 мг 3-метокси-14р, ISfi-Meтиленэстра-1,3,5- С10)-триен-17-ола, растворенного в 300 мл метанола, при 0°С прибавляют 380 мг боргидрида натрия и оставляют на ночь при комнатной температуре, затем смесь в вакууме упаривают до половины объема и выливают в ледяную воду, подкисленную уксусной кислотой. Осадок высушивают и после препаративной тонкослойной хроматографии с использованием кизельгеля подвижная фаза: бензол/ацетон 3:2) полу-, чают 90 мг 3-метокси-14,15р-метиленэсхра-1, 3 ,5 (,10) -триен-17 -ола и 210 мг 3-метокси-14р,15 -метиленэстра-1,3,5 (10) триен-17о -ола, т.пл. 117-119°С,,0° (, СНСбз), .

Пример 4. З-Метокси-1400, 151| -метиленэстра-1,3 ,5(10 триен17Я-ОЛ.

100 мг 3-метокси-14оС,15о(,метиленэстра-1,3,5(10 -триен-17рна, растворенного в 150 мл метанола, при ОС поибавляэтт 400.мг fiopгидрида натрия и оставляют на ночь

.при комнатной температуре. Смесь выливают в ледяную воду, подкисленную уксусной кислотой, осадок высушивают и после препаративной тонкослойной хроматографии с использованием кизельгеля (подвижная фаза: бенэол/ацетон/метанол 45:5:1) получают 180 мг 3-метокси-14о1.,15йС-метилэстра-1, 3 , 5 Сю -триен-17(С-ола и 220 мг 3-метокси-14о(., 15о.-метиленэстра-1,3,5(Ю) триен-17р-ола, т.пл. 118-120°C,,0° ( ,CHCet,

100 мг 3-метокси-14о1,15о(метиленэстра-1,3,5 (10 -триен-17-ола растворенного в 12 мл абсолютного

тетрагидрофурана, прибавляют 100 мг сшюмогидрида лития при 0°С и оставляют на 1,5 ч при комнатной температуре. После добавления этилацетата и дизтилового эфира промывают насыщенным водныг-1 раствором хлористого аммония и водой, отделяют органический слой, высушивают сульфатом натрия и упаривают в вакууме. После препаративной тонкослойной хроматографии с использованием кизельгеля (подвижная фаза:бенз.ол/ацетон/метанол 45:5:1 получают 60 мг 3-ме.токси-14с(.,15о(.-метиленэстра-1,3,5 (Ю) триен-17(-ола и 26 мг 3-MeTOKCH-14o 151)|;-метиленэстра-1,3 ,5 (10) -триен17/ -ола.

Пример 5. 3-Метокси-17с метил-14р,15 -метнленэстра-1,3,5 (10)-триен-17р-ол.

К 500 мг 3-метокси-17о;-метилэст-ра-1,3,5(10) ,14-тетраен-17/3-ола,

растворенного в 12 мл диметилового зфира этиленгликоля и 12 мл диэтилового эфира, прибавляют 1,5 г цинкомедной пары получают в соответствии с примером 1 , после чего по каплям

добавляют 1,5 мл метиленйодида.

В атмосфере азота или аргона сначала при комнатной температуре, а затем рри 40 С перемешивают в течение 2 ч. Затем реакционную смесь фильтруют, разбавляют диэтиловым зфиром и бензолом, повторно промывают насыщенным раствором хлористого аммония и ..водой и упаривают органическую фазу. Остаток перекр - сталлизовывают

из метанола. Выход 300 мг (60%),

т.пл. 158-160°C,.. +120,8° ( ,

снсе),

. Фармакологические свойства предлагаемых соединений изучают на примере З-метокси-141,15 -метиленэстра1,3 ,5 (10 -триен-17р-ола (контрольное обозначение СТС 593). Интерцептивное действие этого соединения у крыс-самок, отнесено к , имеет тот же порядок, что и известное соединение - местранол. Оно примерно вдвое эффективнее по сравнен 1{о с этинилэстрадилом (табл.1 и 2). I

Эстрогенные свойства СТС 593, изучанные в тесте Аллен-Дойзи на овари-эктомированных мышах, в 9 раз слабее, чем аналогичные свойства эти нилэстрадиола. утёротропное действие у инфантильных крыс составляет лишь 70% от действия стандартного соединения местранола (табл.3), в то время как антиэстрогенные свойства в 1,4 раза выше, чем у кломифенцитрата.

Лнтигонадотропная активность

СТО 593 у крыс (табл.4) примерно в 4 раза слабее, чем активность местранола, эффективная доза для ТД составляет 0,65 мг/кг массы тела/

5 сут. , в то время как местранол вызывает одинаковый эффект уже при 0,15 мг/кг массы тела/5 сут.

Андрогенное, анаболическое и антиандрогенное. действие соёдинения СТС 593 не наблюдались у инфантильных саглцов крыс после общей дозы 0,75 или 3,0 мг/животное, введенной внутрь в течение 6 сут. Оно оказывается неэффективным также с точки зрения проявления прогестагенной .активности, однако при дозе 50 мг/кг, введенной кроликам внутрь, проявляет антипрогестагенные свойства. Тормозящее действие (ТД), paBtioe

97/3%, является достоверным (табл.5). Таким образом, 3-метокси-14|3, 15р-метиленэстра-1.3,5(Ю) -триен17р-ол по сравнению с местранолом обладает менее выраженными нежелательными (астрогенньлми, антигонадо тропными, прогестаЬенными) побочны ми действиями. Кроме того, соедине ние проявляет антйэстрогенные и антипрогестагенные действия, имеющие значение для терапевтического применения соединения. В частности оно обладает в .6 раз менее выражен ными по сравнению с местранолом постиплантарно нежелательными плодоповреждающими свойствами. Фармакологические свойства остал ннх соединений представлены в табл.6. При этом 3-метокси-14о,( метиленэстра-1, 3 , 5(lO) -триен-17| „-ол (контрольное обозначение СТС 65:1, т-абл.З и 3-метокси-17й6-метил-14 Ч, 15 i-метиленэстра-1,3,5 (10) -триен17й-ол (контрольное обозначение СТС б 81) отличаются наиболее высоки ми интерцептив-ными активностями в отношении ДТИ. За ними следуют 3метокси-14о(,, 15сС-метиленэстра-1,3,5 ЦО)-Триен-17с51-ол (контрольное обозначение СТС 652) и З-метокси-14 15р-метиленэстра-1, 3 , 5 (Ю) -триен17о(-ол (контрольное обозначение СТС 592) , причем 3-мeтoкcи-14oi,lSoCметиленэстра-1,3,5 (10) -триен-17рол имеет наиболее сильное утеротропное действие (табл.6, утеротроп ная активность представлена дозой, требуемой для удвоения веса матки) 3-метокси-17с1-метил-14 р, 15р метиленэстра-1,3,5(10) -триен-17 -ол, 3--метокси-14о(., 15()С-метиленэстра-1, 3 , 5(10)-триен-17о.-ол и, прежде всего, З-метокси-14 р, 15р-метилеНэстра1,3 ,5 (10)-триен-17оС-ол проявляют меньшие утеротропные действия. Из табл 6 слелует, что 3-метокси 14 р,15р-метиленэстра-1, 3 ,5 (10) -триен-17(,-ол обладает наиболее выраАктивность торможения имплантации соединением СТС 593 в сравнении с местранолом у оплодотворенных крыс при введении на 1-й день беременности . женным побочным эстрагенным действием у мышей. ДТБ (действие торможения современности и ДТИ (действие торможения имплантации) относятся к торможению всех беременностей и соответственно имплантаций, а ДТВ и ДТИ - к торможению нормальных беременностей и соответственно имплантаций в пределах каждой группы. Нормальными считают беременности, когда они проявляют по крайней мере, одну нормальную имплантацию. Расчеты параметров ДТБ , ДТБ-2, ДТИ и ДТИ проводят по формулам ДТБ (%) к ДТИ(%) 1где И число оплодотворенных самок ( группа) ; опытная группа; контрольная группа (кунжутное масло) ; 4HCJiO всех беременностей (ДТБ) и соответственно нормально беременных (дТБ) самок (группа) ; среднее число всех имплантаций (ДТИ) и соответственно нормальных имплантаций (ДТИ) у каждой оплодотворенной самки в пределах группы. Относительную частоту беременноси сравнивают по тесту Риана, число мплантаций сравнивают по тесту Дана. Относительно ДТВ и ДТБ2 эффекивные дозы (ЭД ) для тормозящего дейтвия (ТД) определяют с помощью проит-анализа, равньп и 5,50 и 95%. ффективные дозы ()для ДТИ и ТИ определяют графическим спосоом. Результаты приведены в табл. ,2 и 6. -Таблица

. 14Ы,, или 15 -Метиленпроизводные эстранового ряда общей формулы снз к -он сн. где а - водород или, если R, - о(.-метильная группа, то 14, 15-метиленовая группа имеет ,| -конфигурацию, обладающие интерцептивным действием§

5 мл

14 12

14

0,2 11

14

12,5 12,5 ., 6,8 0,2 8,3 91,7 45,3 98,7

Сданные достоверны при Р СО, 05.

Сопоставление интерцептивного действия СТС 593 и СТС 651 у оплодотворенных крыс в сравнении с местранолом и этинилэстрадиолом (по тесту торможения имплантаций при введении на 1-й день беременности)

Продолжение табл. 1

Т а

лица Данные примера 2 табл.1. По примеру 1 ной 0,175 мг/кг массы тела внутрь, а для тела внутрь. Т ГТЭОитТГЧ ГУтеротропная активность СТС 595 в сравнении с местранолом у инфантильных крыс-самок линии

Вистар Достоверно при ,05. Антигонадотропная активность

Прс Л-ЛАени тас.л, Л

лица 3

Та определялась для ДТИ , равДТИз - равной 0,155 мг/кг массы Таблица 4 соединения СТС 593