ТМ. Кл. С 07с 169/08УДК 547.689.6.07(088.8) Советский патент 1973 года по МПК C07J1/00 

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЫХ СТЕРОИДОВ

1

Изобретение относится к способу получения замещенных стероидов, обладающих физиологической активностью.

Предлагаемый способ получения замещенных стероидов формулы (I)

OR

,

А 1 В I Н

Н

10

15

где RI - алкил с 1-3 атомами углерода; RS - атом водорода или алканоил с 2-4 атомами углерода; Zs - кольца А и В следующих значений;

Н

где Rr - атом водорода или метил; Rss - алканоил с 2-4 атомами углерода; Rs - алкил с 1-3 атомами углерода, циклоалкил с 5-7 атомами углерода или алканоил с 2-4 атомами углерода, причем, по меньщей мере один из заместителей R2 и Rs или Rss означает алканоил с 2-4 атомами углерода, заключается в том, что соединение формулы (II)

где Ri имеет указанное значение;

- RT I Н

RssO

где R - атом водорода или метил;

Rsi -атом водорода или алканоил с 2-4 атомами углерода;

:R5 - атом водорода, алкил с 1-3 атомами углерода, циклоалкил с 5-7 атомами углерода или алканоил с 2-4 атомами углерода;

R2 -то же, что и Ro и по меньшей мере один из заместителей R2 и Rs или RSJ - атом водорода.

Ацилируют с помощью ацилирующего агента, содержащего 2-4 атома углерода, со снятием защиты в Zs-фрагментах и выделением целевого продукта известными способами.

Для ацилирования преимущественно применяют способ, позволяющий ацилировать только ОН-группу, находящуюся в положении 17.

У исходных соединений, имеющих большое число ОН-групп, одна группа (положение 3) -вторичная или фенольная и одна (положение 17) -третичная.

Известно, что при ацилировании сначала реагируют вторичные, фенольные, а затем третичные гидроксильные группы, в то время как омыление происходит сначала фенольных, затем вторичных и, наконец, третичных групп. Таким образом, степень ацилирования можно установить в зависимости от ацилируемых гидроксильных групп. Для ацилирования в положении 3 можно использовать кислоты, галоидангидриды кислот, ангидриды кислот формул

АСООН, AGO-HAL и (АСО)2О,

где А - алкил с 1-3 атомами углерода и HaL стоит вместо брома или хлора, а также кх смеси. Если требуется ацетильная группа, ацилируют преимущественно ангидридом ук5 сусцой кислоты в присутствии инертного растворителя или при избытке ацилирующего агента. Преимущественгю используют кислотосвязывающее средство (например, пиридин) в интервале температур от -10 до -{-50°С. Для

0 ацилирования всех трех положений необходимы более жесткие условия, т. е. присутствие сильно кислого катализатора (ге-толуолсульфоновая или перхлорная кислоты). При таком катализато)е можно дополнительно к

5 ацилирующим агентам использовать еще энолацелаты, преимущественно сложные эфиры «изопропенилового спирта (изопропенилацетат). Введение ацетильной группы в положение 17 удается также и при воздействии ангидридом уксусной кислоты в присутствии гидрида кальция. Реакцию проводят в инертном растворителе при температуре от -30° до +100°С (лучще от -20 до -|-50°С). Гидролиз можно осуществлять общеизвестным способом

5 в нейтральной или основной водной среде (вода или насыщенный раствор хлористого аммония).

Если вместо - MgBr, - Mgl или лития стоит X, можно использовать диэтиловый простой эфир или тетрагидрофурац, если X стоит вместо натрия, то в качестве растворителя можно использовать жидкую смесь аммиака с диэтиловым простым эфиром, кидкую смесь аммиака с тетрагидрофураном, диоксан, пири5 дин или диоксан-пиридин.

Реакцию проводят преимущественно в присутствии Си+ - ионов и малых количеств слабой кислоты, например уксусной, при 10- 80°С, преимущественно 50-70°С, в инертном

0 растворителе, например диоксане или тетрагидрофуране.

Отщепление защитных групп, в частности тетрагидропиранилгруппы, происходит обработкой кислотами в органическом, инертном

5 растворителе, например, при посредстве гидрата п-толуолсульфоновой кислоты или 11 п. соляной кислоты в метаноле, этаноле или бензоле, или в ледяной уксусной кислоте и воде ори комнатной температуре.

Пример 1. 17р-Ацетокси-3 - метокси-17апропадиенилэстра-1,3,5(10)-триен.

17сс-(3-Диметиламино-1 - пропипил)-3-метоксиэстра-1,3,5 (10) - триен - 17р-ол. Смесь из

5 15,8 г 17а-этинил - 3 - метоксиэстра - 1,3,5(10)триен-17р-ола, 15,0 мл диметиламинометаиола, 500 мг хлорида меди, 8,5 мл ледяной уксусной кислоты и 125 мл диоксана в течение 5 час выдерживают при 70°С. Затем добавляют леQ дяную воду, устанавливают значение рН 10, после чего основное соединение экстрагируют

л./-Чг 20 l

простым эфиром. Остается пена с ао -8,84° (, СНС1з).

17а-(3-Диметиламино-1 - пропенил)-3-метоксиэстра - 1,3,5(10) -триен - 17р-ол - метйодид Смесь i:i 10,0 г указанного продукта, 290 мл ацетона ii 87 мл метилйодида в течение 24 час выдерживают при 0°С. Продукт выпадает в вндс крксчаллов; его отделяют фильтрованием. Т. 1.Л. 237- 239°С. 17а-11ропад11си;1л-3 - метоксиэстра-1,3,5(10) трие11-17р-сл. Во взвесь 3,006 г полученного продукта в 65 мл безводного тетрагидрофурана при -75°С добавляют 11,25 мл 0,525 М раствора литийалюминийгидрида тетрагидрофурана. После 2-час перемешивагп-ш получают при 10°С прозрачный раствор, который выдерживают всю ночь при комнатной температуре, затем охлаждают до 0°С, добавляют насыш,енный водный раствор хлористого аммония и экстрагирую: простым эфиром. При этом получают количественный выход кристаллического материала с т. пл, 129,5-130,, ао +7,18° (, СНС1з). 17р-Ацетокси-3-метокси-17а - нропадиенилэстра-1,3,5(10)-трисн. Раствор 297,8 мг 17апропадиенил-3 - метоксиэстра-1,3,5 (10)-триен17р-ола и 12 мг «-тслуолсульфоновой кислоты в 6 мл изопропенилацетата в течение 18 час выдерживают при комнатной температуре. Затем добавляют простой эфир, после вымывания ледяным раствором бикарбоната натрия ь высушивания над сульфатом магния упаривают досуха и получают после перекристаллизации из метанола 17р-ацетокси-3-метокси-17сспропадиенилэстра-1,3,5(10)-триен. Т. пл. 89- 90°С; +9,27° (,СНС1з). Пример 2. 3,17fj - Диацетокси - 17р-пропадинилэстра-1,3,5(10)-триен и 3 (3, 17р-диацетокси- 17 а - пропадиенил-13-н-пропилгона-4-ен. Исходные соединения 17о:-пропадиенилэстра-1,3,5(10)-триен-3,17р-диол или 17а-пропадиенил - 13-н-пропилгона-4 - ен-Зр, 17|3-диол получают описанным в примере 1 способом и, заменяя 17а-э-1 инил-3-метоксиэстра-1,3,5 (10) триен-17р-ол простым эфиром эстрон-3 -тетрагидропиранила или 13-н-пропил-3|3-тетрагидрониранилоксигона - 2,5(10)-диен-17-оном, отщенляют защитную группу продукта реакции обработкой метанольным раствором (50 мл) 11 н. водной соляной кислоты нри 30°С в течение 30 мпн. Пример 3. Зр, 17p-Диaцeтoкcи-17a-нpoпaдиeнилэcтpa-4-eн. Согласно примеру 1, получают, применяя 17сс - пропадиенилэстра - 4-ен-Зр, 17р-диол, вышеуказанное соединение. ЯМР-снектр, ррт: 13-СПз0,94 17|3-ОСОСПз1,97 3 ОСОСНз2,04 П р и м е р 4. 3-Ацетоксн-17а-пропадиенилэстра-4-еп-17|3-ол. 0,8 г 17сс-нропадиепилэстра4-ен-3,17р-диола добавляют в раствор 4,4 мл ангидрида уксусной кислоты в 13,0 мл пиридина. Полученную смесь в течение 17 час перемешивают при комнатной температуре, затем выливают в 100 мл воды и 5 раз экстрагируют хлористым мегилепом но 10 мл. Сссдиненные кстракты хлористого метилена высушивают ад безводным сульфатом натрия, раствориель упаривают в вакууме, а после перекриталлизации остатка из 95%-ного этанола поучают целевой продукт с т. пл. 107-108,5°С. Примененное как исходное соединение в римерах 3 и 4 17сс-пропадиенилэстра-4-ен-Зр, 7р-днол получают по способу, описанному в римере 1, с замено : 17с: зтинил-3-метоксистра-1,3,5(10) - триен - 17р - ола-17а - этинилстра-4-е1ьЗР,, 17р-диолом. Предмет изобретения Способ получения замещенных стероидов ормулы . где RI алкил с 1-3 атомами углерода; R2 - атол; водорода или алкапоил с 2-4 гол1ами углерода; Zs - кольца А и В следующих значений: где JRz- атом водорода или метил; Ros - алканоил с 2-4 атомами углерода; Rs-алкил с 1-3 атома.ми углерода, цикалкмл с 5-7 атома:.и углерода или алкаил с 2-4 атомами углерода, причем по ныисй iepe один из заместителей iRo н R-, и Rsi - алканоил с 2-4 атомами углерода, что соединение формулы .1Л.--ОН- С-СН,

Ri имеет вышеуказанное значение

где -кольца А и В следующих значений: Zsгде R - атом водорода или метил; - атом водорода или алканоил с 2-4 атомами углерода;

RJ - атом водорода, алкил с 1-3 атомами углерода, циклоалкил с 5-7 атомами углерода или алканоил с 2-4 атомами углерода;

R2 -то же, что и Щ, и по меньшей мере один из заместителей Rg и Rs или

Rs - атом водорода,

ацилируют с помощ1«ю ацилируюшего агента, содержащего 2-4 атома углерода, со снятием зашиты в Zs-фрагментах и выделением целевого продукта известными способами.