Способ получения 9 -метилстероидов Советский патент 1975 года по МПК C07C169/22 

новыую среду получают, например, применяя водные растворы гидроокиси натрия или калия, иредпочтительно в концентрации 0,01 - 2 п. Основные условия получают, применяя растворы алкоксидов (низших) щелочных металлов, например растворы метоксида натрия, в одном из указанных растворителей.

Перегруппировку в кислых условиях осуществляют иреимущественно в сильно кислой среде со значением рН 3 или ниже, нанример между 1 и 2, в течение небольшого промежутка времени, например 3 ч. Для получения сильно кислой среды употребляют, нанример, щавелевую кислоту, /г-толуолсульфоновую кислоту или минеральную кислоту, например хлористоводородную. Перегруппировку можно проводить и в менее кислой среде, например при значении рП выше 3, нредпочтительно между 3 и 5, однако при этом время реакции должно быть больше (более 3 ч). Для получения слабо кислой среды применяют такие органические кислоты, как щавелевую или уксусную кислоту. Реакцию можно проводить при температуре О-100°С, предпочтительно 15-50°С, в инертном смешивающемся с водой растворителе, предпочтительно в метаноле. Если водорастворимая органическая кислота в условиях реакции является жидкой, то ее избыток может образовать среду реакции. Однако можно также применять и дополнительные растворители. Полученные таким образом соединения формулы I можно выделять и очищать общеизвестными приемами. Исходные соединения получают аналогично описанному в примерах способу.

Пример 1. 9а-Метил-17а-г1роиадиенилэстра-4-ен-17|3-ол-3-он

А. 17-Этилендиокси-11р-окси-3-метоксиэстра-1,3,5 (10) -триен.

Смесь 15 г 17-этилендиоксиэстра-1,3,5 (10)триен-3, 11р-диола и 30 г безводного карбоната калия в 75 мл метанола и, 60 мл метилйодида нагревают в течение 3 ч с перемешиванием до кипения. Затем смесь охлаждают ц разбавляют 200 мл воды. Метанол и метилйодид отгоняют при уменьшенном давлении и водный остаток два раза экстрагируют метиленхлоридом. Объединенные органические вытяжки промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над сульфатом натрия. После удаления растворителя получают остаток, дающий после перекристаллизации из простого диэтилового эфира 17этилеидиокси - Ир - окси-3-метоксиэстра- 1,3, 5 (10) -триеи с т. пл. 125-126°С.

Б. 17-Этилендиокси-З -метоксиэстра- 1,3,5(10) -триен-11-оп

К перемешиваемому раствору 5,13 г 17-этилепдиокси-Ир-гндрокси- 3 -метоксиэстра-1,3,5(10) -триена в 25 мл диметилсульфоксида п 25 мл бензола прибавляют 3 мл пиридина и 9,3 г М,К-дициклогексилкарбодиимида. Эту смесь охлаждают и прибавляют 1,5 мл дихлоруксусной кислоты: Затем перемешивают при комнатной температуре 1,5 ч и затем разбавляют смесь 50 мл диэтилового эфира. Прибавляют по каплям раство) 4 г щивелевоп кислоты в 10 мл .метанола. Получают суспензию, которую неремешивают 40 мин при комнатной температуре и затем отфильтровывают. Фильтрат выпаривают досуха и распределяют между метиленхлоридом и 10%-ным водным раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу отщепляют, промывают водой и

сушат над сульфатом натрия. Затем растворитель упаривают в вакууме. Остаток переносят па колонну силикагеля и элюируют хлороформо.м с различным содержанием метанола. Фракции, которые элюируют хлороформом,

содержащим 5% метанола, объединяют и выпаривают досуха. При этом получают остаток, который перекристаллнзовывают из гексана - диэтнлового эфира (1 : 1). Полученный таким образом 17-этилендиоксн-2-метоксиэстра-1,3,5 (10) -триен-11-он плавится при 122-123°С.

В. 17-Этилендиокси-3-.1етокси-9а-метилэстра-1,3,5 (lO)-ll-OH

К перемешиваемому охлажденному льдом

раствору 10,5 г 17-этилендиокси-З-метоксиэстра-1,3,5- (10) -триен-11-она в 300 мл метилйодида нрибавляют в атмосфере азота в течение 10 мин 120 мл 1,1 М раствора калий-г/зетбутоксида в трег-бутиловом спирте. Тёмпературе дают повышаться до комнатной и смесь продолжают перемешивать еще 18 ч, затем прибавляют к 500 мл воды и экстрагируют два раза метиленхлоридом. Объединенные органические вытяжки промывают водой и сушат над сульфатом натрия. После удаления растворителя получают масло, которое перекристаллизовывают из диэтилового эфира. При этом получают 17-этилендиокси-З-метокси-9а-метилэстра-1,3,5 (10) - триен- И -он,

т. пл. 142-145°С.

Г. 17-Этилендиокси-3-метокси-9а-метилэстра-1,3,5 (10) -триен

Смесь 534 г 17-этилендиокси-3-метокси-9аметилэстра -1,3,5 (10)-триен-11-она, 1 г гидрохлорида и 5 г гидразингидрата в 35 г триэтиленгликоля нагревают до 130С и выдерживают при этой температуре 2,5 ч. Затем прибавляют 1,8 г гидроокиси калия в виде шариков и температуру повышают до 210°С.

Эту температуру выдерживают в течение 2,5 ч, причем медленно отгоняют смесь гидразина и воды. Затем реакционную смесь охлаж.. дают и разбавляют водой. Образуется осадок, который отфильтровывают. Остаток на фильтре растворяют в метиленхлориде и раствор сушат над сульфатом натрия. После удаления растворителя остается остаток, который перекристаллизовывают из гексана - диэтилового эфира. При этом получают 17-этилендиокси-Зметокси-9а-метилэстра-1,3,5 (10)-триен, т. пл. 115°С.

Д. 9а-Метилэстронметиловый эфир К теплому раствору 220 г 17-этилендиокси3-метокси-9-а-метилэстра-1,3,5 (10) -триена в

5 мл метанола прибавляют 1 мл 2 н. хлори товодороднои кислоты ц смесь нагревают до кипения в течение 5 мин. При охлаждении образуются кристаллы, которые отфильтровывают. Кристаллы промывают небольшими количествами диэтилового эфира. Полученный таким образом 9а-метилэстронметиловый эфир плавится при 190-192°С.

Ж. 3-Метокси-9сх-метилэстра-2,5 (10) -диен-17-ол

Раствор 6 г 9а-метилэстроиметилового эфира в 90 мл тетрагидрофурана и 90 мл 1-бутанола нрибавляют к 200 мл кипящего аммиака. Затем к смеси прибавляют 2,8 г металлического лития в небольши.ч порциях в течение 10 .мин и нолученный синий раствор нагревают в течение 6 ч с пере.мешиванием до кинения. Затем выпаривают нримерно 16 ч и прибавляют 50 мл метанола и 300 мл насыщенного водного раствора хлорида нат.. рия и 200 мл бензола к остающейся смеси. Образовавшиеся фазы отделяют и органическую фазу промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия. После сушки над безводным сульфатом натрия растворитель упаривают. Остаток перекристаллизовывают из метанола. Полученный 3-метокси-9а-метилэстра-2,5 (10) -диен-17-ол плавится между 116 и 120°С.

Е. 3-Метокси-9а-метилэстра-2,5 (.10) -диен-17-он

Смесь 5 г 3-метокси-9а-метилэстра-2,5(10)диен-17-ола, 4,5 г изопропоксида алюминия, 45 мл бензола и 45 мл 2-бутанона нагревают до кипения с перемешиванием в течение 22 ч, причем употребляют водоотделитель. Затем охлаждают и прибавляют 100 мл 2 н. водного раствора гидроокиси натрия и затем еще 50 мл бензола. Органический слой отделяют, промывают водой и насыщенным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. После удаления растворителя получают остаток, который перекристаллизовывают из диэтилового эфира - гексана (1 : 1). Полученный 3-метокси-9а-метилэстра2,5 (10) -диен-17-он плавится между 155 и 158°С.

И. 3-Метокси-9а-метил-17а-К,Ы-диметиламипопропинилэстра-2,5 (10) -д,иен-17 -ол

В 150 мл этилендиамина в атмосфере азота нри 50-60°С, перемешивая, прибавляют по порциям 2,2 г металлического лития. После окопчания прибавления полученный синий раствор нагревают до 75-85 С в течение 1,5 ч. При этом образуется желтоватая реакционная смесь. Ее охлаждают до 10°С и в течение 5 мин прибавляют 24 г М,М-диметиламино-2пропина. Продолжают перемешивать 1 ч и затем прибавляют раствор 3,2 г 3-метокси-9ссметилэстра-2,5 (10) -диен-17-она в 40 мл тетрагидрофурана. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Затем охлаждают смесь льда и воды и в атмосфере азота прибавляют 200 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия и затем 300 мл бензола. Образовавшиеся фазы отделяют и

водную фазу экстрагируют трн раза бензолом. Органические фазы объединяют и ироыывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем сушат над безводным сульфатом натрия и растворитель упаривают. При этом получают 3-метокси-9а-метил-17а ,Х-диметиламинопропинилэстра-2,5 (10) диен-17р-ол в виде масла.

К. 3-Метокси-9а-метил-17а-Ы,К-диметиламинопропинилэстра-2,5 (10) -диеи-17р-ол-метилйодид

К раствору 3,8 г 3-метокси-9а-метил-17аХ,М-диметилампнопропинилэстра-2,5 (10) диен-17р-ола в 90 мл ацетона прибавляют

30 мл метилйодида. Полученный раствор выдерживают 18 ч при 5°С, причем образуется осадок. Его отфильтровывают и перекристаллизовывают из метапола - ацетона (1:5). Полученный таким образом 3-метокси-9а-метил-17а- N,N -диметиламинопропинилэстра-2, 5, .(.10) -диен-17р-олметилйодид плавится при 240-243°С (с разложением).

Л. 3-Метокси-9а-метил-17а-пропадиенилэстра-2,5 (10) -диен-17р-ол

К суспензии 3,3 г 3-метокси-9а-метил-17а.,Х-диметиламинопропинилэстра-2,5 (10) диен-17р-олметилйодида в 100 мл безводного тетрагидрофурана прибавляют при охлаждении льдом 10 мл 70%-ного раствора гидрида

натрийди- (метоксиэтокси) -алюминия в бензоле, к которому было прибавлено 25 мл тетрагидрофурана. Затем реакционной смеси дают нагреваться до комнатной температуры и перемешивают 2 ч, причем она полностью раст.воряется. Прибавлением воды разлагают избыток гидрида и тетрагидрофуран удаляют при уменьшенном давлении. Водный остаток экстрагируют метиленхлоридом и полученный раствор метиленхлорида сушат над безводным

сульфатом натрия. После удаления растворителя получают 3-метоксн-9а-метил-17а-пропадиенилэстра-2,5 (10) -диен-17р-ол в виде масла, которое является достаточно чистым для последующего взаимодействия.

М. 9а-Л етил-17а-пропадиенилэстра-5 (10)еп-17р-ол-3-ои

Раствор 12 г 3-метокси-9сс-метил-17а-пропадиенилэстра-2,5 (10) -диен-17р-ола в 80 мл ледяной уксусной кислоты и 20 мл воды перемешивают при комнатной температуре 2 ч. Затем смесь выливают на лед и нейтрализуют 1 н. водным раствором гидроокиси натрия. Выпавший при это.м сырой продукт несколько раз экстрагируют метиленхлоридом. Объединенные вытяжки метиленхлорида промываю г водой, сушат над сульфатом натрия п затем упаривают в вакууме, после чего перекристаллизовывают из диэтилового эфира - диоксана (1 : 1). Полученный таким образом 9а-метил-17а-пропадиенилэстра-5 (10) -ен-17р-ол3-он плавится при 129-13ГС.

Н. 9а-Метил- 17а-пропадиенплэстра-4-еи17Р-ОЛ-3-ОН

К раствору 600 мг 9а-пропадиенилэстра-5(10) -ен-17р-ол-3-она в 10 мл метанола прибавлиют 5 капель концентрированной хлористоводородной кислоты, и смесь оставляют стоять 1,5 ч при комнатной температуре. Затем разбавляют смесью льда и воды и медленно прибавляют насыщенный раствор бикарбоната натрия, пока смесь больше не покажет кислой реакции. Затем экстрагируют диэтиловым эфиром и эфирный раствор сушат над безводным сульфатом натрия. После удаления растворителя получают остаток, который перекристаллизовывают из диэтилового эфира. Полученный таким образом 9а-метил17а-пропадиенилэстра-4-ен-17р-ол-3-он плавится при 218-220С. При применении описанного в примере 1 способа и соответствуюШ.ИХ исходных соединений получают 17р-метокси-а-метил-17сс-пропадиенилэстра- 4 -ен-З-он. П р и м е р 2. К раствору 1 г 9сб-метил17а-пропадиенилэстра-5 (10) -ен-17р-ол-3она в 10 мл метанола прибавляют 100 мг метоксида натрия и полученную смесь перемешивают 1 ч при комнатной температуре. Затем осторожно прибавляют 20 мл воды, выпадаюш,ий в осадок сырой продукт отфильтровывают. После перекристаллизации из диэтилового эфира получают 9а-метил-17а-пропадиенилэстра-4-ен-176-ол-3-он с т. пл. 218 - 220°С.

Пример 3. 17р-Ацетокси-9а-метил-17апропадиенилэстра-4-ен-З-он

Смесь 0,05 г гидрида кальция и 5 мл ангидрида уксусной кислоты нагревают до кипения в течение 1 ч. Затем прибавляют 0,5 г 17а-пропадиенилэстра-9а-метил- 4 -ен-17р-ол3-она и продолжают нагревать до кипения еще 3 ч. Затем смесь охлаждают и выливают на лед. После экстрагирования метиленхлоридом экстракт промывают насыщенным водным раствЬром бикарбоната натрия и водой, сушат над безводным сульфатом натрия и растворитель выпаривают в вакууме, получая 17р-ацетокси-9а-метил- 17а -лропадиенилэстра-4-ен-З-он.

Пример 4. 17р-Ацетоацетокси-9а-метил17а-пропадиенилэстра-4-ен-3-он

К раствору 1 г 9а-метил-17а-пропадиенилэстра-4-ен-17р-ол-3-она в смеси 18,5 мл бензола, 9,25 мл толуола и 0,23 мл пиридина прибавляют по каплям при 0°С 1,8 мл дикетена,

растворенного в 9 мл бензола. Смесь держат при 25°С в течение 3 ч, затем промывают ледяным 0,1 н. водным раствором гидроокиси натрия и воды, сушат над сульфатом натрия, упаривают и получают 17р-ацетоацетокси-9аметил-17сс-пропадиенилэстра-4-ен-3-он.

Предмет изобретения

Способ получения 9а-метилстероидов общей формулы I

ОН

- ,

20

где RI обозначает метильную, этильную или н-пропильную группу п R2 обозначает атом водорода, метильную, ацетоацетильную группу или алканоильную группу с 2-4 атомами углерода,

отличающийся тем, что соединение общей формулы П

,

где RI и R2 имеют указанное значение,

подвергают перегруппировке в кислой или основной среде и полученный продукт или выделяют, или в полученные соединения формулы I, где R2 - водород, вводят алканоильную группу с 2-4 атомами углерода или ацетоацетильную группу известными приемами.